Status epilepticus: impact of therapeutic coma on outcome

L'état de mal épileptique (EME) est la plus fréquente urgence neurologique après les accidents vasculaires cérébraux, avec des hauts taux de morbidité et mortalité (Coeytaux et al., 2000). Son traitement est basé sur une approche en trois étapes (Meiekord et al., 2010). Dans ce contexte, un EME ne répondant pas aux benzodiazépines (1er ligne de traitement) suivi par des médicaments antiépileptiques (2ème ligne de traitement) est appelé EME réfractaire. Pour cette condition, représentant entre le 23% et le 43% des EME (Novy et al., 201O; Holtkamp et al., 2005), les actuelles recommandations préconisent un traitement par coma pharmacologique (3ème ligne de traitement), malgré un faible niveau d'évidence (Rossetti et al., 2011). En effet, l'impact du coma pharmacologique sur l'issue clinique n'a pas encore été clairement établi. Récemment, deux études américaines (Kowalski et al., 2012; Hocker et al., 2013) et une étude suisse (Sutter et al., 2014), ont montré un effet potentiellement délétère de ce type de traitement. Cependant, ces études étaient limitées à des patients hospitalisés aux soins intensifs et les analyses n'étaient pas ajustées pour tous les facteurs pronostiques connus. Le but de notre travail, publié dans Critical Gare Medicine (Marchi et al., 2015), était d'évaluer l'impact spécifique du coma pharmacologique sur le pronostic des patients avec EME, sans limitations aux soins intensifs et avec un·ajustement plus attentif concernant les autres facteurs pronostiques. En utilisant notre registre prospectif des patients avec EME traités aux Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, nous avons comparé l'issue clinique à la sortie de l'hôpital des patients traités avec ou sans coma pharmacologique (467 épisodes au total). Ensuite, nous avons utilisé une régression logistique multinomiale pour ajuster les résultats par les autres facteur pronostiques connus (âge, absence de crises épileptiques précédentes, étiologie potentiellement fatale, gravité clinique de l'EME, comorbidités). Nous · avons pu mettre ainsi en évidence que le traitement avec coma pharmacologique est associé avec une mauvaise issue clinique après un EME. De plus, nous avons pu po_ur la première fois montrer que cet effet est d'autant plus important chez les patients avec un EME de type partiel complexe au moment du traitement. Nos résultats suggèrent que l'utilisation du coma pharmacologique ne doit pas être indiscriminée dans l'EME réfractaire et qu'une évaluation de la situation clinique de base permet une optimisation son emploi.

Coev-web: a web platform designed to simulate and evaluate coevolving positions along a phylogenetic tree.

BACKGROUND: Available methods to simulate nucleotide or amino acid data typically use Markov models to simulate each position independently. These approaches are not appropriate to assess the performance of combinatorial and probabilistic methods that look for coevolving positions in nucleotide or amino acid sequences. RESULTS: We have developed a web-based platform that gives a user-friendly access to two phylogenetic-based methods implementing the Coev model: the evaluation of coevolving scores and the simulation of coevolving positions. We have also extended the capabilities of the Coev model to allow for the generalization of the alphabet used in the Markov model, which can now analyse both nucleotide and amino acid data sets. The simulation of coevolving positions is novel and builds upon the developments of the Coev model. It allows user to simulate pairs of dependent nucleotide or amino acid positions. CONCLUSIONS: The main focus of our paper is the new simulation method we present for coevolving positions. The implementation of this method is embedded within the web platform Coev-web that is freely accessible at http://coev.vital-it.ch/, and was tested in most modern web browsers.

Image quality in CT: From physical measurements to model observers.

Evaluation of image quality (IQ) in Computed Tomography (CT) is important to ensure that diagnostic questions are correctly answered, whilst keeping radiation dose to the patient as low as is reasonably possible. The assessment of individual aspects of IQ is already a key component of routine quality control of medical x-ray devices. These values together with standard dose indicators can be used to give rise to 'figures of merit' (FOM) to characterise the dose efficiency of the CT scanners operating in certain modes. The demand for clinically relevant IQ characterisation has naturally increased with the development of CT technology (detectors efficiency, image reconstruction and processing), resulting in the adaptation and evolution of assessment methods. The purpose of this review is to present the spectrum of various methods that have been used to characterise image quality in CT: from objective measurements of physical parameters to clinically task-based approaches (i.e. model observer (MO) approach) including pure human observer approach. When combined together with a dose indicator, a generalised dose efficiency index can be explored in a framework of system and patient dose optimisation. We will focus on the IQ methodologies that are required for dealing with standard reconstruction, but also for iterative reconstruction algorithms. With this concept the previously used FOM will be presented with a proposal to update them in order to make them relevant and up to date with technological progress. The MO that objectively assesses IQ for clinically relevant tasks represents the most promising method in terms of radiologist sensitivity performance and therefore of most relevance in the clinical environment.

