Evolución del conocimiento del hormigón estructural hasta 1973

Esta tesis analiza los criterios con que fueron proyectadas y construidas las estructuras de hormigón hasta 1973, fecha coincidente con la Instrucción EH-73, que en contenido, formato y planteamiento, consagró la utilización de los criterios modernamente utilizados hasta ahora. Es heredera, además, de las CEB 1970. Esos años marcan el cambio de planteamiento desde la Teoría Clásica hacia los Estados Límite. Los objetivos perseguidos son, sintéticamente: 1) Cubrir un vacío patente en el estudio de la evolución del conocimiento. Hay tratados sobre la historia del hormigón que cubren de manera muy completa el relato de personajes y realizaciones, pero no, al menos de manera suficiente, la evolución del conocimiento. 2) Servir de ayuda a los técnicos de hoy para entender configuraciones estructurales, geometrías, disposiciones de armado, formatos de seguridad, etc, utilizados en el pasado, lo que servirá para la redacción más fundada de dictámenes preliminares sobre estructuras existentes. 3) Ser referencia para la realización de estudios de valoración de la capacidad resistente de construcciones existentes, constituyendo la base de un documento pre-normativo orientado en esa dirección. En efecto, esta tesis pretende ser una ayuda para los ingenieros de hoy que se enfrentan a la necesidad de conservar y reparar estructuras de hormigón armado que forman parte del patrimonio heredado. La gran mayoría de las estructuras, fueron construidas hace más de 40 años, por lo que es preciso conocer los criterios que marcaron su diseño, su cálculo y su construcción. Pretende determinar cuáles eran los límites de agotamiento y por tanto de seguridad, de estructuras dimensionadas con criterios de antaño, analizadas por la metodología de cálculo actual. De este modo, se podrá determinar el resguardo existente “real” de las estructuras dimensionadas y calculadas con criterios “distintos” a los actuales. Conocer el comportamiento de las estructuras construidas con criterios de la Teoría Clásica, según los criterios actuales, permitirá al ingeniero de hoy tratar de la forma más adecuada el abanico de necesidades que se puedan presentar en una estructura existente. Este trabajo se centra en la evolución del conocimiento por lo que no se encuentran incluidos los procesos constructivos. En lo relativo a los criterios de proyecto, hasta mediados del siglo XX, éstos se veían muy influidos por los ensayos y trabajos de autor consiguientes, en los que se basaban los reglamentos de algunos países. Era el caso del reglamento prusiano de 1904, de la Orden Circular francesa de 1906, del Congreso de Lieja de 1930. A partir de la segunda mitad del siglo XX, destacan las aportaciones de ingenieros españoles como es el caso de Alfredo Páez Balaca, Eduardo Torroja y Pedro Jiménez Montoya, entre otros, que permitieron el avance de los criterios de cálculo y de seguridad de las estructuras de hormigón, hasta los que se conocen hoy. El criterio rector del proyecto de las estructuras de hormigón se fundó, como es sabido, en los postulados de la Teoría Clásica, en particular en el “momento crítico”, aquel para el que hormigón y acero alcanzan sus tensiones admisibles y, por tanto, asegura el máximo aprovechamiento de los materiales y sin pretenderlo conscientemente, la máxima ductilidad. Si el momento solicitante es mayor que el crítico, se dispone de armadura en compresión. Tras el estudio de muchas de las estructuras existentes de la época por el autor de esta tesis, incluyendo entre ellas las Colecciones Oficiales de Puentes de Juan Manuel de Zafra, Eugenio Ribera y Carlos Fernández Casado, se concluye que la definición geométrica de las mismas no se corresponde exactamente con la resultante del momento crítico, dado que como ahora resultaba necesario armonizar los criterios de armado a nivel sección con la organización de la ferralla a lo largo de los diferentes elementos estructurales. Los parámetros de cálculo, resistencias de los materiales y formatos de seguridad, fueron evolucionando con los años. Se fueron conociendo mejor las prestaciones de los materiales, se fue enriqueciendo la experiencia de los propios procesos constructivos y, en menor medida, de las acciones solicitantes y, consiguientemente, acotándose las incertidumbres asociadas lo cual permitió ir ajustando los coeficientes de seguridad a emplear en el cálculo. Por ejemplo, para el hormigón se empleaba un coeficiente de seguridad igual a 4 a finales del siglo XIX, que evolucionó a 3,57 tras la publicación de la Orden Circular francesa de 1906, y a 3, tras la Instrucción española de 1939. En el caso del acero, al ser un material bastante más conocido por cuanto se había utilizado muchísimo previamente, el coeficiente de seguridad permaneció casi constante a lo largo de los años, con un valor igual a 2. Otra de las causas de la evolución de los parámetros de cálculo fue el mejor conocimiento del comportamiento de las estructuras merced a la vasta tarea de planificación y ejecución de ensayos, con los estudios teóricos consiguientes, realizados por numerosos autores, principalmente austríacos y alemanes, pero también norteamericanos y franceses. En cuanto a los criterios de cálculo, puede sorprender al técnico de hoy el conocimiento que tenían del comportamiento del hormigón desde los primeros años del empleo del mismo. Sabían del comportamiento no lineal del hormigón, pero limitaban su trabajo a un rango de tensióndeformación lineal porque eso aseguraba una previsión del comportamiento estructural conforme a las hipótesis de la Elasticidad Lineal y de la Resistencia de Materiales, muy bien conocidas a principios del s. XX (no así sucedía con la teoría de la Plasticidad, aún sin formular, aunque estaba implícita en los planteamientos algunos ingenieros especializados en estructuras de fábrica (piedra o ladrillo) y metálicas. Además, eso permitía independizar un tanto el proyecto de los valores de las resistencias reales de los materiales, lo que liberaba de la necesidad de llevar a cabo ensayos que, en la práctica, apenas se podían hacer debido a la escasez de los laboratorios. Tampoco disponían de programas informáticos ni de ninguna de las facilidades de las que hoy se tienen, que les permitiera hacer trabajar al hormigón en un rango no lineal. Así, sabia y prudentemente, limitaban las tensiones y deformaciones del material a un rango conocido. El modus operandi seguido para la elaboración de esta tesis, ha sido el siguiente: -Estudio documental: se han estudiado documentos de autor, recomendaciones y normativa generada en este ámbito, tanto en España como con carácter internacional, de manera sistemática con arreglo al índice del documento. En este proceso, se han detectado lagunas del conocimiento (y su afección a la seguridad estructural, en su caso) y se han identificado las diferencias con los procedimientos de hoy. También ha sido necesario adaptar la notación y terminología de la época a los criterios actuales, lo que ha supuesto una dificultad añadida. -Desarrollo del documento: A partir del estudio previo se han ido desarrollando los siguientes documentos, que conforman el contenido de la tesis: o Personajes e instituciones relevantes por sus aportaciones al conocimiento de las estructuras de hormigón (investigación, normativa, docencia). o Caracterización de las propiedades mecánicas de los materiales (hormigón y armaduras), en relación a sus resistencias, diagramas tensión-deformación, módulos de deformación, diagramas momento-curvatura, etc. Se incluye aquí la caracterización clásica de los hormigones, la geometría y naturaleza de las armaduras, etc. o Formatos de seguridad: Se trata de un complejo capítulo del que se pretende extraer la información suficiente que permita a los técnicos de hoy entender los criterios utilizados entonces y compararlos con los actuales. o Estudio de secciones y piezas sometidas a tensiones normales y tangenciales: Se trata de presentar la evolución en el tratamiento de la flexión simple y compuesta, del cortante, del rasante, torsión, etc. Se tratan también en esta parte del estudio aspectos que, no siendo de preocupación directa de los técnicos de antaño (fisuración y deformaciones), tienen hoy mayor importancia frente a cambios de usos y condiciones de durabilidad. o Detalles de armado: Incluye el tratamiento de la adherencia, el anclaje, el solapo de barras, el corte de barras, las disposiciones de armado en función de la geometría de las piezas y sus solicitaciones, etc. Es un capítulo de importancia obvia para los técnicos de hoy. Se incluye un anejo con las referencias más significativas a los estudios experimentales en que se basaron las propuestas que han marcado hito en la evolución del conocimiento. Finalmente, junto a las conclusiones más importantes, se enuncian las propuestas de estudios futuros. This thesis analyzes the criteria with which structures of reinforced concrete have been designed and constructed prior to 1973. Initially, the year 1970 was chosen as starting point, coinciding with the CEB recommendations, but with the development of the thesis it was decided that 1973 was the better option, coinciding with the Spanish regulations of 1973, whose content, format and description introduced the current criteria. The studied period includes the Classic Theory. The intended goals of this thesis are: 1) To cover a clear gap in the study of evolution of knowledge about reinforced concrete. The concept and accomplishments achieved by reinforced concrete itself has been treated in a very complete way by the main researchers in this area, but not the evolution of knowledge in this subject area. 2) To help the engineers understand structural configurations, geometries, dispositions of steel, safety formats etc, that will serve as preliminary judgments by experts on existing structures. To be a reference to the existing studies about the valuation of resistant capacity of existing constructions, constituting a basic study of a pre-regulation document. This thesis intends to be a help for the current generation of engineers who need to preserve and repair reinforced concrete structures that have existed for a significant number of years. Most of these structures in question were constructed more than 40 years ago, and it is necessary to know the criteria that influenced their design, the calculation and the construction. This thesis intends to determine the safety limits of the old structures and analyze them in the context of the current regulations and their methodology. Thus, it will then be possible to determine the safety of these structures, after being measured and calculated with the current criteria. This will allow the engineers to optimize the treatment of such a structure. This work considers the evolution of the knowledge, so constructive methods are not included. Related to the design criteria, there existed until middle of the 20th century a large number of diverse European tests and regulations, such as the Prussian norm of 1904, the Circular French Order of 1906, the Congress of Liège of 1930, as well as individual engineers’ own notes and criteria which incorporated the results of their own tests. From the second half of the 20th century, the contributions of Spanish engineers as Alfredo Páez Balaca, Eduardo Torroja and Pedro Jiménez Montoya, among others, were significant and this allowed the advancement of the criteria of the calculation of safety standards of concrete structures, many of which still exist to the present day. The design and calculation of reinforced concrete structures by the Classic Theory, was based on the ‘Critical Bending Moment’, when concrete and steel achieve their admissible tensions, that allows the best employment of materials and the best ductility. If the bending moment is major than the critical bending moment, will be necessary to introduce compression steel. After the study of the designs of many existing structures of that time by the author of this thesis, including the Historical Collections of Juan Manuel de Zafra, Eugenio Ribera and Carlos Fernandez Casado, the conclusion is that the geometric definition of the structures does not correspond exactly with the critical bending moment inherent in the structures. The parameters of these calculations changed throughout the years. The principal reason that can be outlined is that the materials were improving gradually and the number of calculated uncertainties were decreasing, thus allowing the reduction of the safety coefficients to use in the calculation. For example, concrete used a coefficient of 4 towards the end of the 19th century, which evolved to 3,57 after the publication of the Circular French Order of 1906, and then to 3 after the Spanish Instruction of 1939. In the case of the steel, a much more consistent material, the safety coefficient remained almost constant throughout the years, with a value of 2. Other reasons related to the evolution of the calculation parameters were that the tests and research undertaken by an ever-increasing number of engineers then allowed a more complete knowledge of the behavior of reinforced concrete. What is surprising is the extent of knowledge that existed about the behavior of the concrete from the outset. Engineers from the early years knew that the behavior of the concrete was non-linear, but they limited the work to a linear tension-deformation range. This was due to the difficulties of work in a non-linear range, because they did not have laboratories to test concrete, or facilities such as computers with appropriate software, something unthinkable today. These were the main reasons engineers of previous generations limited the tensions and deformations of a particular material to a known range. The modus operandi followed for the development of this thesis is the following one: -Document study: engineers’ documents, recommendations and regulations generated in this area, both from Spain or overseas, have been studied in a systematic way in accordance with the index of the document. In this process, a lack of knowledge has been detected concerning structural safety, and differences to current procedures have been identified and noted. Also, it has been necessary to adapt the notation and terminology of the Classic Theory to the current criteria, which has imposed an additional difficulty. -Development of the thesis: starting from the basic study, the next chapters of this thesis have been developed and expounded upon: o People and relevant institutions for their contribution to the knowledge about reinforced concrete structures (investigation, regulation, teaching). Determination of the mechanical properties of the materials (concrete and steel), in relation to their resistances, tension-deformation diagrams, modules of deformation, moment-curvature diagrams, etc. Included are the classic characterizations of concrete, the geometry and nature of the steel, etc. Safety formats: this is a very difficult chapter from which it is intended to provide enough information that will then allow the present day engineer to understand the criteria used in the Classic Theory and then to compare them with the current theories. Study of sections and pieces subjected to normal and tangential tensions: it intends to demonstrate the evolution in the treatment of the simple and complex flexion, shear, etc. Other aspects examined include aspects that were not very important in the Classic Theory but currently are, such as deformation and fissures. o Details of reinforcement: it includes the treatment of the adherence, the anchorage, the lapel of bars, the cut of bars, the dispositions of reinforcement depending on the geometry of the pieces and the solicitations, etc. It is a chapter of obvious importance for current engineers. The document will include an annex with the most references to the most significant experimental studies on which were based the proposals that have become a milestone in the evolution of knowledge in this area. Finally, there will be included conclusions and suggestions of future studies. A deep study of the documentation and researchers of that time has been done, juxtaposing their criteria and results with those considered relevant today, and giving a comparison between the resultant safety standards according to the Classic Theory criteria and currently used criteria. This thesis fundamentally intends to be a guide for engineers who have to treat or repair a structure constructed according to the Classic Theory criteria.

