Intracellular trafficking of protease : Activated Receptor 2 (PAR2) by members of sorting nexins family

Le dogme voulant que les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) activent des voies de signalisation seulement lorsqu’ils sont localisés à la membrane plasmatique, a récemment été remis en question. Des données récentes indiquent que certains GPCRs peuvent également induire une réponse intracellulaire à partir des compartiments intracellulaires dont le noyau. Les récepteurs activés par la protéase (PAR) sont des membres de la famille GPCR. Les PARs sont activés par le clivage de la partie N–terminale du récepteur ce qui permet au ligand attaché sur le récepteur de se lier à sa poche réceptrice. Quatre PARs ont été décrits : PAR1, PAR2, PAR3 et PAR4. PAR2 peut susciter des effets mitogéniques et participer aux processus comme l’angiogenèse et l'inflammation. Alors que beaucoup d'effets intracellulaires de PAR2 peuvent être expliqués lorsqu’il est localisé à la membrane plasmatique, une fonction intracrine de PAR2 a aussi été proposée. Pourtant les mécanismes par lesquels PAR2 peut provoquer l’expression de gènes ciblés sont toujours inconnus. Le but de notre étude était de vérifier l’existence d’une population nucléaire de PAR2. Nous avons également émis l’hypothèse que les voies activées par l’activation de PAR2 dépendent de sa localization cellulaire. En utilisant des techniques de microscopie confocale et de "Western Blot" nous avons démontré la présence d’une population nucléaire de PAR2. À la suite de la stimulation de PAR2, nous avons observé une augmentation de la translocation du récepteur de la membrane plasmatique au noyau. En utilisant la technique de "RT – PCR", nous avons observé des rôles différents de PAR2 à la surface de la cellule et du noyau dans l’initiation de l’expression des gènes. Afin d’identifier les mécanismes responsables de la translocation nucléaire de PAR2, nous avons évalué l’implication des membres de la famille de "Sorting Nexins (SNX)" dans la translocation nucléaire de PAR2. "Sorting Nexins" est un groupe de protéines avec des fonctions de transport bien établies. SNX1 et SNX2 ont été identifiés comme responsables du transfert de PAR1 vers les lysosomes. SNX11 n'a pas encore été étudié et nous avons émis l’hypothèse qu'il pourrait être un autre membre de la famille des SNX impliqué dans la signalisation de PAR2. Pour ce faire, nous avons développé des "knockdowns" stables pour SNX1, SNX2 et SNX11 dans les cellules HEK293. En utilisant les essais d’immunofluorescence, "Western Blot" et de cytométrie en flux, nous avons déterminé que tous les trois membres du groupe SNX sont des partenaires d'interaction de PAR2. Toutefois, seul SNX11 se co-localise avec son partenaire au noyau et est responsable de sa translocation nucléaire. Les expériences de "RT - PCR" sur les lignées de cellule de SNXs "knockdowns" ont démontré que la fonction de PAR2 nucléaire dépend surtout de SNX11; néanmoins SNX1 et SNX2 peuvent aussi l’influencer, suggérant qu'ils font aussi partie du réseau signalétique de PAR2. En conclusion, PAR2 est déplacé de la membrane plasmatique à la membrane nucléaire après sa stimulation avec un agoniste. La translocation nucléaire de PAR2 par un mécanisme impliquant SNX11, initie des effets intracellulaires différents de sa signalisation membranaire. Mots clés : récepteurs couplés à la protéine G, “Sorting Nexins”, récepteurs activés par la protéase, translocation nucléaire, membrane nucléaire, signal nucléaire.