Future perspectives in melanoma research: meeting report from the "Melanoma Bridge": Napoli, December 3rd-6th 2014.

The fourth "Melanoma Bridge Meeting" took place in Naples, December 3-6th, 2014. The four topics discussed at this meeting were: Molecular and Immunological Advances, Combination Therapies, News in Immunotherapy, and Tumor Microenvironment and Biomarkers. Until recently systemic therapy for metastatic melanoma patients was ineffective, but recent advances in tumor biology and immunology have led to the development of new targeted and immunotherapeutic agents that prolong progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). New therapies, such as mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway inhibitors as well as other signaling pathway inhibitors, are being tested in patients with metastatic melanoma either as monotherapy or in combination, and all have yielded promising results. These include inhibitors of receptor tyrosine kinases (BRAF, MEK, and VEGFR), the phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) pathway [PI3K, AKT, mammalian target of rapamycin (mTOR)], activators of apoptotic pathway, and the cell cycle inhibitors (CDK4/6). Various locoregional interventions including radiotherapy and surgery are still valid approaches in treatment of advanced melanoma that can be integrated with novel therapies. Intrinsic, adaptive and acquired resistance occur with targeted therapy such as BRAF inhibitors, where most responses are short-lived. Given that the reactivation of the MAPK pathway through several distinct mechanisms is responsible for the majority of acquired resistance, it is logical to combine BRAF inhibitors with inhibitors of targets downstream in the MAPK pathway. For example, combination of BRAF/MEK inhibitors (e.g., dabrafenib/trametinib) have been demonstrated to improve survival compared to monotherapy. Application of novel technologies such sequencing have proven useful as a tool for identification of MAPK pathway-alternative resistance mechanism and designing other combinatorial therapies such as those between BRAF and AKT inhibitors. Improved survival rates have also been observed with immune-targeted therapy for patients with metastatic melanoma. Immune-modulating antibodies came to the forefront with anti-CTLA-4, programmed cell death-1 (PD-1) and PD-1 ligand 1 (PD-L1) pathway blocking antibodies that result in durable responses in a subset of melanoma patients. Agents targeting other immune inhibitory (e.g., Tim-3) or immune stimulating (e.g., CD137) receptors and other approaches such as adoptive cell transfer demonstrate clinical benefit in patients with melanoma as well. These agents are being studied in combination with targeted therapies in attempt to produce longer-term responses than those more typically seen with targeted therapy. Other combinations with cytotoxic chemotherapy and inhibitors of angiogenesis are changing the evolving landscape of therapeutic options and are being evaluated to prevent or delay resistance and to further improve survival rates for this patient population. This meeting's specific focus was on advances in combination of targeted therapy and immunotherapy. Both combination targeted therapy approaches and different immunotherapies were discussed. Similarly to the previous meetings, the importance of biomarkers for clinical application as markers for diagnosis, prognosis and prediction of treatment response was an integral part of the meeting. The overall emphasis on biomarkers supports novel concepts toward integrating biomarkers into contemporary clinical management of patients with melanoma across the entire spectrum of disease stage. Translation of the knowledge gained from the biology of tumor microenvironment across different tumors represents a bridge to impact on prognosis and response to therapy in melanoma.

Vers une prescription médicamenteuse appropriée chez les patients âgés à l'aide de STOPP/START.v2

STOPP/START est un outil d'optimisation de la prescription médicamenteuse chez les patients âgés. Mis à jour en 2015, cet article en présente une adaptation pratique pour la médecine générale, en français (www.louvainmedical.be, page d'accueil, rubrique didactique: accès libre), ainsi que les critères les plus fréquemment rencontrés chez des patients âgés fragiles.

