Caratterizzazione dei fenotipi e della risposta infiammatoria delle vie aeree nell'asma da isocianati

RIASSUNTO Premesse: Nonostante l’asma sia stata considerata per anni come un’unica malattia, studi recenti ne dimostrano l’eterogeneità. L’intento di caratterizzare tale eterogeneità ha condotto a studiare molteplici sottogruppi ovvero “fenotipi”. Nell’asma comune questo approccio è stato utilizzato da svariati anni, meno invece nell’asma occupazionale. Poco è noto anche riguardo alle caratteristiche della risposta infiammatoria nel corso dei test di provocazione bronchiale specifici (SIC) con isocianati valutata con metodiche non invasive; in particolare l’origine dell’incremento di ossido nitrico misurato ad un flusso espiratorio di 50 ml/s (FeNO50) precedentemente riscontrato, se sia alveolare o bronchiale, i livelli di dimetilarginina asimmetrica (ADMA) e la temperatura dell’aria espirata (EBT). Scopi dello studio: 1) verificare se anche per l’asma occupazionale (OA) da isocianati siano individuabili dei fenotipi o se essa ne rappresenti uno unico 2) studiare l’infiammazione delle vie aeree sperimentalmente indotta tramite:  la misurazione dell’NO frazionato mediante i parametri “flow-independent” che stimano sia la regione alveolare, ovvero la concentrazione di NO alveolare (CaNO), che la regione bronchiale ovvero il flusso di NO a livello bronchiale (JawNO), la concentrazione di NO a livello della parete bronchiale (CawNO) e la diffusione di NO all’interfaccia lume-parete bronchiale (DawNO);  la misurazione dell’ADMA nel condensato dell’aria esalata (EBC);  la misurazione dell’EBT. Materiali e metodi: Per lo studio sulla fenotipizzazione dell’asma da isocianati sono stati esaminati pazienti risultati positivi al test di provocazione bronchiale specifico con isocianati nel periodo compreso tra il 1988 e il 2013. Mediante l’utilizzo di un approccio multivariato dato dall’analisi gerarchica dei cluster e di un ampio pool di variabili appropriate abbiamo studiato se i soggetti affetti da asma professionale da isocianati rappresentino uno o più cluster. Mediante un altro approccio multivariato, dato dall’analisi delle k-medie, si sono individuate le caratteristiche che differenziano in maniera significativa i soggetti distribuiti nei diversi cluster. Per il secondo scopo dello studio dal 2012 al 2015 abbiamo reclutato soggetti afferiti presso il nostro centro per sospetta asma professionale. In questi pazienti in corso di sham-test e di SIC con isocianati fino a 24 post test sono stati monitorati e misurati: la funzionalità respiratoria incluso il test di provocazione bronchiale aspecifico con metacolina, l’NO frazionato, l’ADMA nell’EBC e l’EBT. Risultati: L’utilizzo dell’analisi gerarchica dei cluster ci ha portati a stabilire che i 187 pazienti studiati non costituiscono un unico gruppo omogeneo ma possono essere suddivisi in 3 cluster. L’applicazione poi del metodo multivariato delle k-medie, su tre cluster, ci ha consentito di individuare due cluster di pazienti sensibilizzati a TDI con prevalente risposta late al SIC e un cluster di pazienti sensibilizzati a MDI con prevalente risposta early al SIC. I soggetti appartenenti ai due cluster dei TDI differiscono fra di loro in maniera significativa per l’età alla diagnosi e all’esordio dei sintomi respiratori, la distribuzione per sesso, il BMI, la distribuzione in quanto abitudine al fumo, l’IT, il FEV1 basale % del predetto, l’età di inizio esposizione, gli anni di latenza e la durata dell’esposizione. Per quanto riguarda invece lo studio del profilo infiammatorio delle vie aeree abbiamo reclutato 25 pazienti, 18 maschi e 7 femmine. Nel gruppo dei SIC-positivi FeNO50 è aumentato significativamente a 24 ore dal test (mediana 111.8 ppb [IQR, 167.5]; p<0.05) se confrontato con lo sham (58.6 ppb [74.7]). I livelli di JawNO hanno manifestato il medesimo time-course con un incremento significativo post 24 ore dall’esposizione (6.6 nL/s [81]; p <0.05) se confrontato con lo sham (3.3 nL/s [3.7]). Non sono state riscontrate significative variazioni negli altri parametri. Non sono state riscontrate significative variazioni dell’ADMA nell’EBC e dell’EBT in entrambi i gruppi. Conclusioni: L’asma da isocianati è una patologia eterogenea come l’asma comune. Gli elementi principali che differenziano i cluster di asma professionale da isocianati sono l’agente sensibilizzante e il tipo di risposta al SIC (cluster 3 vs cluster 1 e 2). Anche nell’ambito dell’asma indotta dallo stesso agente (TDI) si sono evidenziati due cluster in cui quello con peggiore funzionalità respiratoria è rappresentato da soggetti più anziani alla diagnosi e con maggiore durata dell’esposizione. I motivi per cui l’asma occupazionale risulta essere eterogenea possono essere un differente meccanismo d’azione dei monomeri o una diversa suscettibilità degli individui appartenenti ai diversi cluster sia in termini di insorgenza della malattia sia in termini di evoluzione della stessa. L’assetto infiammatorio delle vie aeree nel corso del SIC non si caratterizza nei soggetti sensibilizzati ad isocianati né con un incremento dell’ADMA né con un incremento dell’EBT. Si riscontra invece un aumento di FeNO50 dovuto esclusivamente ad un aumentato flusso di NO dalla parete bronchiale al lume. Abbiamo perciò dimostrato che la misurazione del FeNO50 nel corso del SIC può fornire informazioni aggiuntive al monitoraggio funzionale spirometrico, anche perché la broncoostruzione e la risposta infiammatoria delle vie aeree si sono rivelate dissociate.