Évaluation d’un programme de promotion de la santé des jeunes au Cameroun

La baisse de plus en plus marquée de l’âge au premier rapport sexuel et l’augmentation de l’âge au premier mariage impliquent une durée plus longue d’exposition au risque des grossesses prénuptiales et aux infections sexuellement transmissibles incluant le VIH/sida. C’est pourquoi des interventions ont été mises en place en vue de protéger la santé des adolescents et jeunes. L’Observatoire de Population en Épidémiologie Socio-Clinique (POSE) conçu et mis sur pied au Cameroun depuis 1995, a fait de la santé des adolescents et jeunes une de ses priorités de santé publique en Afrique à travers le programme de promotion de la santé reproductive des adolescents et jeunes au Cameroun (CAREH). Le Programme CAREH mène des activités d’intervention dans la préfecture de Bandjoun depuis juillet 2000, et dans plusieurs autres régions du Cameroun depuis 2003. Cette thèse vise à évaluer certains aspects de cette intervention, en examinant dans quelle mesure entre 2000 et 2002, les activités d’intervention menées auraient contribué : 1) au report à plus tard du premier rapport sexuel chez les adolescents de 10 à 20 ans ; 2) à la prévention des grossesses non désirées chez les jeunes de 10 à 29 ans ; et 3) à la prévention de l’infection à VIH chez les jeunes de 10 à 29 ans. Les données proviennent de l’Enquête sur la Famille et la Santé au Cameroun (EFSC), menée à Bandjoun en 2002. Un devis post-intervention a été utilisé après stratification des adolescents et jeunes en quatre groupes à savoir : jeunes exposés à l’intervention en milieu communautaire, jeunes exposés à l’intervention en milieu scolaire, jeunes non scolarisés non-exposés à l’intervention et jeunes scolarisés non-exposés à l’intervention. Les analyses descriptives et les analyses multivariées utilisant la régression logistique ont été utilisées pour examiner les associations présumées entre les variables d’intervention et les variables dépendantes considérées par rapport aux hypothèses de recherche émises. Nos analyses suggèrent que les adolescents scolarisés qui n’avaient pas déclaré avoir été exposés à l’intervention (RC = 1,973 ; IC =1,195-3,260) sont plus portés à avoir une perception négative de la sexualité prémaritale, que les adolescents non scolarisés n’ayant pas déclaré avoir été exposés aux activités d’intervention. Il n’y avait cependant pas de report significatif du premier rapport sexuel dans les groupes d’adolescents exposés à l’intervention par rapport à ceux non-exposés. Les connaissances sur la prévention des grossesses sont significativement plus élevées chez les jeunes scolarisés non-exposés (RC=1,953; IC=1,452 – 2,627), jeunes exposés à l’intervention en milieu communautaire (RC = 3,074 ; IC = 2,157 - 4,382) et les jeunes exposés à l’intervention en milieu scolaire (RC = 4,962 ; IC = 3,367 - 7,311) que chez les jeunes non scolarisés n’ayant pas déclaré avoir été exposés aux activités d’intervention. Il n’y a aucune différence statistiquement significative entre ces différents groupes quant à l’utilisation de la contraception moderne. La discussion sur la prévention des grossesses ou l’utilisation de la contraception avec un formateur était significativement associée à une amélioration des connaissances en prévention de grossesses chez les jeunes exposés à l’intervention en milieu scolaire (RC = 1,549 ; IC = 1,056 – 2,272), comparativement à leurs camarades exposés aux activités d’intervention en milieu communautaire sans avoir bénéficié d’une telle discussion. Les jeunes exposés à l’intervention en milieu communautaire (RC = 2,106 ; IC = 1,514 – 2,930) et ceux exposés l’intervention en milieu scolaire (RC = 3,117 ; IC = 2,192 – 4,433) connaissent mieux les modes de prévention de l’infection à VIH que les jeunes scolarisés mais n’ayant pas été exposés aux activités d’intervention. Il n’y avait toutefois pas de différences entre les groupes quant à l’utilisation du condom. Ces conclusions sont interprétables dans les limites des données disponibles. En effet, il n’a pas été possible de déterminer les niveaux de connaissances en prévention de grossesses ou du VIH avant l’exposition des jeunes à l’intervention. Ainsi, chez les jeunes exposés en milieu communautaire ou scolaire, on ne peut savoir quel aurait été leur niveau de connaissance en l’absence de l’intervention. Toutefois, il est très probable que l’intervention ait eu plus d’effets bénéfiques sur l’amélioration des connaissances que des comportements.