Efficient total variation algorithm for fetal MRI reconstruction

Fetal MRI reconstruction aims at finding a high-resolution image given a small set of low-resolution images. It is usually modeled as an inverse problem where the regularization term plays a central role in the reconstruction quality. Literature has considered several regularization terms s.a. Dirichlet/Laplacian energy [1], Total Variation (TV)based energies [2,3] and more recently non-local means [4]. Although TV energies are quite attractive because of their ability in edge preservation, standard explicit steepest gradient techniques have been applied to optimize fetal-based TV energies. The main contribution of this work lies in the introduction of a well-posed TV algorithm from the point of view of convex optimization. Specifically, our proposed TV optimization algorithm for fetal reconstruction is optimal w.r.t. the asymptotic and iterative convergence speeds O(1/n(2)) and O(1/root epsilon), while existing techniques are in O(1/n) and O(1/epsilon). We apply our algorithm to (1) clinical newborn data, considered as ground truth, and (2) clinical fetal acquisitions. Our algorithm compares favorably with the literature in terms of speed and accuracy.

p-Nitrobenzyloxycarbonyl (pNZ) as Temporary Na-Protecting Group for Mild Solid-Phase Peptide Synthesis. Avoiding Diketopiperazine and Aspartimide Formation

p-Nitrobenzyloxycarbonyl was used as temporary protecting group for the -amino function in solid-phase peptide synthesis. The corresponding derivatives are solids, easy to be synthesized, and perform well in the solid-phase mode. pNZ is removed in practical neutral conditions in the presence of catalytic amounts of acid. They are orthogonal with the most common protecting groups used in peptide chemistry. They are specially useful in combination with Fmoc chemistry to overcome those side reactions associated with the used of the piperidine such DKP and aspartiimide formation. The flexibility of pNZ can be very useful for the preparation of libraries of small organic molecules.

Structured sparsity through reweighting and application to diffusion MRI

We consider the problem of multiple correlated sparse signals reconstruction and propose a new implementation of structured sparsity through a reweighting scheme. We present a particular application for diffusion Magnetic Resonance Imaging data and show how this procedure can be used for fibre orientation reconstruction in the white matter of the brain. In that framework, our structured sparsity prior can be used to exploit the fundamental coherence between fibre directions in neighbour voxels. Our method approaches the ℓ0 minimisation through a reweighted ℓ1-minimisation scheme. The weights are here defined in such a way to promote correlated sparsity between neighbour signals.

Impact of T cell receptor affinity on the molecular mechanisms modulating CD8 T cell signalling and function against NY-ESO-1 tumour antigen