ANÁLISE DAS MUDANÇAS DOS FATORES DETERMINANTES DA ESTRUTURA DE CAPITAL EM FUNÇÃO DO CICLO DE VIDA DAS EMPRESAS BRASILEIRAS SÃO BERNARDO DO CAMPO

As várias teorias acerca da estrutura de capital despertam interesse motivando diversos estudos sobre o assunto sem, no entanto, ter um consenso. Outro tema aparentemente pouco explorado refere-se ao ciclo de vida das empresas e como ele pode influenciar a estrutura de capital. Este estudo teve como objetivo verificar quais determinantes possuem maior relevância no endividamento das empresas e se estes determinantes alteram-se dependendo do ciclo de vida da empresa apoiada pelas teorias Trade Off, Pecking Order e Teoria da Agência. Para alcançar o objetivo deste trabalho foi utilizado análise em painel de efeito fixo sendo a amostra composta por empresas brasileiras de capital aberto, com dados secundários disponíveis na Economática® no período de 2005 a 2013, utilizando-se os setores da BM&FBOVESPA. Como resultado principal destaca-se o mesmo comportamento entre a amostra geral, alto e baixo crescimento pelo endividamento contábil para o determinante Lucratividade apresentando uma relação negativa, e para os determinantes Oportunidade de Crescimento e Tamanho, estes com uma relação positiva. Para os grupos de alto e baixo crescimento alguns determinantes apresentaram resultados diferentes, como a singularidade que resultou significância nestes dois grupos, sendo positiva no baixo crescimento e negativa no alto crescimento, para o valor colateral dos ativos e benefício fiscal não dívida apresentaram significância apenas no grupo de baixo crescimento. Para o endividamento a valor de mercado foi observado significância para o Benefício fiscal não dívida e Singularidade. Este resultado reforça o argumento de que o ciclo de vida influência a estrutura de capital

Principles of marketing

Suitable for undergraduate Principles of Marketing courses, this classic textbook has provided many generations of marketing students with an exceptional introduction to marketing, written by one of the masters. With global examples and completely up-to-date with the latest marketing techniques, Principles of Marketing looks at the major decisions that marketing managers face in their efforts to balance an organisation’s objectives and resources against needs and opportunities in the global marketplace. Covering exciting new topics such as Sustainability, this text continues to be a leader in the field of marketing. New integrated video cases from companies such as HSBC, Land Rover and Amazon help to bring the subject alive.