La connaissance des origines de l'enfant adopté: du « besoin» au « droit» Perspectives anthropologique, sociologique et psychologiques pour une réforme législative

Le présent mémoire traite de la nécessité pour le législateur d'instituer des règles permettant aux personnes adoptées de connaître leurs origines. Puisées à travers diverses disciplines telles que l'histoire, l'anthropologie, la sociologie et la psychologie, des connaissances rendent compte des empreintes conscientes et inconscientes laissées chez l'enfant par les parents de naissance. Le besoin de développer son individualité et d'atteindre son plein épanouissement implique que la personne adoptée puisse bénéficier des repères identitaires masqués par le secret des origines. L'accès aux dossiers judiciaires et administratifs de son adoption permet de recouvrer des informations nécessaires au processus d'auto-définition et de d'auto-réalisation de la personne adoptée. Or, les mécanismes de l'adoption au Québec s'avèrent insuffisants pour pallier aux situations actuelles qui ont évolué depuis que le législateur québécois a introduit l'adoption légale en 1924. L'adoption sans rupture du lien d'origine et la délégation judiciaires de l'autorité parentale aux membres de la famille de naissance comptent parmi les dispositifs à intégrer, pour l'un, et à réaménager, pour l'autre, dans l'attente d'une levée inconditionnelle du secret des origines pour la personne adoptée majeure dans toute situation.

Synthèse de 4-désoxy hexopyrannoses, C-disaccharides et C-glycosides biologiquement actifs

Les glucides constituent la classe de molécules organiques la plus abondante et ceux-ci jouent des rôles cruciaux dans divers processus biologiques. De part leur importance médicinale, la préparation des désoxy-sucres, des C-glycosides et des C-disaccharides est devenue un sujet de pointe en synthèse organique. De façon générale, cette thèse décrit une nouvelle synthèse de novo des 4-désoxy hexopyrannoses en plus de la préparation de C-glycosides biologiquement actifs. De plus, une attention particulière a été portée à la préparation de novo de 4-désoxy-C-disaccharides. Dans un premier temps, le catalyseur de Cr(III) de Jacobsen et un complexe binaphtol/titane ont été utilisés pour réaliser des hétéro-Diels-Alder énantiosélectives. Les dihydropyrannes ainsi générés ont été transformés en 4-désoxy hexopyrannoses présents dans la nature. De cette façon, un dérivé de l’acide ézoaminuroïque, un précurseur de la désosamine et de la néosidomycine, a été préparé suivant cette approche de novo. De plus, à titre comparatif, la néosidomycine a également été fabriquée selon une approche chiron, à partir du méthyl alpha-D-mannopyrannoside. Finalement, une évaluation biologique préliminaire de la néosidomycine a été effectuée sur une la concanavaline-A (Chapitre 2). Dans un deuxième temps, une allylation stéréosélective sur un aldéhyde lié via des liens C-C à une unité mannoside a permis de générer un alcool homoallylique. Cette dernière fonctionnalité a été transformée en 4-désoxy hexopyrannose de configuration D ou L. De cette façon, la préparation de pseudo 4-désoxy-C-disaccharides, de 4-désoxy-C-disaccharides et de pseudo 4-désoxy aza-C-disaccharides a facilement été réalisée. Les rapports diastéréoisomériques de la réaction d’allylation ont été déterminés en plus de la configuration absolue des nouveaux centres stéréogéniques formés. La transformation des alcools homoallyliques en pyrannes poly hydroxylés ou en lactames poly hydroxylés a été réalisée, en plus de la déprotection de certains membres de cette famille pour une évaluation biologique préliminaire sur la concanavaline-A (Chapitre 3). Finalement, la synthèse de C-glycosides biologiquement actifs a été réalisée selon deux volets: i) préparation de 3-C-mannopyrannosyl coumarines et ii) synthèse de C-galactosides, inhibiteurs de la lectine PA-IL. Pour ce faire, le couplage de Heck a été utilisé à partir d’un ester alpha,bêta-insaturé, attaché à une unité glycosidique via des liens C-C, pour générer un dérivé glycosyl cinnamate de méthyle. Cependant, lorsque le 2-iodophénol est utilisé comme partenaire de Heck, la coumarine correspondante a été isolée. Les dérivés C-galactopyrannosyl cinnamates de méthyle représentent de bons inhibiteurs monovalents de la PA-IL avec un Kd aussi bas que 37 micro M (Chapitre 4).