It is well established that cytotoxic T lymphocytes play a pivotal role in the protection against intracellular pathogens and tumour cells. Such protective immune responses rely on the specific T cell receptor (TCR)-mediated recognition by CD8 T cells of small antigenic peptides presented in the context of class-I Major Histocompatibility Complex molecules (pMHCs) on the surface of infected or malignant cells. The strength (affinity/avidity) of this interaction is a major correlate of protection. Although tumour-reactive CD8 T cells can be observed in cancer patients, anti-tumour immune responses are often ineffective in controlling or eradicating the disease due to the relative low TCR affinity of these cells. To overcome this limitation, tumour-specific CD8 T cells can be genetically modified to express TCRs of improved binding strength against a defined tumour antigen before adoptive cell transfer into cancer patients. We previously generated a panel of TCRs specific for the cancer-testis antigen NY-ESO-l,57.165 with progressively increased affinities for the pMHC complex, thus providing us with a unique tool to investigate the causal link between the surface expression of such TCRs and T cell activation and function. We recently demonstrated that anti-tumour CD8 T cell reactivity could only be improved within physiological affinity limits, beyond which drastic functional declines were observed, suggesting the presence of multiple regulatory mechanisms limiting T cell activation and function in a TCR affinity-dependent manner. The overarching goal of this thesis was (i) to assess the precise impact of TCR affinity on T cell activation and signalling at the molecular level and (ii) to gain further insights on the mechanisms that regulate and delimitate maximal/optimized CD8 T cell activation and signalling. Specifically, by combining several technical approaches we characterized the activation status of proximal (i.e. CD3Ç, Lek, and ZAP-70) and distal (i.e. ERK1/2) signalling molecules along the TCR affinity gradient. Moreover, we assessed the extent of TCR downmodulation, a critical step for initial T cell activation. CD8 T cells engineered with the optimal TCR affinity variants showed increased activation levels of both proximal and distal signalling molecules when compared to the wild-type T cells. Our analyses also highlighted the "paradoxical" status of tumour-reactive CD8 T cells bearing very high TCR affinities, which retained strong proximal signalling capacity and TCR downmodulation, but were unable to propagate signalling distally (i.e. pERKl/2), resulting in impaired cell-mediated functions. Importantly, these very high affinity T cells displayed maximal levels of SHP-1 and SHP-2 phosphatases, two negative regulatory molecules, and this correlated with a partial pERKl/2 signalling recovery upon pharmacological SHP-l/SHP-2 inhibition. These findings revealed the putative presence of inhibitory regulators of the TCR signalling cascade acting very rapidly following tumour-specific stimulation. Moreover, the very high affinity T cells were only able to transiently express enhanced proximal signalling molecules, suggesting the presence of an additional level of regulation that operates through the activation of negative feedback loops over time, limiting the duration of the TCR-mediated signalling. Overall, the determination of TCR-pMHC binding parameters eliciting optimal CD8 T cell activation, signalling, and effector function while guaranteeing high antigen specificity, together with the identification of critical regulatory mechanisms acting proximally in the TCR signalling cascade, will directly contribute to optimize and support the development of future TCR-based adoptive T cell strategies for the treatment of malignant diseases. -- Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques jouent un rôle prédominant dans la protection contre les pathogènes intracellulaires et les cellules tumorales. Ces réponses immunitaires dépendent de la spécificité avec laquelle les récepteurs T (TCR) des lymphocytes CD8 reconnaissent les peptides antigéniques présentés par les molécules du complexe Majeur de Histocompatibilité de classe I (pCMH) à la surface des cellules infectées ou malignes. La force (ou affinité/avidité) de l'interaction du TCR-pCMH est un corrélat majeur de protection. Les réponses immunitaires sont cependant souvent inefficaces et ne permettent pas de contrôler ou d'éliminer les cellules tumorales chez les patients atteint du cancer, et ce à cause de la relative faible reconnaissance des TCRs exprimés par les lymphocytes T CD8 envers les antigènes tumoraux. Afin de surmonter cette limitation, les cellules T anti-tumorales peuvent être génétiquement modifiées en les dotant de TCRs préalablement optimisés afin d'augmenter leur reconnaissance ou affinité contre les antigènes tumoraux, avant leur ré¬infusion dans le patient. Nous avons récemment généré des cellules T CD8 exprimant un panel de TCRs spécifiques pour l'antigène tumoral NY-ESO-l157.16J avec des affinités croissantes, permettant ainsi d'investiguer la causalité directe entre l'affinité du TCR-pCMH et la fonction des cellules T CD8. Nous avons démontré que la réactivité anti-tumorale pouvait être améliorée en augmentant l'affinité du TCR dans une intervalle physiologique, mais au delà duquel nous observons un important déclin fonctionnel. Ces résultats suggèrent la présence de mécanismes de régulation limitant l'activation des cellules T de manière dépendante de l'affinité du TCR. Le but de cette thèse a été (i) de définir l'impact précis de l'affinité du TCR sur l'activation et la signalisation des cellules T CD8 au niveau moléculaire et (ii) d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui régulent et délimitent l'activation et la signalisation maximale des cellules T CD8 optimisées. Spécifiquement, en combinant plusieurs approches technologiques, nous avons caractérisé l'état d'activation de différentes protéines de la voie de signalisation proximale (CD3Ç, Lek et ZAP-70) et distale (ERK1/2) le long du gradient d'affinité du TCR, ainsi que l'internalisation du TCR, une étape clef dans l'activation initiale des cellules T. Les lymphocytes T CD8 exprimant des TCRs d'affinité optimale ont montré des niveaux d'activation augmentés des molécules proximales et distales par rapport aux cellules de type sauvage (wild-type). Nos analyses ont également mis en évidence un paradoxe chez les cellules T CD8 équipées avec des TCRs de très haute affinité. En effet, ces cellules anti-tumorales sont capables d'activer leurs circuits biochimiques au niveau proximal et d'internaliser efficacement leur TCR, mais ne parviennent pas à propager les signaux biochimiques dépendants du TCR jusqu'au niveau distal (via phospho-ERKl/2), avec pour conséquence une limitation de leur capacité fonctionnelle. Finalement, nous avons démontré que SHP-1 et SHP-2, deux phosphatases avec des propriétés régulatrices négatives, étaient majoritairement exprimées dans les cellules T CD8 de très hautes affinités. Une récupération partielle des niveaux d'activation de ERK1/2 a pu être observée après l'inhibition pharmacologique de ces phosphatases. Ces découvertes révèlent la présence de régulateurs moléculaires qui inhibent le complexe de signalisation du TCR très rapidement après la stimulation anti-tumorale. De plus, les cellules T de très hautes affinités ne sont capables d'activer les molécules de la cascade de signalisation proximale que de manière transitoire, suggérant ainsi un second niveau de régulation via l'activation de mécanismes de rétroaction prenant place progressivement au cours du temps et limitant la durée de la signalisation dépendante du TCR. En résumé, la détermination des paramètres impliqués dans l'interaction du TCR-pCMH permettant l'activation de voies de signalisation et des fonctions effectrices optimales ainsi que l'identification des mécanismes de régulation au niveau proximal de la cascade de signalisation du TCR contribuent directement à l'optimisation et au développement de stratégies anti-tumorales basées sur l'ingénierie des TCRs pour le traitement des maladies malignes.