A study of strategy formulation in an automotive manufacturer

The strategies and operations of the Rover Group were investigated using a behaviour based longitudinal examination. The investigating method used was developed from Mintzberg's classical diachronic study approach through the adoption of an observing participant approach supplemented with probes into specific areas of the organisation's activities. The thesis argues, through the use of a future-forward perspective of organisation capability, that an organisation's future capability can be assessed. The thesis questions the periodisation approach normally adopted in longitudinal studies and proposes an alternative method which the author believes generates a better understanding of the operations and future potential of the organisation. This method also produces generalisations which can be readily applied to other organisations. The introduction of a process perspective to behavioural studies has led to the promise of a unified understanding of strategic management and organisation development.

A tale of two regions:comparative versus competitive approaches to economic restructuring

In April 2004 Mitsubishi announced the closure of its Lonsdale plant in South Australia. Almost a year later, MG Rover went into administration, resulting in the immediate closure of its Longbridge plant just outside Birmingham, England. Both closures were expected to have a considerable impact on their regional economies through the loss of employment and associated economic activity. However, governments in Australia and England responded in significantly different ways: in England the focus was on competitive advantage through the modernisation of the auto cluster and the diversification of the regional economy into new, high-technology industries. In Australia, the national and state governments introduced policy responses based on the pursuit of comparative advantage. This paper compares and contrasts the two sets of government responses and examines the capacity of each to deliver long-term benefits to their affected communities.

Governance architectures for inter-organisational R&D collaboration

Inter-organizational relationships are becoming an increasingly important source of competitive advantage and innovation. This study looks at these relationships in the context of inter-organizational R&D collaborations in the European automotive industry. Previous work led to the proposal of a competence-based portfolio framework that explains the design of the inter-organizational architecture and an indicative relationship strategy. This framework comprises four distinct types of governance architecture and relationship strategy. This paper reports on the first confirmatory transfer study, conducted at Jaguar Land Rover, in the UK. The study illustrates developmental paths and patterns in the evolution of inter-organizational relationships using empirical insights. Their configuration and dynamic evolution is contingent upon the ‘engageability’ of the partner companies’ competences based on their attractiveness, transferability and maturity. The study shows that the contingency framework is transferable and practically useful, as well as yielding further practical narrative about inter-organizational practice.

Changing policies for the automotive industry in an 'old' industrial region:an open innovation model for the UK West Midlands?

Automobile manufacture in the UK West Midlands peaked during the 1950s and early 1960s but, with overseas competition, declined thereafter. Successive policies, such as government supported mergers to form the British Motor Corporation in the 1950s, green-field development away from the region in the 1960s, nationalisation of the (then) British Leyland in the 1970s, Japanese FDI in the 1980s and the Rover-centric Accelerate Project in the 1990s have failed to halt the decline. Since early 2000, regional policy has been the responsibility of the Regional Development Agency, Advantage West Midlands. The RDA has moved away from traditional support based on the needs of big companies or ‘champions’ and adopted an approach centred on a mix of small and large businesses and high level research, and – arguably – an ‘open innovation’ model. Here, we examine these new policies and their potential to create an innovative and competitive regional environment.

It's not just for boys

Against an historical background of sexual inequality in the workplace engineering persists as a bastion of inequality in the 21st century. This research examines the perceptions of engineering of 86 students, who chose to study the new Level 2 Engineering Diploma at age 14. The students were based in the South West of Birmingham, close to the MG Rover Longbridge plant that closed in 2005. The results have been compared with the results of the EngineeringUK survey (EngineeringUK,2012) on perceptions of Engineering. The survey involved 5 schools - one all girls' school. Nearly a third of the students were girls. The study provides an insight into how these students acquired their perceptions of Engineering and provides clarity as to why they were attracted to join the programme at age 14. A key aspect of this study is to understand why these girls did choose and stay with the study of engineering, whilst most do not despite performing as well as boys in Maths and Science at GCSE level. Informed by the outcomes of this study the paper identifies key areas where work can be done to change teachers, parents and pupils perceptions and enable more females to recognise the possibility of both studying and working in an engineering field.