Parametric and structural self-adaptation of embedded systems using evolvable hardware

Los sistemas empotrados han sido concebidos tradicionalmente como sistemas de procesamiento específicos que realizan una tarea fija durante toda su vida útil. Para cumplir con requisitos estrictos de coste, tamaño y peso, el equipo de diseño debe optimizar su funcionamiento para condiciones muy específicas. Sin embargo, la demanda de mayor versatilidad, un funcionamiento más inteligente y, en definitiva, una mayor capacidad de procesamiento comenzaron a chocar con estas limitaciones, agravado por la incertidumbre asociada a entornos de operación cada vez más dinámicos donde comenzaban a ser desplegados progresivamente. Esto trajo como resultado una necesidad creciente de que los sistemas pudieran responder por si solos a eventos inesperados en tiempo diseño tales como: cambios en las características de los datos de entrada y el entorno del sistema en general; cambios en la propia plataforma de cómputo, por ejemplo debido a fallos o defectos de fabricación; y cambios en las propias especificaciones funcionales causados por unos objetivos del sistema dinámicos y cambiantes. Como consecuencia, la complejidad del sistema aumenta, pero a cambio se habilita progresivamente una capacidad de adaptación autónoma sin intervención humana a lo largo de la vida útil, permitiendo que tomen sus propias decisiones en tiempo de ejecución. Éstos sistemas se conocen, en general, como sistemas auto-adaptativos y tienen, entre otras características, las de auto-configuración, auto-optimización y auto-reparación. Típicamente, la parte soft de un sistema es mayoritariamente la única utilizada para proporcionar algunas capacidades de adaptación a un sistema. Sin embargo, la proporción rendimiento/potencia en dispositivos software como microprocesadores en muchas ocasiones no es adecuada para sistemas empotrados. En este escenario, el aumento resultante en la complejidad de las aplicaciones está siendo abordado parcialmente mediante un aumento en la complejidad de los dispositivos en forma de multi/many-cores; pero desafortunadamente, esto hace que el consumo de potencia también aumente. Además, la mejora en metodologías de diseño no ha sido acorde como para poder utilizar toda la capacidad de cómputo disponible proporcionada por los núcleos. Por todo ello, no se están satisfaciendo adecuadamente las demandas de cómputo que imponen las nuevas aplicaciones. La solución tradicional para mejorar la proporción rendimiento/potencia ha sido el cambio a unas especificaciones hardware, principalmente usando ASICs. Sin embargo, los costes de un ASIC son altamente prohibitivos excepto en algunos casos de producción en masa y además la naturaleza estática de su estructura complica la solución a las necesidades de adaptación. Los avances en tecnologías de fabricación han hecho que la FPGA, una vez lenta y pequeña, usada como glue logic en sistemas mayores, haya crecido hasta convertirse en un dispositivo de cómputo reconfigurable de gran potencia, con una cantidad enorme de recursos lógicos computacionales y cores hardware empotrados de procesamiento de señal y de propósito general. Sus capacidades de reconfiguración han permitido combinar la flexibilidad propia del software con el rendimiento del procesamiento en hardware, lo que tiene la potencialidad de provocar un cambio de paradigma en arquitectura de computadores, pues el hardware no puede ya ser considerado más como estático. El motivo es que como en el caso de las FPGAs basadas en tecnología SRAM, la reconfiguración parcial dinámica (DPR, Dynamic Partial Reconfiguration) es posible. Esto significa que se puede modificar (reconfigurar) un subconjunto de los recursos computacionales en tiempo de ejecución mientras el resto permanecen activos. Además, este proceso de reconfiguración puede ser ejecutado internamente por el propio dispositivo. El avance tecnológico en dispositivos hardware reconfigurables se encuentra recogido bajo el campo conocido como Computación Reconfigurable (RC, Reconfigurable Computing). Uno de los campos de aplicación más exóticos y menos convencionales que ha posibilitado la computación reconfigurable es el conocido como Hardware Evolutivo (EHW, Evolvable Hardware), en el cual se encuentra enmarcada esta tesis. La idea principal del concepto consiste en convertir hardware que es adaptable a través de reconfiguración en una entidad evolutiva sujeta a las fuerzas de un proceso evolutivo inspirado en el de las especies biológicas naturales, que guía la dirección del cambio. Es una aplicación más del campo de la Computación Evolutiva (EC, Evolutionary Computation), que comprende una serie de algoritmos de optimización global conocidos como Algoritmos Evolutivos (EA, Evolutionary Algorithms), y que son considerados como algoritmos universales de resolución de problemas. En analogía al proceso biológico de la evolución, en el hardware evolutivo el sujeto de la evolución es una población de circuitos que intenta adaptarse a su entorno mediante una adecuación progresiva generación tras generación. Los individuos pasan a ser configuraciones de circuitos en forma de bitstreams caracterizados por descripciones de circuitos reconfigurables. Seleccionando aquellos que se comportan mejor, es decir, que tienen una mejor adecuación (o fitness) después de ser evaluados, y usándolos como padres de la siguiente generación, el algoritmo evolutivo crea una nueva población hija usando operadores genéticos como la mutación y la recombinación. Según se van sucediendo generaciones, se espera que la población en conjunto se aproxime a la solución óptima al problema de encontrar una configuración del circuito adecuada que satisfaga las especificaciones. El estado de la tecnología de reconfiguración después de que la familia de FPGAs XC6200 de Xilinx fuera retirada y reemplazada por las familias Virtex a finales de los 90, supuso un gran obstáculo para el avance en hardware evolutivo; formatos de bitstream cerrados (no conocidos públicamente); dependencia de herramientas del fabricante con soporte limitado de DPR; una velocidad de reconfiguración lenta; y el hecho de que modificaciones aleatorias del bitstream pudieran resultar peligrosas para la integridad del dispositivo, son algunas de estas razones. Sin embargo, una propuesta a principios de los años 2000 permitió mantener la investigación en el campo mientras la tecnología de DPR continuaba madurando, el Circuito Virtual Reconfigurable (VRC, Virtual Reconfigurable Circuit). En esencia, un VRC en una FPGA es una capa virtual que actúa como un circuito reconfigurable de aplicación específica sobre la estructura nativa de la FPGA que reduce la complejidad del proceso reconfiguración y aumenta su velocidad (comparada con la reconfiguración nativa). Es un array de nodos computacionales especificados usando descripciones HDL estándar que define recursos reconfigurables ad-hoc: multiplexores de rutado y un conjunto de elementos de procesamiento configurables, cada uno de los cuales tiene implementadas todas las funciones requeridas, que pueden seleccionarse a través de multiplexores tal y como ocurre en una ALU de un microprocesador. Un registro grande actúa como memoria de configuración, por lo que la reconfiguración del VRC es muy rápida ya que tan sólo implica la escritura de este registro, el cual controla las señales de selección del conjunto de multiplexores. Sin embargo, esta capa virtual provoca: un incremento de área debido a la implementación simultánea de cada función en cada nodo del array más los multiplexores y un aumento del retardo debido a los multiplexores, reduciendo la frecuencia de funcionamiento máxima. La naturaleza del hardware evolutivo, capaz de optimizar su propio comportamiento computacional, le convierten en un buen candidato para avanzar en la investigación sobre sistemas auto-adaptativos. Combinar un sustrato de cómputo auto-reconfigurable capaz de ser modificado dinámicamente en tiempo de ejecución con un algoritmo empotrado que proporcione una dirección de cambio, puede ayudar a satisfacer los requisitos de adaptación autónoma de sistemas empotrados basados en FPGA. La propuesta principal de esta tesis está por tanto dirigida a contribuir a la auto-adaptación del hardware de procesamiento de sistemas empotrados basados en FPGA mediante hardware evolutivo. Esto se ha abordado considerando que el comportamiento computacional de un sistema puede ser modificado cambiando cualquiera de sus dos partes constitutivas: una estructura hard subyacente y un conjunto de parámetros soft. De esta distinción, se derivan dos lineas de trabajo. Por un lado, auto-adaptación paramétrica, y por otro auto-adaptación estructural. El objetivo perseguido en el caso de la auto-adaptación paramétrica es la implementación de técnicas de optimización evolutiva complejas en sistemas empotrados con recursos limitados para la adaptación paramétrica online de circuitos de procesamiento de señal. La aplicación seleccionada como prueba de concepto es la optimización para tipos muy específicos de imágenes de los coeficientes de los filtros de transformadas wavelet discretas (DWT, DiscreteWavelet Transform), orientada a la compresión de imágenes. Por tanto, el objetivo requerido de la evolución es una compresión adaptativa y más eficiente comparada con los procedimientos estándar. El principal reto radica en reducir la necesidad de recursos de supercomputación para el proceso de optimización propuesto en trabajos previos, de modo que se adecúe para la ejecución en sistemas empotrados. En cuanto a la auto-adaptación estructural, el objetivo de la tesis es la implementación de circuitos auto-adaptativos en sistemas evolutivos basados en FPGA mediante un uso eficiente de sus capacidades de reconfiguración nativas. En este caso, la prueba de concepto es la evolución de tareas de procesamiento de imagen tales como el filtrado de tipos desconocidos y cambiantes de ruido y la detección de bordes en la imagen. En general, el objetivo es la evolución en tiempo de ejecución de tareas de procesamiento de imagen desconocidas en tiempo de diseño (dentro de un cierto grado de complejidad). En este caso, el objetivo de la propuesta es la incorporación de DPR en EHW para evolucionar la arquitectura