Iterative reconstruction in CT : using mathematical model observers to determine low dose images' trustworthiness

La tomodensitométrie (TDM) est une technique d'imagerie pour laquelle l'intérêt n'a cessé de croitre depuis son apparition au début des années 70. De nos jours, l'utilisation de cette technique est devenue incontournable, grâce entre autres à sa capacité à produire des images diagnostiques de haute qualité. Toutefois, et en dépit d'un bénéfice indiscutable sur la prise en charge des patients, l'augmentation importante du nombre d'examens TDM pratiqués soulève des questions sur l'effet potentiellement dangereux des rayonnements ionisants sur la population. Parmi ces effets néfastes, l'induction de cancers liés à l'exposition aux rayonnements ionisants reste l'un des risques majeurs. Afin que le rapport bénéfice-risques reste favorable au patient il est donc nécessaire de s'assurer que la dose délivrée permette de formuler le bon diagnostic tout en évitant d'avoir recours à des images dont la qualité est inutilement élevée. Ce processus d'optimisation, qui est une préoccupation importante pour les patients adultes, doit même devenir une priorité lorsque l'on examine des enfants ou des adolescents, en particulier lors d'études de suivi requérant plusieurs examens tout au long de leur vie. Enfants et jeunes adultes sont en effet beaucoup plus sensibles aux radiations du fait de leur métabolisme plus rapide que celui des adultes. De plus, les probabilités des évènements auxquels ils s'exposent sont également plus grandes du fait de leur plus longue espérance de vie. L'introduction des algorithmes de reconstruction itératifs, conçus pour réduire l'exposition des patients, est certainement l'une des plus grandes avancées en TDM, mais elle s'accompagne de certaines difficultés en ce qui concerne l'évaluation de la qualité des images produites. Le but de ce travail est de mettre en place une stratégie pour investiguer le potentiel des algorithmes itératifs vis-à-vis de la réduction de dose sans pour autant compromettre la qualité du diagnostic. La difficulté de cette tâche réside principalement dans le fait de disposer d'une méthode visant à évaluer la qualité d'image de façon pertinente d'un point de vue clinique. La première étape a consisté à caractériser la qualité d'image lors d'examen musculo-squelettique. Ce travail a été réalisé en étroite collaboration avec des radiologues pour s'assurer un choix pertinent de critères de qualité d'image. Une attention particulière a été portée au bruit et à la résolution des images reconstruites à l'aide d'algorithmes itératifs. L'analyse de ces paramètres a permis aux radiologues d'adapter leurs protocoles grâce à une possible estimation de la perte de qualité d'image liée à la réduction de dose. Notre travail nous a également permis d'investiguer la diminution de la détectabilité à bas contraste associée à une diminution de la dose ; difficulté majeure lorsque l'on pratique un examen dans la région abdominale. Sachant que des alternatives à la façon standard de caractériser la qualité d'image (métriques de l'espace Fourier) devaient être utilisées, nous nous sommes appuyés sur l'utilisation de modèles d'observateurs mathématiques. Nos paramètres expérimentaux ont ensuite permis de déterminer le type de modèle à utiliser. Les modèles idéaux ont été utilisés pour caractériser la qualité d'image lorsque des paramètres purement physiques concernant la détectabilité du signal devaient être estimés alors que les modèles anthropomorphes ont été utilisés dans des contextes cliniques où les résultats devaient être comparés à ceux d'observateurs humain, tirant profit des propriétés de ce type de modèles. Cette étude a confirmé que l'utilisation de modèles d'observateurs permettait d'évaluer la qualité d'image en utilisant une approche basée sur la tâche à effectuer, permettant ainsi d'établir un lien entre les physiciens médicaux et les radiologues. Nous avons également montré que les reconstructions itératives ont le potentiel de réduire la dose sans altérer la qualité du diagnostic. Parmi les différentes reconstructions itératives, celles de type « model-based » sont celles qui offrent le plus grand potentiel d'optimisation, puisque les images produites grâce à cette modalité conduisent à un diagnostic exact même lors d'acquisitions à très basse dose. Ce travail a également permis de clarifier le rôle du physicien médical en TDM: Les métriques standards restent utiles pour évaluer la conformité d'un appareil aux requis légaux, mais l'utilisation de modèles d'observateurs est inévitable pour optimiser les protocoles d'imagerie. -- Computed tomography (CT) is an imaging technique in which interest has been quickly growing since it began to be used in the 1970s. Today, it has become an extensively used modality because of its ability to produce accurate diagnostic images. However, even if a direct benefit to patient healthcare is attributed to CT, the dramatic increase in the number of CT examinations performed has raised concerns about the potential negative effects of ionising radiation on the population. Among those negative effects, one of the major risks remaining is the development of cancers associated with exposure to diagnostic X-ray procedures. In order to ensure that the benefits-risk ratio still remains in favour of the patient, it is necessary to make sure that the delivered dose leads to the proper diagnosis without producing unnecessarily high-quality images. This optimisation scheme is already an important concern for adult patients, but it must become an even greater priority when examinations are performed on children or young adults, in particular with follow-up studies which require several CT procedures over the patient's life. Indeed, children and young adults are more sensitive to radiation due to their faster metabolism. In addition, harmful consequences have a higher probability to occur because of a younger patient's longer life expectancy. The recent introduction of iterative reconstruction algorithms, which were designed to substantially reduce dose, is certainly a major achievement in CT evolution, but it has also created difficulties in the quality assessment of the images produced using those algorithms. The goal of the present work was to propose a strategy to investigate the potential of iterative reconstructions to reduce dose without compromising the ability to answer the diagnostic questions. The major difficulty entails disposing a clinically relevant way to estimate image quality. To ensure the choice of pertinent image quality criteria this work was continuously performed in close collaboration with radiologists. The work began by tackling the way to characterise image quality when dealing with musculo-skeletal examinations. We focused, in particular, on image noise and spatial resolution behaviours when iterative image reconstruction was used. The analyses of the physical parameters allowed radiologists to adapt their image acquisition and reconstruction protocols while knowing what loss of image quality to expect. This work also dealt with the loss of low-contrast detectability associated with dose reduction, something which is a major concern when dealing with patient dose reduction in abdominal investigations. Knowing that alternative ways had to be used to assess image quality rather than classical Fourier-space metrics, we focused on the use of mathematical model observers. Our experimental parameters determined the type of model to use. Ideal model observers were applied to characterise image quality when purely objective results about the signal detectability were researched, whereas anthropomorphic model observers were used in a more clinical context, when the results had to be compared with the eye of a radiologist thus taking advantage of their incorporation of human visual system elements. This work confirmed that the use of model observers makes it possible to assess image quality using a task-based approach, which, in turn, establishes a bridge between medical physicists and radiologists. It also demonstrated that statistical iterative reconstructions have the potential to reduce the delivered dose without impairing the quality of the diagnosis. Among the different types of iterative reconstructions, model-based ones offer the greatest potential, since images produced using this modality can still lead to an accurate diagnosis even when acquired at very low dose. This work has clarified the role of medical physicists when dealing with CT imaging. The use of the standard metrics used in the field of CT imaging remains quite important when dealing with the assessment of unit compliance to legal requirements, but the use of a model observer is the way to go when dealing with the optimisation of the imaging protocols.