Practice based learning for automotive engineering design students

The automotive industry combines a multitude of professionals to develop a modern car successfully. Within the design and development teams the collaboration and interface between Engineers and Designers is critical to ensure design intent is communicated and maintained throughout the development process. This study highlights recent industry practice with the emergence of Concept Engineers in design teams at Jaguar Land Rover Automotive group. The role of the Concept Engineer emphasises the importance of the Engineering and Design/Styling interface with the Concept engineer able to interact and understand the challenges and specific languages of each specialist area, hence improving efficiency and communication within the design team. Automotive education tends to approach design from two distinct directions, that of engineering design through BSc courses or a more styling design approach through BA and BDes routes. The educational challenge for both types of course is to develop engineers and stylist's who have greater understanding and experience of each other's specialist perspective of design and development. The study gives examples of two such courses in the UK who are developing programmes to help students widen their understanding of the engineering and design spectrum. Initial results suggest the practical approach has been well received by students and encouraged by industry as they seek graduates with specialist knowledge but also a wider appreciation of their role within the design process.

Pirates, exiles, and empire: English seamen, Atlantic expansion, and Jamaican settlement, 1558–1658

A life of piracy offered marginal men a profession with a degree of autonomy, despite the brand of "outlaw" and the fear of prosecution. At various times throughout history, governments and crowned heads suspended much of their piracy prosecution, licensing men to work as "privateers" for the state, supplementing naval forces. This practice has a long history, but in sixteenth-century England, Elizabeth I (1558-1603) significantly altered this tradition. Recognizing her own weakness in effectively prosecuting these men and the profit they could contribute to the government, Elizabeth began incorporating pirates into the English naval corps in peacetime—not just in war. This practice increased English naval resources, income, and presence in the emerging Atlantic World, but also increased conflict with the powerful Spanish empire. By 1605, making peace with Spain, James VI/I (1603-1625) retracted Elizabeth's privateering promotion, prompting an emigration of English seamen to the American outposts they had developed in the previous century. Now exiles, no longer beholden to the Crown, seamen reverted back to piracy. The Carolinas and Jamaica served as bases for these rover communities. In 1650, the revolutionary leader Oliver Cromwell (1649-1658) once again recognized the merits of such policies. Determined to demonstrate his authority and solidify his rule, Cromwell offered citizenship and state support to Caribbean exiles in exchange for their aiding of his navy in the taking of Spanish Jamaica. Official chartering of Port Royal, Jamaica served as reward for these men's efforts and as the culmination of a century-long cycle of piracy legislation, creating one of England's most lucrative colonies in the middle of a traditionally Spanish Caribbean empire. Through legal and diplomatic records, correspondence, and naval and demographic records from England and Spain, this dissertation explores early modern piracy/privateering policy and its impact on the development of the Atlantic World. European disputes and imperial competition converged in these piracy debates with significant consequences for the definitions of criminality and citizenship and for the development of Atlantic empire.

Navigazione di articoli scientifici e citazioni: un ambiente scalabile e flessibile