de un array sistólico adaptable mediante reconfiguración cuya capacidad de evolución no había sido estudiada previamente. Para conseguir los dos objetivos mencionados, esta tesis propone originalmente una plataforma evolutiva que integra un motor de adaptación (AE, Adaptation Engine), un motor de reconfiguración (RE, Reconfiguration Engine) y un motor computacional (CE, Computing Engine) adaptable. El el caso de adaptación paramétrica, la plataforma propuesta está caracterizada por: • un CE caracterizado por un núcleo de procesamiento hardware de DWT adaptable mediante registros reconfigurables que contienen los coeficientes de los filtros wavelet • un algoritmo evolutivo como AE que busca filtros wavelet candidatos a través de un proceso de optimización paramétrica desarrollado específicamente para sistemas caracterizados por recursos de procesamiento limitados • un nuevo operador de mutación simplificado para el algoritmo evolutivo utilizado, que junto con un mecanismo de evaluación rápida de filtros wavelet candidatos derivado de la literatura actual, asegura la viabilidad de la búsqueda evolutiva asociada a la adaptación de wavelets. En el caso de adaptación estructural, la plataforma propuesta toma la forma de: • un CE basado en una plantilla de array sistólico reconfigurable de 2 dimensiones compuesto de nodos de procesamiento reconfigurables • un algoritmo evolutivo como AE que busca configuraciones candidatas del array usando un conjunto de funcionalidades de procesamiento para los nodos disponible en una biblioteca accesible en tiempo de ejecución • un RE hardware que explota la capacidad de reconfiguración nativa de las FPGAs haciendo un uso eficiente de los recursos reconfigurables del dispositivo para cambiar el comportamiento del CE en tiempo de ejecución • una biblioteca de elementos de procesamiento reconfigurables caracterizada por bitstreams parciales independientes de la posición, usados como el conjunto de configuraciones disponibles para los nodos de procesamiento del array Las contribuciones principales de esta tesis se pueden resumir en la siguiente lista: • Una plataforma evolutiva basada en FPGA para la auto-adaptación paramétrica y estructural de sistemas empotrados compuesta por un motor computacional (CE), un motor de adaptación (AE) evolutivo y un motor de reconfiguración (RE). Esta plataforma se ha desarrollado y particularizado para los casos de auto-adaptación paramétrica y estructural. • En cuanto a la auto-adaptación paramétrica, las contribuciones principales son: – Un motor computacional adaptable mediante registros que permite la adaptación paramétrica de los coeficientes de una implementación hardware adaptativa de un núcleo de DWT. – Un motor de adaptación basado en un algoritmo evolutivo desarrollado específicamente para optimización numérica, aplicada a los coeficientes de filtros wavelet en sistemas empotrados con recursos limitados. – Un núcleo IP de DWT auto-adaptativo en tiempo de ejecución para sistemas empotrados que permite la optimización online del rendimiento de la transformada para compresión de imágenes en entornos específicos de despliegue, caracterizados por tipos diferentes de señal de entrada. – Un modelo software y una implementación hardware de una herramienta para la construcción evolutiva automática de transformadas wavelet específicas. • Por último, en cuanto a la auto-adaptación estructural, las contribuciones principales son: – Un motor computacional adaptable mediante reconfiguración nativa de FPGAs caracterizado por una plantilla de array sistólico en dos dimensiones de nodos de procesamiento reconfigurables. Es posible mapear diferentes tareas de cómputo en el array usando una biblioteca de elementos sencillos de procesamiento reconfigurables. – Definición de una biblioteca de elementos de procesamiento apropiada para la síntesis autónoma en tiempo de ejecución de diferentes tareas de procesamiento de imagen. – Incorporación eficiente de la reconfiguración parcial dinámica (DPR) en sistemas de hardware evolutivo, superando los principales inconvenientes de propuestas previas como los circuitos reconfigurables virtuales (VRCs). En este trabajo también se comparan originalmente los detalles de implementación de ambas propuestas. – Una plataforma tolerante a fallos, auto-curativa, que permite la recuperación funcional online en entornos peligrosos. La plataforma ha sido caracterizada desde una perspectiva de tolerancia a fallos: se proponen modelos de fallo a nivel de CLB y de elemento de procesamiento, y usando el motor de reconfiguración, se hace un análisis sistemático de fallos para un fallo en cada elemento de procesamiento y para dos fallos acumulados. – Una plataforma con calidad de filtrado dinámica que permite la adaptación online a tipos de ruido diferentes y diferentes comportamientos computacionales teniendo en cuenta los recursos de procesamiento disponibles. Por un lado, se evolucionan filtros con comportamientos no destructivos, que permiten esquemas de filtrado en cascada escalables; y por otro, también se evolucionan filtros escalables teniendo en cuenta requisitos computacionales de filtrado cambiantes dinámicamente. Este documento está organizado en cuatro partes y nueve capítulos. La primera parte contiene el capítulo 1, una introducción y motivación sobre este trabajo de tesis. A continuación, el marco de referencia en el que se enmarca esta tesis se analiza en la segunda parte: el capítulo 2 contiene una introducción a los conceptos de auto-adaptación y computación autonómica (autonomic computing) como un campo de investigación más general que el muy específico de este trabajo; el capítulo 3 introduce la computación evolutiva como la técnica para dirigir la adaptación; el capítulo 4 analiza las plataformas de computación reconfigurables como la tecnología para albergar hardware auto-adaptativo; y finalmente, el capítulo 5 define, clasifica y hace un sondeo del campo del hardware evolutivo. Seguidamente, la tercera parte de este trabajo contiene la propuesta, desarrollo y resultados obtenidos: mientras que el capítulo 6 contiene una declaración de los objetivos de la tesis y la descripción de la propuesta en su conjunto, los capítulos 7 y 8 abordan la auto-adaptación paramétrica y estructural, respectivamente. Finalmente, el capítulo 9 de la parte 4 concluye el trabajo y describe caminos de investigación futuros. ABSTRACT Embedded systems have traditionally been conceived to be specific-purpose computers with one, fixed computational task for their whole lifetime. Stringent requirements in terms of cost, size and weight forced designers to highly optimise their operation for very specific conditions. However, demands for versatility, more intelligent behaviour and, in summary, an increased computing capability began to clash with these limitations, intensified by the uncertainty associated to the more dynamic operating environments where they were progressively being deployed. This brought as a result an increasing need for systems to respond by themselves to unexpected events at design time, such as: changes in input data characteristics and system environment in general; changes in the computing platform itself, e.g., due to faults and fabrication defects; and changes in functional specifications caused by dynamically changing system objectives. As a consequence, systems complexity is increasing, but in turn, autonomous lifetime adaptation without human intervention is being progressively enabled, allowing them to take their own decisions at run-time. This type of systems is known, in general, as selfadaptive, and are able, among others, of self-configuration, self-optimisation and self-repair. Traditionally, the soft part of a system has mostly been so far the only place to provide systems with some degree of adaptation capabilities. However, the performance to power ratios of software driven devices like microprocessors are not adequate for embedded systems in many situations. In this scenario, the resulting rise in applications complexity is being partly addressed by rising devices complexity in the form of multi and many core devices; but sadly, this keeps on increasing power consumption. Besides, design methodologies have not been improved accordingly to completely leverage the available computational power from all these cores. Altogether, these factors make that the computing demands new applications pose are not being wholly satisfied. The traditional solution to improve performance to power ratios has been the switch to hardware driven specifications, mainly using ASICs. However, their costs are highly prohibitive except for some mass production cases and besidesthe static nature of its structure complicates the solution to the adaptation needs. The advancements in fabrication technologies have made that the once slow, small FPGA used as glue logic in bigger systems, had grown to be a very powerful, reconfigurable computing device with a vast amount of computational logic resources and embedded, hardened signal and general purpose processing cores. Its reconfiguration capabilities have enabled software-like flexibility to be combined with hardware-like computing performance, which has the potential to cause a paradigm shift in computer architecture since hardware cannot be considered as static anymore. This is so, since, as is the case with SRAMbased FPGAs, Dynamic Partial Reconfiguration (DPR) is possible. This means that subsets of the FPGA computational resources can now be changed (reconfigured) at run-time while the rest remains active. Besides, this reconfiguration process can be triggered internally by the device itself. This technological boost in reconfigurable hardware devices is actually covered under the field known as Reconfigurable Computing. One of the most exotic fields of application that Reconfigurable Computing has enabled is the known as Evolvable Hardware (EHW), in which this dissertation is framed. The main idea behind the concept is turning hardware that is adaptable through reconfiguration into an evolvable entity subject to the forces of an evolutionary process, inspired by that of natural, biological species, that guides the direction of change. It is yet another application of the field of Evolutionary