La crise du logement en Algérie : des politiques d'urbanisme mésadaptées

La crise du logement est généralement appréhendée comme une simple disparité entre une disponibilité de logements abordables et les besoins de la population. Ce mémoire a pour objectif de dépasser ce raisonnement en s’interrogeant sur l’adéquation entre la conception des logements publics et les besoins des populations ciblées, qui sont déterminés par les spécificités socioculturelles en évolutions complexes et dynamiques. Des logements sociaux d’une grandeur inadéquate, pour des considérations de rentabilité, entraînant l’apparition d’une surpopulation, ne pouvaient qu’engendrer leur détérioration rapide et leur bidonvilisation. Ce mémoire aborde donc le thème anthropologique de l’influence de l’organisation de l’habitat et des espaces de vies privées et collectives sur les sociétés humaines. Le cas particulier de l’Algérie est intéressant par sa virulence et par l’importation des politiques françaises au moment de la colonisation, politiques visant l’assimilation des Algériens aux habitudes de consommation et aux modes de comportement occidentaux. Ce mémoire tente de démontrer que les différents gouvernements issus de l’indépendance auront réactivé les politiques coloniales en matière d’urbanisme. De plus, l’augmentation de la fréquence des pratiques informelles de captation à la source des biens stratégiques rares à des fins spéculatives, dont les logements sociaux, accélérée par la libéralisation du marché immobilier et la privatisation des logements publics, a fait en sorte que très peu de logements sociaux furent attribués aux familles qui en avaient besoin qui se retrouvèrent donc de plus en plus marginalisées et devaient à leur tour se tourner vers des pratiques informelles pour espérer améliorer leurs conditions de logement.

Identification et caractérisation de gènes différemment exprimés dans les tubules proximaux de reins diabétiques et impliqués dans le développement de la néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique est une maladie rénale caractérisée par un syndrome néphrotique et de la glomérulosclérose. Celle-ci est reliée à l’angiopathie de capillaires suite au diabète. Il s’agit d’une importante cause d’insuffisance rénale en Amérique. Or, les anomalies tubulaires comme l’apoptose ou le détachement de tubules des glomérules sont reconnues comme étant de bons marqueurs de progression de cette maladie. Ainsi, il a été proposé au cours des travaux reliés à cette thèse d’étudier les différents mécanismes moléculaires reliés à l’apoptose des tubules proximaux, en particulier dans un thème de relation avec les dommages reliés aux espèces réactives oxygénées (ROS). Une des hypothèses développée au cours de précédents travaux faisait état que l’une des sources initiales qui entrainent le développement de dommages tubulaires soit régulée à travers la production de ROS dérivés des NADPH oxydases. Ainsi, une des premières séries d’expériences entreprises au cours de cette thèse a été effectuée sur un modèle animal de diabète de type 2, la souris db/db. Suite à la caractérisation des différentes pathologies rénales et leur réduction par la surexpression de l’enzyme antioxydante catalase dans les tubules proximaux, des expériences de micro-puces d’expression génétiques furent effectuées. À l’aide de cet outil et par des analyses bioinformatiques, il a été possible d’établir un profilage de gènes reliés à différentes voies de signalisation modulées par le diabète et la catalase. Ainsi, il a été possible d’effectuer de plus amples études sur des gènes reliés à l’apoptose surexprimé dans les tubules proximaux de souris diabétiques. Un des gènes pro-apoptotique mieux caractérisé durant cette thèse fut le gène Bmf, un membre de la famille des régulateurs de Bcl-2 impliqués dans l’apoptose via le relâchement de cytochrome c de la mitochondrie. Ainsi, il a été déterminé que ce gène est surexprimé dans les tubules proximaux de souris diabétiques, et que celui-ci était augmenté dans différents modèles in vitro de diabète. Cela a permis de conclure que Bmf joue sans doute un rôle important la régulation de l’apoptose et de l’atrophie des tubules proximaux. Une autre étude effectuée dans le cadre de cette thèse était reliée avec l’utilisation d’un modèle transgénique afin de mieux définir le rôle que jouent les dommages reliés au stress oxydatif dans la progression des pathologies rénales reliées à l’induction du système rénine-angiotensine. Les résultats obtenus ont permis de déterminer que la surexpression de l’enzyme antioxydante catalase a permis de réduire les différentes pathologies rénales observées dans les souris transgéniques, ce qui permet de conclure que les espèces réactives oxygénées jouen un rôle important dans le développement de l’hypertension et des dommages rénaux.