Questo lavoro di tesi si concentra sulle estensioni apportate a BEX (Bibliographic Explorer), una web app finalizzata alla navigazione di pubblicazioni scientifiche attraverso le loro citazioni. Il settore in cui si colloca è il Semantic Publishing, un nuovo ambito di ricerca derivato dall'applicazione delle tecnologie del Semantic Web allo Scholarly Publishing, che ha come scopo la pubblicazione di articoli accademici a cui vengono associati metadati semantici. BEX nasce all'interno del Semantic Lancet Project del Dipartimento di Informatica dell'Università di Bologna, il cui obiettivo è costruire un Linked Open Dataset di pubblicazioni accademiche, il Semantic Lancet Triplestore (SLT), e fornire strumenti per la navigazione ad alto livello e l'uso approfondito dei dati in esso contenuti. Gli scholarly Linked Open Data elaborati da BEX sono insiemi di triple RDF conformi alle ontologie SPAR. Originariamente BEX ha come backend il dataset SLT che contiene metadati relativi alle pubblicazioni del Journal Of Web Semantics di Elsevier. BEX offre viste avanzate tramite un'interfaccia interattiva e una buona user-experience. L'utente di BEX è principalmente il ricercatore universitario, che per compiere le sue attività quotidiane fa largo uso delle Digital Library (DL) e dei servizi che esse offrono. Dato il fermento dei ricercatori nel campo del Semantic Publishing e la veloce diffusione della pubblicazione di scholarly Linked Open Data è ragionevole pensare di ampliare e mantenere un progetto che possa provvedere al sense making di dati altrimenti interrogabili solo in modo diretto con queries SPARQL. Le principali integrazioni a BEX sono state fatte in termini di scalabilità e flessibilità: si è implementata la paginazione dei risultati di ricerca, l'indipendenza da SLT per poter gestire datasets diversi per struttura e volume, e la creazione di viste author centric tramite aggregazione di dati e comparazione tra autori.

Leap Aided Modelling (LAM) in Blender

L'evoluzione tecnologica e l'utilizzo crescente della computer grafica in diversi settori stanno suscitando l'interesse di sempre più persone verso il mondo della modellazione 3D. I software di modellazione, tuttavia, si presentano spesso inadeguati all'utilizzo da parte di utenti senza esperienza, soprattutto a causa dei comandi di navigazione e modellazione poco intuitivi. Dal punto di vista dell'interazione uomo-computer, questi software devono infatti affrontare un grande ostacolo: il rapporto tra dispositivi di input 2D (come il mouse) e la manipolazione di una scena 3D. Il progetto presentato in questa tesi è un addon per Blender che consente di utilizzare il dispositivo Leap Motion come ausilio alla modellazione di superfici in computer grafica. L'obiettivo di questa tesi è stato quello di progettare e realizzare un'interfaccia user-friendly tra Leap e Blender, in modo da potere utilizzare i sensori del primo per facilitare ed estendere i comandi di navigazione e modellazione del secondo. L'addon realizzato per Blender implementa il concetto di LAM (Leap Aided Modelling: modellazione assistita da Leap), consentendo quindi di estendere le feature di Blender riguardanti la selezione, lo spostamento e la modifica degli oggetti in scena, la manipolazione della vista utente e la modellazione di curve e superfici Non Uniform Rational B-Splines (NURBS). Queste estensioni sono state create per rendere più veloci e semplici le operazioni altrimenti guidate esclusivamente da mouse e tastiera.

Rilievo fotogrammetrico da drone per la generazione di modelli termici di porzioni di territorio

In questo elaborato viene sperimentato un iter processuale che consenta di utilizzare i sensori termici affiancati a fotocamere digitale in ambito fotogrammetrico al fine di ottenere prodotto dal quale sono estrapolabili informazioni geometriche e termiche dell’oggetto di studio. Il rilievo fotogrammetrico è stato svolto mediante l’utilizzo di un drone con equipaggiamento multisensoriale, termico e digitale, su una porzione di territorio soggetto ad anomalie termiche nei pressi di Medolla (MO). Per l’analisi termica e geometrica sono stati posizionati sul campo 5 target termici di cui ne sono state misurate le coordinate per la georeferenziazione delle nuvole dense di punti e la temperatura. In particolare sono state eseguite due riprese aeree dalle quali sono stati estratti i frame necessari per i processi di restituzione fotogrammetrica. Le immagini sono state sottoposte ad una fase di trattamento che ha prodotto immagini rettificate prive di delle distorsioni impresse dall’obbiettivo. Per la creazione degli elaborati vettoriali e raster a colori e termici sono stati impiegati inizialmente software di fotogrammetria digitale in grado di fornire scene tridimensionali georeferenziate dell’oggetto. Sono state sviluppate sia in un ambiente open-source, sia sfruttando programmi commerciali. Le nuvole dense sono state successivamente trattate su una piattaforma gratuita ad interfaccia grafica. In questo modo è stato possibile effettuare dei confronti tra i diversi prodotti e valutare le potenzialità dei software stessi. Viene mostrato come creare un modello tridimensionale, contenente sia informazioni geometriche che informazioni termiche, partendo dalla nuvola termica e da quella a colori. Entrambe georeferenziate utilizzando gli stessi punti fotogrammetrici d’appoggio. Infine i prodotti ottenuti sono stati analizzati in un ambiente GIS realizzando sovrapposizioni grafiche, confronti numerici, interpolazioni, sezioni e profili.