Evaluation de l'application de la PCIME dans un hôpital de pays développé

1.1 Contexte1 Depuis 20 ans, l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) et l'UNICEF (United Nations International Children's Emergency Fund) ont élaboré un programme basé sur l'EBM (evidence Based Medicine) pour aider les pays en voie de développement à diminuer la mortalité infantile dans leur pays. Le succès de la Prise en Charge Intégrée de la Maladie de l'Enfant (PCIME) a permis de l'implanter dans plus de 100 pays en proposant une stratégie sur 3 plans : amélioration des compétences du personnel soignant, amélioration globale du système de santé et amélioration des pratiques familiales et communautaires en matière de santé. 1.2 Objectifs Cette étude évalue l'impact de l'utilisation des arbres décisionnels et des fiches-types de prise en charge proposés par la PCIME dans un hôpital de pays développé tel que l'HEL (Hôpital de l'Enfance). Nous adapterons les modèles pour 2 populations distinctes, le nourrisson âgé de 1 semaine à 2 mois et l'enfant dyspnéique âgé de 2 mois à 5 ans. 1.3 Méthode Dans une première phase, les prises en charge à l'HEL sont analysées par une grille d'évaluation standardisée permettant de les comparer à la prise en charge type PECIME. Les items insuffisamment effectués selon la grille d'évaluation sont présentés aux médecins avec un rappel du rôle de chacun. La seconde partie évalue l'amélioration obtenue dans les prises en charge. Les résultats des deux études vont permettre l'élaboration d'un premier questionnaire et d'une fiche de type check list pour les parents. L'étude évalue deux prises en charge cliniques distinctes. D'une part les nourrissons âgés de 1 semaine à 2 mois et d'autre part les jeunes enfants âgés entre 2 mois et 5 ans qui se présentent avec une dyspnée aux urgences de l'HEL. 1.4 Résultats escomptés Par le biais d'une récolte de données suffisante et d'une formation dispensée entre les deux phases de l'étude, nous nous attendons à une optimisation de la prise en charge des enfants et de leur famille. 1.5 Plus-value escomptée Nous aimerions qu'une telle étude puisse amener des clefs pour une prise en charge complète de l'enfant et de sa famille, en mettant l'accent sur les points essentiels des différentes parties d'une consultation.

Le contrôle glycémique modéré est-il sans danger chez les patients adultes grièvement brûlés? = Is moderate glycemic control safe in major burns? : a 15 year cohort study

Introduction: L'hyperglycémie est un phénomène connu chez les patients gravement agressés, et surtout chez ceux nécessitant un séjour aux soins intensifs, alors que l'hypoglycémie est une complication menaçante. Des valeurs de glycémies anormales sont associées avec une mortalité et morbidité augmentées chez les patients de soins intensifs, y compris les grands brûlés. Des glycémies jusqu'à 15mmol/l ont longtemps été tolérées sans traitement. En 2001, une grande étude randomisée a complètement changé les pratiques du contrôle glycémique aux soins intensifs. Van den Berghe et al. ont montré qu'un contrôle glycémique strict atteint au moyen d'une « intensive insulin therapy » (HT) visant une glycémie 4.1-6.0 mmol/l réduisait la mortalité chez les patients chirurgicaux traités plus que 5. Par la suite plusieurs études contradictoires ont questionné la validité externe de l'étude de Louvain: avec la publication de l'étude « NICE-SUGAR » en 2009 enrôlant plus de 6000 patients cette hypothèse a été réfutée, aboutissant à un contrôle modéré de la glycémie (6-8 mmol/l). Bien que plusieurs études sur le contrôle glycémique aient également inclus quelques patients brûlés, à ce jour il n'y a pas de recommandation ferme concernant la gestion de la