Le potentiel thérapeutique du GDF-5 dans l’arthrose : une étude in vitro des facteurs anaboliques et cataboliques du cartilage

Introduction: Le principal objectif de cette étude est de mesurer l’effet du GDF-5 sur l’homéostasie du cartilage. Le GDF-5 est un gène de susceptibilité de l’OA faisant partie de la famille des BMPs et qui favorise la synthèse du cartilage. Le but de notre étude a été de déterminer l’effet du GDF-5 sur le métabolisme catabolique ainsi que sur l’équilibre global des chondrocytes, principalement au niveau de l’Aggrécan. Méthode : Des chondrocytes arthrosiques canins et humains OA ont été exposés au GDF-5. L’expression des ARNm et des protéines a été analysée afin d’évaluer la production de l’Aggrécan et le ratio Col-II/Col-I au niveau des facteurs anaboliques et du phénotype. Pour le catabolisme, l’expression et l’activité des aggrécanases ADAMTS-4 et ADAMTS-5 ont été mesurées. Les épitopes NITEGE et CTX-II ont aussi été quantifiés dans le liquide synovial canin après des injections intraarticulaires de GDF-5. Résultats : Le GDF-5 provoque une augmentation de l’activité cellulaire des chondrocytes canins et humains. Pour les ARNm et l’expression protéique, le GDF-5 augmente l’expression de l’Aggrécan alors que les facteurs cataboliques le diminuent. Le phénotype reste inchangé en présence du produit, sauf à haute dose où on augmente le ColI. L’activité des aggrécanases diminue puisque l’épitope NITEGE diminue alors que le CTX-II augmente dans l’articulation. Conclusion : En somme, les facteurs anaboliques du cartilage sont favorisés, alors que les facteurs cataboliques sont diminués par le GDF-5. Cette action double permet d’illustrer l’effet du GDF-5, le classant comme un potentiel médicament modifiant la maladie de l’OA qui mérite d’être étudiée.

Étude clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie spinocérébelleuse pure associée à l’Érythrokératodermie

Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse.

Adoption d'une intervention systémique visant à faciliter la communication entre les infirmières et les familles dans un contexte de soins intensifs en traumatologie

Le but de cette étude est d’adopter une intervention systémique visant à faciliter la communication entre les infirmières1 et les familles2 dans un contexte de soins intensifs (SI) en traumatologie. Cette recherche prend en compte la réalité et les besoins du milieu à l’étude grâce au devis participatif retenu. Le cadre de référence est composé de l’approche systémique familiale de Wright et Leahey (2005) ainsi que de la théorie du caring de Jean Watson (1979). La collecte des données a été inspirée du parcours de recherche en spirale de Lehoux, Levy et Rodrigue (1995). Cinq entrevues ont été menées auprès de membres de familles ainsi que trois groupes de discussion (focus groups) auprès d’infirmières. L’analyse des données a été effectuée selon le Modèle de Huberman et Miles (2003) qui préconise une démarche analytique continue et interactive. Les résultats obtenus révèlent un changement de pratique selon dix interventions systémiques infirmières spécifiques permettant de faciliter la communication avec les familles aux soins intensifs en traumatologie et soulignent l’importance d’agir sur le plan du contexte, de la relation et du contenu liés au processus de communication. De plus, ils permettent de démontrer un réel changement de pratique dans le milieu retenu pour l’étude.

Characterization of the unfolding of a weak focus and modulus of analytic classification

La thèse présente une description géométrique d’un germe de famille générique déployant un champ de vecteurs réel analytique avec un foyer faible à l’origine et son complexifié : le feuilletage holomorphe singulier associé. On montre que deux germes de telles familles sont orbitalement analytiquement équivalents si et seulement si les germes de familles de difféomorphismes déployant la complexification de leurs fonctions de retour de Poincaré sont conjuguées par une conjugaison analytique réelle. Le “caractère réel” de la famille correspond à sa Z2-équivariance dans R^4, et cela s’exprime comme l’invariance du plan réel sous le flot du système laquelle, à son tour, entraîne que l’expansion asymptotique de la fonction de Poincaré est réelle quand le paramètre est réel. Le pullback du plan réel après éclatement par la projection monoidal standard intersecte le feuilletage en une bande de Möbius réelle. La technique d’éclatement des singularités permet aussi de donner une réponse à la question de la “réalisation” d’un germe de famille déployant un germe de difféomorphisme avec un point fixe de multiplicateur égal à −1 et de codimension un comme application de semi-monodromie d’une famille générique déployant un foyer faible d’ordre un. Afin d’étudier l’espace des orbites de l’application de Poincaré, nous utilisons le point de vue de Glutsyuk, puisque la dynamique est linéarisable auprès des points singuliers : pour les valeurs réels du paramètre, notre démarche, classique, utilise une méthode géométrique, soit un changement de coordonée (coordonée “déroulante”) dans lequel la dynamique devient beaucoup plus simple. Mais le prix à payer est que la géométrie locale du plan complexe ambiante devient une surface de Riemann, sur laquelle deux notions de translation sont définies. Après avoir pris le quotient par le relèvement de la dynamique nous obtenons l’espace des orbites, ce qui s’avère être l’union de trois tores complexes plus les points singuliers (l’espace résultant est non-Hausdorff). Les translations, le caractère réel de l’application de Poincaré et le fait que cette application est un carré relient les différentes composantes du “module de Glutsyuk”. Cette propriété implique donc le fait qu’une seule composante de l’invariant Glutsyuk est indépendante.