Computation (EC), which comprises a set of global optimisation algorithms known as Evolutionary Algorithms (EAs), considered as universal problem solvers. In analogy to the biological process of evolution, in EHW the subject of evolution is a population of circuits that tries to get adapted to its surrounding environment by progressively getting better fitted to it generation after generation. Individuals become circuit configurations representing bitstreams that feature reconfigurable circuit descriptions. By selecting those that behave better, i.e., with a higher fitness value after being evaluated, and using them as parents of the following generation, the EA creates a new offspring population by using so called genetic operators like mutation and recombination. As generations succeed one another, the whole population is expected to approach to the optimum solution to the problem of finding an adequate circuit configuration that fulfils system objectives. The state of reconfiguration technology after Xilinx XC6200 FPGA family was discontinued and replaced by Virtex families in the late 90s, was a major obstacle for advancements in EHW; closed (non publicly known) bitstream formats; dependence on manufacturer tools with highly limiting support of DPR; slow speed of reconfiguration; and random bitstream modifications being potentially hazardous for device integrity, are some of these reasons. However, a proposal in the first 2000s allowed to keep investigating in this field while DPR technology kept maturing, the Virtual Reconfigurable Circuit (VRC). In essence, a VRC in an FPGA is a virtual layer acting as an application specific reconfigurable circuit on top of an FPGA fabric that reduces the complexity of the reconfiguration process and increases its speed (compared to native reconfiguration). It is an array of computational nodes specified using standard HDL descriptions that define ad-hoc reconfigurable resources; routing multiplexers and a set of configurable processing elements, each one containing all the required functions, which are selectable through functionality multiplexers as in microprocessor ALUs. A large register acts as configuration memory, so VRC reconfiguration is very fast given it only involves writing this register, which drives the selection signals of the set of multiplexers. However, large overheads are introduced by this virtual layer; an area overhead due to the simultaneous implementation of every function in every node of the array plus the multiplexers, and a delay overhead due to the multiplexers, which also reduces maximum frequency of operation. The very nature of Evolvable Hardware, able to optimise its own computational behaviour, makes it a good candidate to advance research in self-adaptive systems. Combining a selfreconfigurable computing substrate able to be dynamically changed at run-time with an embedded algorithm that provides a direction for change, can help fulfilling requirements for autonomous lifetime adaptation of FPGA-based embedded systems. The main proposal of this thesis is hence directed to contribute to autonomous self-adaptation of the underlying computational hardware of FPGA-based embedded systems by means of Evolvable Hardware. This is tackled by considering that the computational behaviour of a system can be modified by changing any of its two constituent parts: an underlying hard structure and a set of soft parameters. Two main lines of work derive from this distinction. On one side, parametric self-adaptation and, on the other side, structural self-adaptation. The goal pursued in the case of parametric self-adaptation is the implementation of complex evolutionary optimisation techniques in resource constrained embedded systems for online parameter adaptation of signal processing circuits. The application selected as proof of concept is the optimisation of Discrete Wavelet Transforms (DWT) filters coefficients for very specific types of images, oriented to image compression. Hence, adaptive and improved compression efficiency, as compared to standard techniques, is the required goal of evolution. The main quest lies in reducing the supercomputing resources reported in previous works for the optimisation process in order to make it suitable for embedded systems. Regarding structural self-adaptation, the thesis goal is the implementation of self-adaptive circuits in FPGA-based evolvable systems through an efficient use of native reconfiguration capabilities. In this case, evolution of image processing tasks such as filtering of unknown and changing types of noise and edge detection are the selected proofs of concept. In general, evolving unknown image processing behaviours (within a certain complexity range) at design time is the required goal. In this case, the mission of the proposal is the incorporation of DPR in EHW to evolve a systolic array architecture adaptable through reconfiguration whose evolvability had not been previously checked. In order to achieve the two stated goals, this thesis originally proposes an evolvable platform that integrates an Adaptation Engine (AE), a Reconfiguration Engine (RE) and an adaptable Computing Engine (CE). In the case of parametric adaptation, the proposed platform is characterised by: • a CE featuring a DWT hardware processing core adaptable through reconfigurable registers that holds wavelet filters coefficients • an evolutionary algorithm as AE that searches for candidate wavelet filters through a parametric optimisation process specifically developed for systems featured by scarce computing resources • a new, simplified mutation operator for the selected EA, that together with a fast evaluation mechanism of candidate wavelet filters derived from existing literature, assures the feasibility of the evolutionary search involved in wavelets adaptation In the case of structural adaptation, the platform proposal takes the form of: • a CE based on a reconfigurable 2D systolic array template composed of reconfigurable processing nodes • an evolutionary algorithm as AE that searches for candidate configurations of the array using a set of computational functionalities for the nodes available in a run time accessible library • a hardware RE that exploits native DPR capabilities of FPGAs and makes an efficient use of the available reconfigurable resources of the device to change the behaviour of the CE at run time • a library of reconfigurable processing elements featured by position-independent partial bitstreams used as the set of available configurations for the processing nodes of the array Main contributions of this thesis can be summarised in the following list. • An FPGA-based evolvable platform for parametric and structural self-adaptation of embedded systems composed of a Computing Engine, an evolutionary Adaptation Engine and a Reconfiguration Engine. This platform is further developed and tailored for both parametric and structural self-adaptation. • Regarding parametric self-adaptation, main contributions are: – A CE adaptable through reconfigurable registers that enables parametric adaptation of the coefficients of an adaptive hardware implementation of a DWT core. – An AE based on an Evolutionary Algorithm specifically developed for numerical optimisation applied to wavelet filter coefficients in resource constrained embedded systems. – A run-time self-adaptive DWT IP core for embedded systems that allows for online optimisation of transform performance for image compression for specific deployment environments characterised by different types of input signals. – A software model and hardware implementation of a tool for the automatic, evolutionary construction of custom wavelet transforms. • Lastly, regarding structural self-adaptation, main contributions are: – A CE adaptable through native FPGA fabric reconfiguration featured by a two dimensional systolic array template of reconfigurable processing nodes. Different processing behaviours can be automatically mapped in the array by using a library of simple reconfigurable processing elements. – Definition of a library of such processing elements suited for autonomous runtime synthesis of different image processing tasks. – Efficient incorporation of DPR in EHW systems, overcoming main drawbacks from the previous approach of virtual reconfigurable circuits. Implementation details for both approaches are also originally compared in this work. – A fault tolerant, self-healing platform that enables online functional recovery in hazardous environments. The platform has been characterised from a fault tolerance perspective: fault models at FPGA CLB level and processing elements level are proposed, and using the RE, a systematic fault analysis for one fault in every processing element and for two accumulated faults is done. – A dynamic filtering quality platform that permits on-line adaptation to different types of noise and different computing behaviours considering the available computing resources. On one side, non-destructive filters are evolved, enabling scalable cascaded filtering schemes; and on the other, size-scalable filters are also evolved considering dynamically changing computational filtering requirements. This dissertation is organized in four parts and nine chapters. First part contains chapter 1, the introduction to and motivation of this PhD work. Following, the reference framework in which this dissertation is framed is analysed in the second part: chapter 2 features an introduction to the notions of self-adaptation and autonomic computing as a more general research field to the very specific one of this work; chapter 3 introduces evolutionary computation as the technique to drive adaptation; chapter 4 analyses platforms for reconfigurable computing as the technology to hold self-adaptive hardware; and finally chapter 5 defines, classifies and surveys the field of Evolvable Hardware. Third part of the work follows, which contains the proposal, development and results obtained: while chapter 6 contains an statement of the thesis goals and the description of the proposal as a whole, chapters 7 and 8 address parametric and structural self-adaptation, respectively. Finally, chapter 9 in part 4 concludes the work and describes future research paths.