glycémie chez les patients brûlés adultes. Le but de l'étude était d'évaluer la sécurité du protocole de contrôle de la glycémie qui avait été introduit aux soins intensifs adultes chez des patients grand brûlés nécessitant un traitement prolongé aux soins intensifs. Méthodes : 11 s'agit d'une étude rétrospective uni-centrique sur des patients brûlés admis aux soins intensifs du CHUV à Lausanne entre de 2000 à juin 2014. Critères d'inclusions : Age >16 ans, brûlures nécessitant un traitement aux soins intensifs >10 jours. Critères d'exclusion : Décès ou transfert hors des soins intensifs <10 jours. Les investigations ont été limitées aux 21 premiers jours de l'hospitalisation aux soins intensifs. Variables : Variables démographiques, surface brûlée (TBSA), scores de sévérité, infections, durée d'intubation, durée du séjour aux soins intensifs, mortalité. Variables métaboliques : Administration totale de glucides, énergie et insuline/2411, valeurs de glycémie artérielle et CRP. Quatre périodes (P) ont été analysées, correspondant à l'évolution du protocole de contrôle de glycémie du service. P1: Avant son introduction (2000-2001) ; P2: Contrôle glycémie serré géré par les médecins (2002-2006) ; P3: Contrôle glycémie serré géré par lés infirmières (2007-2010); P4: Contrôle modéré géré par les infirmières (2011-2014). Les limites glycémiques ont été définis de manière suivante: Hypoglycémie extrême <2.3mmol/l ; hypoglycémie modéré <4.0mmol/l ; hyperglycémie modérée 8.1-10.0mmol/l ; hyperglycémie sévère >10.0mmol/l. Toutes les valeurs de glycémies artérielles ont été extraites depuis le système informatisé des soins intensifs (MetaVision ®). Statistiques: Wilcoxon rank test, Two- way Anova, Tuckey Kramer test, area under the curve (AUC), Spearman's test et odds ratio. STATA 12 1 ' StataCorp, College station, TX, USA and JPM V 10.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Résultats: Sur les 508 patients brûlés admis durant la période étudiée, 229 patients correspondaient aux critères d'inclusion, âgés de 45±20ans (X±SD) et brûlés sur 32±20% de la surface corporelle. Les scores de sévérité sont restés stables. Au total 28'690 glycémies artérielles ont été analysées. La valeur médiane de glycémie est restée stable avec une diminution progressive de la variabilité intra-patient. Après initiation du protocole, les valeurs normoglycémiques ont augmenté de 34.7% à 65.9% avec diminution des événements hypoglycémiques (pas d'hypoglycémie extrême en P4). Le nombre d'hyperglycémies sévères est resté stable durant les périodes 1 à 3, avec une diminution en P4 (9.25%) : les doses d'insuline ont aussi diminué. L'interprétation des résultats de P4 a été compliquée par une diminution concomitante des apports d'énergie et de glucose (p<0.0001). Conclusions: L'application du protocole destiné aux patients de soins intensifs non brûlés a amélioré le contrôle glycémique chez les patients adultes brûlés, aboutissant à une diminution significative de la variabilité des glycémies. Un contrôle modéré de la glycémie peut être appliqué en sécurité, considérant le nombre très faible d'hypoglycémies. La gestion du protocole par les infirmières s'avère plus sûre qu'un contrôle par les médecins, avec diminution des hypoglycémies. Cependant le nombre d'hyperglycémies reste trop élevé. L'hyperglycémie' n'est pas contrôlable uniquement par l'administration d'insuline, mais nécessite également une approche multifactorielle comprenant une optimisation de la nutrition adaptée aux besoins énergétiques élevés des grands brûlés. Plus d'études seront nécessaire pour mieux comprendre la complexité du mécanisme de l'hyperglycémie chez le patient adulte brûlé et pour en améliorer le contrôle glycémique.