Growth factor activation of ErbB2/ErbB3 signaling pathways regulate the activity of Estrogen Receptors (ER)

La signalisation par l’estrogène a longtemps été considérée comme jouant un rôle critique dans le développement et la progression des cancers hormono-dépendants tel que le cancer du sein. Deux tiers des cancers du sein expriment le récepteur des estrogènes (ER) qui constitue un élément indiscutable dans cette pathologie. L’acquisition d’une résistance endocrinienne est cependant un obstacle majeur au traitement de cette forme de cancer. L’émergence de cancers hormono-indépendants peut est produite par l’activation de ER en absence d’estrogène, l’hypersensibilité du récepteur aux faibles concentrations plasmique d’estrogène ainsi que l’activation de ER par des modulateurs sélectifs. L’activité du ER est fortement influencée par l’environnement cellulaire tel que l’activation de voie de signalisation des facteurs de croissances, la disponibilité de protéines co-régulatrices et des séquences promotrices ciblées. Présentement, les études ont principalement considérées le rôle de ERα, cependant avec la découverte de ERβ, notre compréhension de la diversité des mécanismes potentiels impliquant des réponses ER-dépendantes s’est améliorée. L’activation des voies des kinases par les facteurs de croissance entraîne le développement d’un phénotype tumoral résistant aux traitements actuels. Nos connaissances des voies impliquées dans l’activation de ER sont restreintes. ERα est considéré comme le sous-type dominant et corrèle avec la plupart des facteurs de pronostic dans le cancer du sein. Le rôle de ERβ reste imprécis. Les résultats présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre l’implication de ERβ dans la prolifération cellulaire par l’étude du comportement de ERβ et ERα suite à l’activation des voies de signalisation par les facteurs de croissance. Nous démontrons que l’activation des récepteurs de surfaces de la famille ErbB, spécifiquement ErbB2/ErbB3, inhibe l’activité transcriptionnelle de ERβ, malgré la présence du coactivateur CBP, tout en activant ERα. De plus, l’inhibition de ERβ est attribuée à un résidu sérine (Ser-255) situé dans la région charnière, absente dans ERα. Des études supplémentaires de ErbB2/ErbB3 ont révélé qu’ils activent la voie PI3K/Akt ciblant à son tour la Ser-255. En effet, cette phosphorylation de ERβ par PI3K/Akt induit une augmentation de l’ubiquitination du récepteur qui promeut sa dégradation par le système ubiquitine-protéasome. Cette dégradation est spécifique pour ERβ. De façon intéressante, la dégradation par le protéasome requiert la présence du coactivateur CBP normalement requis pour l’activité transcriptionnelle des récepteurs nucléaires. Malgré le fait que l’activation de la voie PI3K/Akt corrèle avec une diminution de l’expression des gènes sous le contrôle de ERβ, on observe une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses. L’inhibition de la dégradation de ERβ réduit cette prolifération excessive causée par le traitement avec Hrgβ1, un ligand de ErbB3. Un nombre croissant d’évidences indique que les voies de signalisations des facteurs de croissance peuvent sélectivement réguler l’activité transcriptionnelle de sous-types de ER. De plus, le ratio ERα/ERβ dans les cancers du sein devient un outil de diagnostique populaire afin de déterminer la sévérité d’une tumeur. En conclusion, la caractérisation moléculaire du couplage entre la signalisation des facteurs de croissance et la fonction des ERs permettra le développement de nouveaux traitements afin de limiter l’apparition de cellules tumorales résistantes aux thérapies endocriniennes actuelles.