Structural efficiency variation with the problem size in some bending problems = Variación del rendimiento estructural con el tamaño del problema en algunos casos de flexión simple

Existe normalmente el propósito de obtener la mejor solución posible cuando se plantea un problema estructural, entendiendo como mejor la solución que cumpliendo los requisitos estructurales, de uso, etc., tiene un coste físico menor. En una primera aproximación se puede representar el coste físico por medio del peso propio de la estructura, lo que permite plantear la búsqueda de la mejor solución como la de menor peso. Desde un punto de vista práctico, la obtención de buenas soluciones—es decir, soluciones cuyo coste sea solo ligeramente mayor que el de la mejor solución— es una tarea tan importante como la obtención de óptimos absolutos, algo en general difícilmente abordable. Para disponer de una medida de la eficiencia que haga posible la comparación entre soluciones se propone la siguiente definición de rendimiento estructural: la razón entre la carga útil que hay que soportar y la carga total que hay que contabilizar (la suma de la carga útil y el peso propio). La forma estructural puede considerarse compuesta por cuatro conceptos, que junto con el material, definen una estructura: tamaño, esquema, proporción, y grueso.Galileo (1638) propuso la existencia de un tamaño insuperable para cada problema estructural— el tamaño para el que el peso propio agota una estructura para un esquema y proporción dados—. Dicho tamaño, o alcance estructural, será distinto para cada material utilizado; la única información necesaria del material para su determinación es la razón entre su resistencia y su peso especifico, una magnitud a la que denominamos alcance del material. En estructuras de tamaño muy pequeño en relación con su alcance estructural la anterior definición de rendimiento es inútil. En este caso —estructuras de “talla nula” en las que el peso propio es despreciable frente a la carga útil— se propone como medida del coste la magnitud adimensional que denominamos número de Michell, que se deriva de la “cantidad” introducida por A. G. M. Michell en su artículo seminal de 1904, desarrollado a partir de un lema de J. C. Maxwell de 1870. A finales del siglo pasado, R. Aroca combino las teorías de Galileo y de Maxwell y Michell, proponiendo una regla de diseño de fácil aplicación (regla GA), que permite la estimación del alcance y del rendimiento de una forma estructural. En el presente trabajo se estudia la eficiencia de estructuras trianguladas en problemas estructurales de flexión, teniendo en cuenta la influencia del tamaño. Por un lado, en el caso de estructuras de tamaño nulo se exploran esquemas cercanos al optimo mediante diversos métodos de minoración, con el objetivo de obtener formas cuyo coste (medido con su numero deMichell) sea muy próximo al del optimo absoluto pero obteniendo una reducción importante de su complejidad. Por otro lado, se presenta un método para determinar el alcance estructural de estructuras trianguladas (teniendo en cuenta el efecto local de las flexiones en los elementos de dichas estructuras), comparando su resultado con el obtenido al aplicar la regla GA, mostrando las condiciones en las que es de aplicación. Por último se identifican las líneas de investigación futura: la medida de la complejidad; la contabilidad del coste de las cimentaciones y la extensión de los métodos de minoración cuando se tiene en cuenta el peso propio. ABSTRACT When a structural problem is posed, the intention is usually to obtain the best solution, understanding this as the solution that fulfilling the different requirements: structural, use, etc., has the lowest physical cost. In a first approximation, the physical cost can be represented by the self-weight of the structure; this allows to consider the search of the best solution as the one with the lowest self-weight. But, from a practical point of view, obtaining good solutions—i.e. solutions with higher although comparable physical cost than the optimum— can be as important as finding the optimal ones, because this is, generally, a not affordable task. In order to have a measure of the efficiency that allows the comparison between different solutions, a definition of structural efficiency is proposed: the ratio between the useful load and the total load —i.e. the useful load plus the self-weight resulting of the structural sizing—. The structural form can be considered to be formed by four concepts, which together with its material, completely define a particular structure. These are: Size, Schema, Slenderness or Proportion, and Thickness. Galileo (1638) postulated the existence of an insurmountable size for structural problems—the size for which a structure with a given schema and a given slenderness, is only able to resist its self-weight—. Such size, or structural scope will be different for every different used material; the only needed information about the material to determine such size is the ratio between its allowable stress and its specific weight: a characteristic length that we name material structural scope. The definition of efficiency given above is not useful for structures that have a small size in comparison with the insurmountable size. In this case—structures with null size, inwhich the self-weight is negligible in comparisonwith the useful load—we use as measure of the cost the dimensionless magnitude that we call Michell’s number, an amount derived from the “quantity” introduced by A. G. M. Michell in his seminal article published in 1904, developed out of a result from J. C.Maxwell of 1870. R. Aroca joined the theories of Galileo and the theories of Maxwell and Michell, obtaining some design rules of direct application (that we denominate “GA rule”), that allow the estimation of the structural scope and the efficiency of a structural schema. In this work the efficiency of truss-like structures resolving bending problems is studied, taking into consideration the influence of the size. On the one hand, in the case of structures with null size, near-optimal layouts are explored using several minimization methods, in order to obtain forms with cost near to the absolute optimum but with a significant reduction of the complexity. On the other hand, a method for the determination of the insurmountable size for truss-like structures is shown, having into account local bending effects. The results are checked with the GA rule, showing the conditions in which it is applicable. Finally, some directions for future research are proposed: the measure of the complexity, the cost of foundations and the extension of optimization methods having into account the self-weight.

Design of a new neutron delivery system for high flux source

La construcción en la actualidad de nuevas fuentes para el uso de haces de neutrones así como los programas de renovación en curso en algunas de las instalaciones experimentales existentes han evidenciado la necesidad urgente de desarrollar la tecnología empleada para la construcción de guías de neutrones con objeto de hacerlas mas eficientes y duraderas. Esto viene motivado por el hecho de que varias instalaciones de experimentación con haces de neutrones han reportado un número de incidentes mecánicos con tales guías, lo que hace urgente el progresar en nuestro conocimiento de los susbtratos vítreos sobre los cuales se depositan los espejos que permiten la reflexión total de los neutrones y como aquellos se degradan con la radiación. La presente tesis se inscribe en un acuerdo de colaboración establecido entre el Institut Max von Laue - Paul Langevin (ILL) de Grenoble y el Consorcio ESS-Bilbao con objeto de mejorar el rendimiento y sostenibilidad de los sistemas futuros de guiado de neutrones. El caso de la Fuente Europea de Espalación en construcción en Lund sirve como ejemplo ya que se contempla la instalación de guías de neutrones de más de 100 metros en algunos de los instrumentos. Por otro lado, instalaciones como el ILL prevén también dentro del programa Endurance de rejuvenecimiento la reconstrucción de varias líneas de transporte de haz. Para el presente estudio se seleccionaron cuatro tipos de vidrios borosilicatados que fueron el Borofloat, N-ZK7, N-BK7 y SBSL7. Los tres primeros son bien conocidos por los especialistas en instrumentación neutrónica ya que se han empleado en la construcción de varias instalaciones mientras que el último es un candidato potencial en la fabricación de substratos para espejos neutrónicos en un futuro. Los cuatro vidrios tiene un contenido en óxido de Boro muy similar, approximadamente un 10 mol.%. Tal hecho que obedece a las regulaciones para la fabricación de estos dispositivos hace que tales substratos operen como protección radiológica absorbiendo los neutrones transmitidos a través del espejo de neutrones. Como contrapartida a tal beneficio, la reacción de captura 10B(n,_)7Li puede degradar el substrato vítreo debido a los 2.5 MeV de energía cinética depositados por la partícula _ y los núcleos en retroceso y de hecho la fragilidad de tales vidrios bajo radiación ha sido atribuida desde hace ya tiempo a los efectos de esta reacción. La metodología empleada en esta tesis se ha centrado en el estudio de la estructura de estos vidrios borosilicatados y como esta se comporta bajo condiciones de radiación. Los materiales en cuestión presentan estructuras que dependen de su composición química y en particular del ratio entre formadores y modificadores de la red iono-covalente. Para ello se han empleado un conjunto de técnicas de caracterización tanto macro- como microscópicas tales como estudios de dureza, TEM, Raman, SANS etc. que se han empleado también para determinar el comportamiento de estos materiales bajo radiación. En particular, algunas propiedades macroscópicas relacionadas con la resistencia de estos vidrios como elementos estructurales de las guías de neutrones han sido estudiadas así como también los cambios en la estructura vítrea consecuencia de la radiación. Para este propósito se ha diseñado y fabricado por el ILL un aparato para irradiación de muestras con neutrones térmicos en el reactor del ILL que permite controlar la temperatura alcanzada por la muestra a menos de 100 °C. Tal equipo en comparación con otros ya existences permite en cuestión de dias acumular las dosis recibidas por una guía en operación a lo largo de varios años. El uso conjunto de varias técnicas de caracterización ha llevado a revelar que los vidrios aqui estudiados son significativamente diferentes en cuanto a su estructura y que tales diferencias afectan a sus propiedades macroscópicas asi como a su comportamiento bajo radiación. Tal resultado ha sido sorprendente ya que, como se ha mencionado antes, algunos de estos vidrios eran bien conocidos por los fabricantes de guías de neutrones y hasta el momento eran considerados prácticamente similares debido a su contenido comparable en óxido de Boro. Sin embargo, los materiales N-BK7 and S-BSL7 muetran gran homogeneidad a todas las escalas de longitud, y más específicamente, a escalas nanométricas las subredes de Sílice y óxido de Boro se mezclan dando logar a estructuras locales que recuerdan a la del cristal de Reedmergnerita. Por el contrario, N-ZK7 y Borofloat muestran dominios separados ricos en Sílice o Boro. Como era de esperar, las importantes diferencias arriba mencionadas se traducen en comportamientos dispares de estos materiales bajo un haz de neutrones térmicos. Los resultados muestran que el N-BK7 y el S-BSL7 son los más estables bajo radiación, lo que macroscópicamente hace que estos materiales muestren un comportamiento similar expandiéndose lentamente en función de la dosis recibida. Por el contario, los otros dos materiales muestran un comportamiento mucho más reactivo, que hace que inicialmente se compacten con la dosis recibida lo que hace que las redes de Silicio y Boro se mezclen resultando en un incremento en densidad hasta alcanzar un valor límite, seguido por un proceso de expansión lenta que resulta comparable al observado para N-BK7 y SBSL7. Estos resultados nos han permitido explicar el origen de las notorias diferencias observadas en cuanto a las dosis límite a partir de las cuales estos materiales desarrollan procesos de fragmentación en superficie. ABSTRACT The building of new experimental neutron beam facilities as well as the renewal programmes under development at some of the already existing installations have pinpointed the urgent need to develop the neutron guide technology in order to make such neutron transport devices more efficient and durable. In fact, a number of mechanical failures of neutron guides have been reported by several research centres. It is therefore important to understand the behaviour of the glass substrates on top of which the neutron optics mirrors are deposited and how these materials degrade under radiation conditions. The case of the European Spallation Source (ESS) at present under construction at Lund is a good example. It previews the deployment of neutron guides having more than 100 metres of length for most of the instruments. Also, the future renovation programme of the ILL, called Endurance, foresees the refurbishment of several beam lines. This Ph.D. thesis was the result of a collaboration agreement between the ILL and ESS-Bilbao aiming to improve the performance and sustainability of future neutron delivery systems. Four different industrially produced alkali-borosilicate glasses were selected for this study: Borofloat, N-ZK7, N-BK7 and SBSL7. The first three are well known within the neutron instrumentation community as they have already been used in several installations whereas the last one is at present considered as a candidate for making future mirror substrates. All four glasses have a comparable content of boron oxide of about 10 mol.%. The presence of such a strong neutron absorption element is in fact a mandatory component for the manufacturing of neutron guides because it provides a radiological shielding for the environment. This benefit is however somewhat counterbalanced since the resulting 10B(n,_)7Li reactions degrade the glass due to the deposited energy of 2.5 MeV by the _ particle and the recoil nuclei. In fact, the brittleness of some of these materials has been ascribed to this reaction. The methodology employed by this study consisted in understanding the general structure of borosilicates and how they behave under irradiation. Such materials have a microscopic structure strongly dependent upon their chemical content and particularly on the ratios between network formers and modifiers. The materials have been characterized by a suite of macroscopic and structural techniques such as hardness, TEM, Raman, SANS, etc. and their behaviour under irradiation was analysed. Some macroscopic properties related to their resistance when used as guide structural elements were monitored. Also, changes in the vitreous structure due to radiation were observed by means of several experimental tools. For such a purpose, an irradiation apparatus has been designed and manufactured to enable irradiation with thermal neutrons within the ILL reactor while keeping the samples below 100 °C. The main advantage of this equipment if compared to others previously available was that it allowed to reach in just some days an equivalent neutron dose to that accumulated by guides after several years of use. The concurrent use of complementary characterization techniques lead to the discovery that the studied glasses were deeply different in terms of their glass network. This had a strong impact on their macroscopic properties and their behaviour under irradiation. This result was a surprise since, as stated above, some of these materials were well known by the neutron guide manufacturers, and were considered to be almost equivalent because of their similar boron oxide content. The N-BK7 and S-BSL7 materials appear to be fairly homogeneous glasses at different length scales. More specifically, at nanometre scales, silicon and boron oxide units seem to mix and generate larger structures somewhat resembling crystalline Reedmergnerite. In contrast, N-ZK7 and Borofloat are characterized by either silicon or boron rich domains. As one could expect, these drastic differences lead to their behaviour under thermal neutron flux. The results show that N-BK7 and S-BSL7 are structurally the most stable under radiation. Macroscopically, such stability results in the fact that these two materials show very slow swelling as a function or radiation dose. In contrast, the two other glasses are much more reactive. The whole glass structure compacts upon radiation. Specifically, the silica network, and the boron units tend to blend leading to an increase in density up to some saturation, followed by a very slow expansion which comes to be of the same order than that shown by N-BK7 and S-BSL7. Such findings allowed us to explain the drastic differences in the radiation limits for macroscopic surface splintering for these materials when they are used in neutron guides.