Il trapianto di cuore: metodi e tecnologie per la conservazione ed il trasporto dell’ organo

Nel corso degli ultimi due decenni il trapianto di cuore si è evoluto come il gold standard per il trattamento dell’insufficienza cardiaca allo stadio terminale. Rimane un intervento estremamente complesso; infatti due sono gli aspetti fondamentali per la sua buona riuscita: la corretta conservazione e metodo di trasporto. Esistono due diversi metodi di conservazione e trasporto: il primo si basa sul tradizionale metodo di protezione miocardica e sul trasporto del cuore con utilizzo di contenitori frigoriferi, mentre il secondo, più innovativo, si basa sull’ utilizzo di Organ Care System Heart, un dispositivo appositamente progettato per contenere il cuore e mantenerlo in uno stato fisiologico normotermico attivo simulando le normali condizioni presenti all’interno del corpo umano. La nuova tecnologia di Organ Care System Heart permette un approccio completamente diverso rispetto ai metodi tradizionali, in quanto non solo conserva e trasporta il cuore, ma permette anche il continuo monitoraggio ex-vivo delle sue funzioni, dal momento in cui il cuore viene rimosso dal torace del donatore fino all’ impianto nel ricevente. Il motivo principale che spinge la ricerca ad investire molto per migliorare i metodi di protezione degli organi è legato alla possibilità di ridurre il rischio di ischemia fredda. Questo termine definisce la condizione per cui un organo rimane privo di apporto di sangue, il cui mancato afflusso causa danni via via sempre più gravi ed irreversibili con conseguente compromissione della funzionalità. Nel caso del cuore, il danno da ischemia fredda risulta significativamente ridotto grazie all’utilizzo di Organ Care System Heart con conseguenti benefici in termini di allungamento dei tempi di trasporto, ottimizzazione dell’organo e più in generale migliori risultati sui pazienti.

Analisi dinamica e a regime del convertitore Dickson-Charge-Pump

I circuti di tipo charge-pump trovano vasto impiego nell'elettronica moderna in quanto offrono un metodo semplice e totalmente integrato per elevare le basse tensioni di alimentazione tipiche dei circuiti digitali e trasformarle nelle alimentazioni adatte al pilotaggio di circuti di programmazione delle memorie, al pilotaggio dei mos di potenza, alla generazione della tensione di riferimento dei VCO nei PLL e in numerose altre applicazioni. Questa tesi studia il circuito charge-pump di Dickson nel suo comportamento sia a regime stazionario sia a regime dinamico. Al fine di aumentare l'efficienza è infatti importante attivare il circuito solo all'occorrenza, prestando attenzione al transitorio di accensione. Ogni aspetto teorico viene verificato per mezzo di simulazioni su LTSpice. Si è quindi potuto constatare che un dimensionamento corretto del numero di stadi ottimizza le prestazioni sia statiche che dinamiche sotto il vincolo di una massima occupazione d'area. L'impiego dei circuiti charge-pump si prevede possa essere sempre più diffuso in futuro, visto il trend verso un maggiore livello di integrazione dei sistemi elettronici e la tendenza ad utilizzare tensioni di alimentazione sempre più basse.