Sobre o uso de métodos quimiométricos em química combinatória

Combinatorial chemistry has emerged as a tool to circumvent a major problem of pharmaceutical industries to discover new lead compounds. A rapid and massive evaluation of a myriad of newly synthesised compounds can be carried out. Combinatorial synthesis leads to high throughput screening en masse towards another myriad of biological targets. The design of a set of compounds based upon combinatorial chemistry may be envisaged by using of QSPR-SIMCA and QSAR-SIMCA as tools for classification purposes. This work deals with the definition and establishment of a spanned substituent space (SSS) that reduces the analogue numbers with no exclusion of global content. The chemical diversity may be set properly within a specified pharmacological field. This allows a better use of its potentiality without loosing information.

On Transmission System Design for Wireless Broadcasting

This thesis considers aspects related to the design and standardisation of transmission systems for wireless broadcasting, comprising terrestrial and mobile reception. The purpose is to identify which factors influence the technical decisions and what issues could be better considered in the design process in order to assess different use cases, service scenarios and end-user quality. Further, the necessity of cross-layer optimisation for efficient data transmission is emphasised and means to take this into consideration are suggested. The work is mainly related terrestrial and mobile digital video broadcasting systems but many of the findings can be generalised also to other transmission systems and design processes. The work has led to three main conclusions. First, it is discovered that there are no sufficiently accurate error criteria for measuring the subjective perceived audiovisual quality that could be utilised in transmission system design. Means for designing new error criteria for mobile TV (television) services are suggested and similar work related to other services is recommended. Second, it is suggested that in addition to commercial requirements there should be technical requirements setting the frame work for the design process of a new transmission system. The technical requirements should include the assessed reception conditions, technical quality of service and service functionalities. Reception conditions comprise radio channel models, receiver types and antenna types. Technical quality of service consists of bandwidth, timeliness and reliability. Of these, the thesis focuses on radio channel models and errorcriteria (reliability) as two of the most important design challenges and provides means to optimise transmission parameters based on these. Third, the thesis argues that the most favourable development for wireless broadcasting would be a single system suitable for all scenarios of wireless broadcasting. It is claimed that there are no major technical obstacles to achieve this and that the recently published second generation digital terrestrial television broadcasting system provides a good basis. The challenges and opportunities of a universal wireless broadcasting system are discussed mainly from technical but briefly also from commercial and regulatory aspect