Aprendizaje integrado en arquitectura con modelos virtuales : implementación de metodología BIM en la docencia universitaria

Los procesos de diseño y construcción en Arquitectura han mostrado un desarrollo de optimización históricamente muy deficiente cuando se compara con las restantes actividades típicamente industriales. La aspiración constante a una industrialización efectiva, tanto en aras de alcanzar mayores cotas de calidad así como de ahorro de recursos, recibe hoy una oportunidad inmejorable desde el ámbito informático: el Building Information Modelling o BIM. Lo que en un inicio puede parecer meramente un determinado tipo de programa informático, en realidad supone un concepto de “proceso” que subvierte muchas rutinas hoy habituales en el desarrollo de proyectos y construcciones arquitectónicas. La inclusión y desarrollo de datos ligados al proyecto, desde su inicio hasta el fin de su ciclo de vida, conlleva la oportunidad de crear una realidad virtual dinámica y actualizable, que por añadidura posibilita su ensayo y optimización en todos sus aspectos: antes y durante su ejecución, así como vida útil. A ello se suma la oportunidad de transmitir eficientemente los datos completos de proyecto, sin apenas pérdidas o reelaboración, a la cadena de fabricación, lo que facilita el paso a una industrialización verdaderamente significativa en edificación. Ante una llamada mundial a la optimización de recursos y el interés indudable de aumentar beneficios económicos por medio de la reducción del factor de incertidumbre de los procesos, BIM supone un opción de mejora indudable, y así ha sido reconocido a través de la inminente implantación obligatoria por parte de los gobiernos (p. ej. Gran Bretaña en 2016 y España en 2018). La modificación de procesos y roles profesionales que conlleva la incorporación de BIM resulta muy significativa y marcará el ejercicio profesional de los futuros graduados en las disciplinas de Arquitectura, Ingeniería y Construcción (AEC por sus siglas en inglés). La universidad debe responder ágilmente a estas nuevas necesidades incorporando esta metodología en la enseñanza reglada y aportando una visión sinérgica que permita extraer los beneficios formativos subyacentes en el propio marco BIM. En este sentido BIM, al aglutinar el conjunto de datos sobre un único modelo virtual, ofrece un potencial singularmente interesante. La realidad tridimensional del modelo, desarrollada y actualizada continuamente, ofrece al estudiante una gestión radicalmente distinta de la representación gráfica, en la que las vistas parciales de secciones y plantas, tan complejas de asimilar en los inicios de la formación universitaria, resultan en una mera petición a posteriori, para ser extraída según necesidad del modelo virtual. El diseño se realiza siempre sobre el propio modelo único, independientemente de la vista de trabajo elegida en cada momento, permaneciendo los datos y sus relaciones constructivas siempre actualizados y plenamente coherentes. Esta descripción condensada de características de BIM preconfiguran gran parte de las beneficios formativos que ofrecen los procesos BIM, en especial, en referencia al desarrollo del diseño integrado y la gestión de la información (incluyendo TIC). Destacan a su vez las facilidades en comprensión visual de elementos arquitectónicos, sistemas técnicos, sus relaciones intrínsecas así como procesos constructivos. A ello se une el desarrollo experimental que la plataforma BIM ofrece a través de sus software colaborativos: la simulación del comportamiento estructural, energético, económico, entre otros muchos, del modelo virtual en base a los datos inherentes del proyecto. En la presente tesis se describe un estudio de conjunto para explicitar tanto las cualidades como posibles reservas en el uso de procesos BIM, en el marco de una disciplina concreta: la docencia de la Arquitectura. Para ello se ha realizado una revisión bibliográfica general sobre BIM y específica sobre docencia en Arquitectura, así como analizado las experiencias de distintos grupos de interés en el marco concreto de la enseñanza de la en Arquitectura en la Universidad Europea de Madrid. El análisis de beneficios o reservas respecto al uso de BIM se ha enfocado a través de la encuesta a estudiantes y la entrevista a profesionales AEC relacionados o no con BIM. Las conclusiones del estudio permiten sintetizar una implantación de metodología BIM que para mayor claridad y facilidad de comunicación y manejo, se ha volcado en un Marco de Implantación eminentemente gráfico. En él se orienta sobre las acciones docentes para el desarrollo de competencias concretas, valiéndose de la flexibilidad conceptual de los Planes de Estudio en el contexto del Espacio Europeo de Educación Superior (Declaración de Bolonia) para incorporar con naturalidad la nueva herramienta docente al servicio de los objetivos formativo legalmente establecidos. El enfoque global del Marco de Implementación propuesto facilita la planificación de acciones formativas con perspectiva de conjunto: combinar los formatos puntuales o vehiculares BIM, establecer sinergias transversales y armonizar recursos, de modo que la metodología pueda beneficiar tanto la asimilación de conocimientos y habilidades establecidas para el título, como el propio flujo de aprendizaje o learn flow BIM. Del mismo modo reserva, incluso visualmente, aquellas áreas de conocimiento en las que, al menos en la planificación actual, la inclusión de procesos BIM no se considera ventajosa respecto a otras metodologías, o incluso inadecuadas para los objetivos docentes establecidos. Y es esta última categorización la que caracteriza el conjunto de conclusiones de esta investigación, centrada en: 1. la incuestionable necesidad de formar en conceptos y procesos BIM desde etapas muy iniciales de la formación universitaria en Arquitectura, 2. los beneficios formativos adicionales que aporta BIM en el desarrollo de competencias muy diversas contempladas en el currículum académico y 3. la especificidad del rol profesional del arquitecto que exigirá una implantación cuidadosa y ponderada de BIM que respete las metodologías de desarrollo creativo tradicionalmente efectivas, y aporte valor en una reorientación simbiótica con el diseño paramétrico y fabricación digital que permita un diseño finalmente generativo. ABSTRACT The traditional architectural design and construction procedures have proven to be deficient where process optimization is concerned, particularly when compared to other common industrial activities. The ever‐growing strife to achieve effective industrialization, both in favor of reaching greater quality levels as well as sustainable management of resources, has a better chance today than ever through a mean out of the realm of information technology, the Building Information Modelling o BIM. What may initially seem to be merely another computer program, in reality turns out to be a “process” concept that subverts many of today’s routines in architectural design and construction. Including and working with project data from the very beginning to the end of its full life cycle allows for creating a dynamic and updatable virtual reality, enabling data testing and optimizing throughout: before and during execution, all the way to the end of its lifespan. In addition, there is an opportunity to transmit complete project data efficiently, with hardly any loss or redeveloping of the manufacture chain required, which facilitates attaining a truly significant industrialization within the construction industry. In the presence of a world‐wide call for optimizing resources, along with an undeniable interest in increasing economic benefits through reducing uncertainty factors in its processes, BIM undoubtedly offers a chance for improvement as acknowledged by its imminent and mandatory implementation on the part of governments (for example United Kingdom in 2016 and Spain in 2018). The changes involved in professional roles and procedures upon incorporating BIM are highly significant and will set the course for future graduates of Architecture, Engineering and Construction disciplines (AEC) within their professions. Higher Education must respond to such needs with swiftness by incorporating this methodology into their educational standards and providing a synergetic vision that focuses on the underlying educational benefits inherent in the BIM framework. In this respect, BIM, in gathering data set under one single virtual model, offers a uniquely interesting potential. The three‐dimensional reality of the model, under continuous development and updating, provides students with a radically different graphic environment, in which partial views of elevation, section or plan that tend characteristically to be difficult to assimilate at the beginning of their studies, become mere post hoc requests to be ordered when needed directly out the virtual model. The design is always carried out on the sole model itself, independently of the working view chosen at any particular moment, with all data and data relations within construction permanently updated and fully coherent. This condensed description of the features of BIM begin to shape an important part of the educational benefits posed by BIM processes, particularly in reference to integrated design development and information management (including ITC). At the same time, it highlights the ease with which visual understanding is achieved regarding architectural elements, technology systems, their intrinsic relationships, and construction processes. In addition to this, there is the experimental development the BIM platform grants through its collaborative software: simulation of structural, energetic, and economic behavior, among others, of the virtual model according to the data inherent to the project. This doctoral dissertation presents a broad study including a wide array of research methods and issues in order to specify both the virtues and possible reservations in the use of BIM processes within the framework of a specific discipline: teaching Architecture. To do so, a literature review on BIM has been carried out, specifically concerning teaching in the discipline of Architecture, as well as an analysis of the experience of different groups of interest delimited to Universidad Europea de Madrid. The analysis of the benefits and/or limitations of using BIM has been approached through student surveys and interviews with professionals from the AEC sector, associated or not, with BIM. Various diverse educational experiences are described and academic management for experimental implementation has been analyzed. The conclusions of this study offer a synthesis for a Framework of Implementation of BIM methodology, which in order to reach greater clarity, communication ease and user‐friendliness, have been posed in an eminently graphic manner. The proposed framework proffers guidance on teaching methods conducive to the development of specific skills, taking advantage of the conceptual flexibility of the European Higher Education Area guidelines based on competencies, which naturally facilitate for the incorporation of this new teaching tool to achieve the educational objectives established by law. The global approach of the Implementation Framework put forth in this study facilitates the planning of educational actions within a common perspective: combining exceptional or vehicular BIM formats, establishing cross‐disciplinary synergies, and sharing resources, so as to purport a methodology that contributes to the assimilation of knowledge and pre‐defined competencies within the degree program, and to the flow of learning itself. At the same time, it reserves, even visually, those areas of knowledge in which the use of BIM processes is not considered necessarily an advantage over other methodologies, or even inadequate for the learning outcomes established, at least where current planning is concerned. It is this last category which characterizes the research conclusions as a whole, centering on: 1. The unquestionable need for teaching BIM concepts and processes in Architecture very early on, in the initial stages of higher education; 2. The additional educational benefits that BIM offers in a varied array of competency development within the academic curriculum; and 3. The specific nature of the professional role of the Architect, which demands a careful and balanced implementation of BIM that respects the traditional teaching methodologies that have proven effective and creative, and adds value by a symbiotic reorientation merged with parametric design and digital manufacturing so to enable for a finally generative design.

Casas de la oligarquía castellana en la Granada del siglo XVI : tipologías, adaptación y contexto urbano, fundamentos para su recuperación

El tema de estudio de esta tesis es el análisis morfológico y cronológico de diez ejemplares emblemáticos de la arquitectura doméstica señorial de la Granada del siglo XVI, analizados en comparación con otros casos de referencia construidos en el mismo período en la propia ciudad, conservados y desaparecidos. También se han tenido en cuenta las principales manifestaciones arquitectónicas de los mayores focos urbanos contemporáneos en el reino de Castilla. El trabajo se ha desarrollado partiendo de la realización de una planimetría precisa y completa de las diez casas documentadas, uniendo al trabajo in situ sobre los datos materiales el estudio de las fuentes de archivo y de la bibliografía especializada existente sobre la materia. El análisis formal de las unidades domésticas ha sido enfocado al estudio tipológico de lo construido, haciendo especial hincapié en las pervivencias andalusíes sobre las cuales los nuevos moradores edificaron o adaptaron sus casas solariegas. En apoyo a las hipótesis presentadas se aporta la documentación arqueológica derivada de las excavaciones realizadas en los solares de las viviendas objeto de análisis, además de los planos de los estados previos a las recientes reformas sufridas por muchos de estos edificios. El análisis comparativo con algunos edificios contemporáneos en los que se ha documentado y estudiado cronológicamente su evolución histórica, ha permitido afianzar las hipótesis de datación y de reconstrucción de la distribución espacial de las fábricas originarias de la época tratada. Los objetivos de la investigación han sido orientados a poner de manifiesto la delicada y compleja transición de la medina nazarí a la ciudad cristiana, tratando también ciertas características multiculturales propias de las técnicas constructivas y de sociedad de la época. Los resultados de este estudio multidisciplinar se han registrado en un mapa de datos creado con el Sistema de Información Geográfico, en el que se han incluido tanto los datos cronológicos como formales, individualizando los ambientes que constituyen las pervivencias medievales y los que se han construido después, aportando sus distintas dataciones. Se ha querido dar respuesta a varios interrogativos: ¿Cómo se adapta la arquitectura castellana al tejido urbano andalusí? ¿Reaprovecha las preexistencias o las elimina en cada momento? ¿De qué modo la ciudad ha ido modificándose hasta configurarse como una ciudad moderna? ¿Cuánto se ha mantenido este patrimonio de casas? ¿Cómo se debería conservar? Se ha tratado de resolver estas cuestiones formulando síntesis gráficas en las que se puede comprender la evolución histórica de las viviendas acontecida a lo largo del siglo XVI, junto con sus transformaciones recientes provocadas por las intervenciones contemporáneas. Asimismo se aporta el estudio de las principales características de las intervenciones acometidas sobre este patrimonio único de viviendas, que por su propia naturaleza es altamente perecedero y necesita que se formulen criterios eficaces y correctos para su mayor conservación. El punto de partida de este trabajo no ha sido solamente el análisis de campo sino también la recopilación y ordenación de los datos procedentes de la bibliografía existente para formular discursos coherentes y precisos sobre la evolución de este tipo de viviendas históricas, cuyos valores son tan expuestos a graves deterioros que su catalogación, documentación y valoración se hacen imprescindibles. Pese a que las diez viviendas incluidas en los capítulos de estudio detallado estén catalogadas en los Planes Especiales de Protección (Albaicín, 1990 y Centro, 2002), sus caracteres formales y sus elementos estructurales y decorativos de valor histórico han sufrido un evidente proceso de expolio o destrucción, hecho grave que esta Tesis quiere reflejar de cara a la deseable futura puesta en valor real de estos edificios así como, indirectamente, de sus ámbitos urbanísticos de pertenencia. ABSTRACT The purpose of this thesis is to study the morphological and chronological characteristics of ten emblematic mansions belonging to the architectural period of the 16th Century in Granada, Spain. These houses are compared with other similar outstanding constructions of the same period that are located in the city, which have either been preserved or disappeared. Also, this study has taken into account the main architectural expressions of greater contemporary urban areas of the Kingdom of Castile. The work carried out began, first of all, by drawing a precise and thorough planimetry of the ten surveyed houses, together with in situ tasks based on physical data, a study of archival data, and the specialized existing bibliography on the subject. The formal analysis of the home units is focused as a typological study of erected buildings, with a special attention on Al Andalus remains over which the new householders constructed or adapted their mansions. The hypotheses brought forward have been supported by the archaeological documentation that had been elaborated during the excavation works of the houses concerned in this study. Moreover, the drawings of the states of the sites, previously to the most recent renovation works many of these buildings have undergone, have been presented. The comparative analysis made with some contemporary buildings, which have been chronologically documented and studied in their historical evolution, has confirmed the dating hypotheses, and that of the reconstruction of the spatial distribution of the original factories the period discussed. The aims of this research have been oriented to bring to light the delicate and complex transition of the town, from the Nasrid period to Christian times. The research has also dealt with some special multicultural characteristics of the constructive techniques, as well as of the society of that period. The results of this multidisciplinary study have been registered on a data map created with the Geographical Information System, which includes both the chronological and formal data. The Medieval settings, and those of later constructions, have been individualised and dated. Several questions have been answered: how the Castilian architecture adapts to the Al Andalus urban design? Have the pre-existing structures been reused or eliminated at each stage? How has the town evolved until becoming a modern city? To which degree this heritage of houses has remained? How should it been preserved? These questions have been approached by means of graphical syntheses in an attempt to bring an understanding of the historical evolution of the houses throughout the 16th Century. But also, this work shows the more recent transformations these structures suffered over the contemporary period. Moreover, there is a study of the main characteristics of interventions over this unique patrimony of housing which by nature is perishable and needs a formulation of correct and efficient criteria for better conservation. The starting point of this work has not only been that of field analysis, but also the gathering and ordering of the existing bibliographical data, in order to formulate coherent and precise statements on the evolution of this type of historical housing. Its treasures are so exposed to severe deterioration that their cataloguing, documentation and appreciation are becoming crucial. Despite the fact that the ten houses considered in the chapters of this detailed study are listed in the special protection plans (Planes Especiales de Protección, Albaicín plan of 1990 and the town centre plan of 2002) their formal characteristics, as well as structural and decorative historical value, have suffered gradual plunders or destruction. This thesis tries to reflect how serious is that matter and the need in the future to give this heritage and the surrounding urban environment, a real value.

Probing the role of packing specificity in protein design

By using a protein-design algorithm that quantitatively considers side-chain packing, the effect of specific steric constraints on protein design was assessed in the core of the streptococcal protein G β1 domain. The strength of packing constraints used in the design was varied, resulting in core sequences that reflected differing amounts of packing specificity. The structural flexibility and stability of several of the designed proteins were experimentally determined and showed a trend from well-ordered to highly mobile structures as the degree of packing specificity in the design decreased. This trend both demonstrates that the inclusion of specific packing interactions is necessary for the design of native-like proteins and defines a useful range of packing specificity for the design algorithm. In addition, an analysis of the modeled protein structures suggested that penalizing for exposed hydrophobic surface area can improve design performance.

Design and characterization of α-melanotropin peptide analogs cyclized through rhenium and technetium metal coordination

α-Melanocyte stimulating hormone (α-MSH) analogs, cyclized through site-specific rhenium (Re) and technetium (Tc) metal coordination, were structurally characterized and analyzed for their abilities to bind α-MSH receptors present on melanoma cells and in tumor-bearing mice. Results from receptor-binding assays conducted with B16 F1 murine melanoma cells indicated that receptor-binding affinity was reduced to approximately 1% of its original levels after Re incorporation into the cyclic Cys4,10, d-Phe7–α-MSH4-13 analog. Structural analysis of the Re–peptide complex showed that the disulfide bond of the original peptide was replaced by thiolate–metal–thiolate cyclization. A comparison of the metal-bound and metal-free structures indicated that metal complexation dramatically altered the structure of the receptor-binding core sequence. Redesign of the metal binding site resulted in a second-generation Re–peptide complex (ReCCMSH) that displayed a receptor-binding affinity of 2.9 nM, 25-fold higher than the initial Re–α-MSH analog. Characterization of the second-generation Re–peptide complex indicated that the peptide was still cyclized through Re coordination, but the structure of the receptor-binding sequence was no longer constrained. The corresponding 99mTc- and 188ReCCMSH complexes were synthesized and shown to be stable in phosphate-buffered saline and to challenges from diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and free cysteine. In vivo, the 99mTcCCMSH complex exhibited significant tumor uptake and retention and was effective in imaging melanoma in a murine-tumor model system. Cyclization of α-MSH analogs via 99mTc and 188Re yields chemically stable and biologically active molecules with potential melanoma-imaging and therapeutic properties.

Up-regulation of specific tyrosinase mRNAs in mouse melanomas with the c2j gene substituted for the wild-type tyrosinase allele: Utilization in design of syngeneic immunotherapy models

The expression of cell-specialization genes is likely to be changing in tumor cells as their differentiation declines. Functional changes in these genes might yield unusual peptide epitopes with anti-tumor potential and could occur without modification in the DNA sequence of the gene. Melanomas undergo a characteristic decline in melanization that may reflect altered contributions of key melanocytic genes such as tyrosinase. Quantitative reverse transcriptase–PCR of the wild-type (C) tyrosinase gene in transgenic (C57BL/6 strain) mouse melanomas has revealed a shift toward alternative splicing of the pre-mRNA that generated increased levels of the Δ1b and Δ1d mRNA splice variants. The spontaneous c2j albino mutation of tyrosinase (in the C57BL/6 strain) changes the pre-mRNA splicing pattern. In c2j/c2j melanomas, alternative splicing was again increased. However, while some mRNAs (notably Δ1b) present in C/C were obligatorily absent, others (Δ3 and Δ1d) were elevated. In c2j/c2j melanomas, the percentage of total tyrosinase transcripts attributable to Δ3 reached approximately 2-fold the incidence in c2j/c2j or C/C skin melanocytes. The percentage attributable to Δ1d rose to approximately 2-fold the incidence in c2j/c2j skin, and to 10-fold that in C/C skin. These differences provide a basis for unique mouse models in which the melanoma arises in skin grafted from a C/C or c2j/c2j transgenic donor to a transgenic host of the same or opposite tyrosinase genotype. Immunotherapy designs then could be based on augmenting those antigenic peptides that are novel or overrepresented in a tumor relative to the syngeneic host.

Network formation of lipid membranes: Triggering structural transitions by chain melting

Phospholipids when dispersed in excess water generally form vesicular membrane structures. Cryo-transmission and freeze-fracture electron microscopy are combined here with calorimetry and viscometry to demonstrate the reversible conversion of phosphatidylglycerol aqueous vesicle suspensions to a three-dimensional structure that consists of extended bilayer networks. Thermodynamic analysis indicates that the structural transitions arise from two effects: (i) the enhanced membrane elasticity accompanying the lipid state fluctuations on chain melting and (ii) solvent-associated interactions (including electrostatics) that favor a change in membrane curvature. The material properties of the hydrogels and their reversible formation offer the possibility of future applications, for example in drug delivery, the design of structural switches, or for understanding vesicle fusion or fission processes.

Synthetic genes for glycoprotein design and the elucidation of hydroxyproline-O-glycosylation codes

Design of hydroxyproline (Hyp)-rich glycoproteins (HRGPs) offers an approach for the structural and functional analysis of these wall components, which are broadly implicated in plant growth and development. HRGPs consist of multiple small repetitive “glycomodules” extensively O-glycosylated through the Hyp residues. The patterns of Hyp-O-glycosylation are putatively coded by the primary sequence as described by the Hyp contiguity hypothesis, which predicts contiguous Hyp residues to be attachment sites of small arabinooligosaccharides (1–5 Ara residues/Hyp); while clustered, noncontiguous Hyp residues are sites of arabinogalactan polysaccharide attachment. As a test, we designed two simple HRGPs as fusion proteins with green fluorescent protein. The first was a repetitive Ser-Hyp motif that encoded only clustered noncontiguous Hyp residues, predicted polysaccharide addition sites. The resulting glycoprotein had arabinogalactan polysaccharide O-linked to all Hyp residues. The second construct, based on the consensus sequence of a gum arabic HRGP, contained both arabinogalactan and arabinooligosaccharide addition sites and, as predicted, gave a product that contained both saccharide types. These results identify an O-glycosylation code of plants.

Design of fast enzymes by optimizing interaction potential in active site

The diffusional encounter between substrate and enzyme, and hence catalytic efficiency, can be enhanced by mutating charged residues on the surface of the enzyme. In this paper we present a simple method for screening such mutations. This is based on our earlier result that electrostatic enhancement of the enzyme-substrate binding rate constant can be accounted for just by the interaction potential within the active site. Assuming that catalytic and structural integrity is maintained, the catalytic efficiency can be optimized by surface charge mutations which lead to stronger interaction potential within the active site. Application of the screening method on superoxide dismutase shows that only charge mutations close to the active site will have practical effect on the catalytic efficiency. This rationalizes a large number of findings obtained in previous simulation and experimental studies.

The design, synthesis, and evaluation of molecules that enable or enhance cellular uptake: Peptoid molecular transporters

Certain proteins contain subunits that enable their active translocation across the plasma membrane into cells. In the specific case of HIV-1, this subunit is the basic domain Tat49–57 (RKKRRQRRR). To establish the optimal structural requirements for this translocation process, and thereby to develop improved molecular transporters that could deliver agents into cells, a series of analogues of Tat49–57 were prepared and their cellular uptake into Jurkat cells was determined by flow cytometry. All truncated and alanine-substituted analogues exhibited diminished cellular uptake, suggesting that the cationic residues of Tat49–57 play a principal role in its uptake. Charge alone, however, is insufficient for transport as oligomers of several cationic amino acids (histidine, lysine, and ornithine) are less effective than Tat49–57 in cellular uptake. In contrast, a 9-mer of l-arginine (R9) was 20-fold more efficient than Tat49–57 at cellular uptake as determined by Michaelis–Menton kinetic analysis. The d-arginine oligomer (r9) exhibited an even greater uptake rate enhancement (>100-fold). Collectively, these studies suggest that the guanidinium groups of Tat49–57 play a greater role in facilitating cellular uptake than either charge or backbone structure. Based on this analysis, we designed and synthesized a class of polyguanidine peptoid derivatives. Remarkably, the subset of peptoid analogues containing a six-methylene spacer between the guanidine head group and backbone (N-hxg), exhibited significantly enhanced cellular uptake compared to Tat49–57 and even to r9. Overall, a transporter has been developed that is superior to Tat49–57, protease resistent, and more readily and economically prepared.

Design of three-dimensional domain-swapped dimers and fibrous oligomers

Three-dimensional (3D) domain-swapped proteins are intermolecularly folded analogs of monomeric proteins; both are stabilized by the identical interactions, but the individual domains interact intramolecularly in monomeric proteins, whereas they form intermolecular interactions in 3D domain-swapped structures. The structures and conditions of formation of several domain-swapped dimers and trimers are known, but the formation of higher order 3D domain-swapped oligomers has been less thoroughly studied. Here we contrast the structural consequences of domain swapping from two designed three-helix bundles: one with an up-down-up topology, and the other with an up-down-down topology. The up-down-up topology gives rise to a domain-swapped dimer whose structure has been determined to 1.5 Å resolution by x-ray crystallography. In contrast, the domain-swapped protein with an up-down-down topology forms fibrils as shown by electron microscopy and dynamic light scattering. This demonstrates that design principles can predict the oligomeric state of 3D domain-swapped molecules, which should aid in the design of domain-swapped proteins and biomaterials.

Structure-based design of selective and potent G quadruplex-mediated telomerase inhibitors

The telomerase enzyme is a potential therapeutic target in many human cancers. A series of potent inhibitors has been designed by computer modeling, which exploit the unique structural features of quadruplex DNA. These 3,6,9-trisubstituted acridine inhibitors are predicted to interact selectively with the human DNA quadruplex structure, as a means of specifically inhibiting the action of human telomerase in extending the length of single-stranded telomeric DNA. The anilino substituent at the 9-position of the acridine chromophore is predicted to lie in a third groove of the quadruplex. Calculated relative binding energies predict enhanced selectivity compared with earlier 3,6-disubstituted compounds, as a result of this substituent. The ranking order of energies is in accord with equilibrium binding constants for quadruplex measured by surface plasmon resonance techniques, which also show reduced duplex binding compared with the disubstituted compounds. The 3,6,9-trisubstututed acridines have potent in vitro inhibitory activity against human telomerase, with EC50 values of up to 60 nM.