Pratiques éducatives des parents d’enfants ayant un TDA/H : le point de vue des parents et d’un observateur

Cette thèse s’intéresse à la mesure des pratiques éducatives et à leur capacité à rendre compte de ces pratiques. Notamment, la sensibilité des instruments à rendre compte des changements dans les pratiques éducatives suite à un programme d’entraînement aux habiletés parentales est abordée tout en tenant compte des facteurs déterminants de ces pratiques. Le corps de cette thèse est composé de deux articles. L’objectif de la première étude consiste à comparer deux instruments de mesure fréquemment utilisés pour mesurer les pratiques éducatives. Les deux instruments, comparés sur la base de données empiriques, sont le Parenting Practices Interview (PPI), un instrument développé afin de mesurer les changements suite au programme d’entraînement aux habiletés parentales Ces Années Incroyables, et l’Alabama Parenting Questionnaire (APQ). Le premier s’adresse aux parents d’enfants de 3 à 8 ans alors que le second cible les parents d’enfants d’âge scolaire. Cent vingt parents ont complété le PPI et l’APQ. Des analyses corrélationnelles, une analyse en composante principale et des corrélations canoniques ont été utilisées afin de comparer les différentes pratiques mesurées par ces deux instruments. Les résultats indiquent que ces deux instruments mesurent sensiblement les mêmes pratiques parentales. Quelques sous-échelles du PPI ne sont pas mesurées par l’APQ et représentent des pratiques éducatives additionnelles. Puisque ces deux instruments mesurent sensiblement les mêmes pratiques, le choix du questionnaire devrait être fait en fonction de l’objectif de l’étude (p.ex. évaluer l’efficacité du programme Ces Années Incroyables ou non), de la facilité d’utilisation de l’instrument et de l’âge des enfants. Le deuxième article a pour objectif d’évaluer les changements dans les pratiques éducatives suite à la participation des parents à un programme d’entraînement aux habiletés parentales (PEHP) à l’aide d’une grille d’observation spécifiquement développée dans le cadre de ce projet. De plus, cette étude vise à identifier les facteurs modérateurs du changement dans les pratiques éducatives telles certaines caractéristiques de l’enfant et des parents. Soixante-dix-sept familles ayant un enfant de 6 à 9 ans avec un trouble du déficit d’attention/hyperactivité (TDA/H) ont été retenues pour cette étude. Les familles ont participé soit au PEHP, soit elles ont reçu du soutien téléphonique (ST), ou elles ont continué à recevoir les services dans la communauté. Les pratiques éducatives ont été évaluées avant et après l’intervention à l’aide d’une mesure observationnelle. Les résultats indiquent que seuls les parents ayant participé au PEHP utilisent davantage de pratiques positives et ont diminué les pratiques sévères et négatives suite à l’intervention. De plus, le sous-type de TDA/H, la présence ou non de comorbidité chez l’enfant et le cumul de risque à l’intérieur d’une famille, calculé à partir de caractéristiques des parents, ne modèrent pas le changement suite à l’intervention. Cette étude démontre donc la capacité de la mesure observationnelle à détecter des changements suite à l’intervention de même que l’efficacité du PEHP auprès des familles d’enfants d’âge scolaire ayant un TDA/H.

L'évolution de la migration interrégionale au Québec (1991-2006)

Ce mémoire présente, dans une première partie, une analyse détaillée des flux migratoires entre les différentes régions administratives du Québec entre 1991 et 2006. Nous avons utilisé quelques indicateurs permettant de quantifier l’importance de ces mouvements à la fois sur la région d’origine et sur la population d’accueil. Afin de réaliser ce travail, nous avons eu recours aux matrices de flux migratoires entre les 17 régions administratives québécoises, matrices qui sont publiées par l’Institut de la Statistique du Québec à l’aide du fichier de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Les méthodes d’analyse utilisées nous ont permis de mesurer l’intensité de ces flux, leur concentration spatiale, l’orientation spatiale des émigrants, les hiérarchies des régions administratives ainsi que l’efficience des migrations interrégionales du Québec. Nous avons analysé comment les régions administratives du Québec sont affectées par la migration interrégionale. Dans une deuxième partie, nous avons porté notre attention sur la migration interrégionale en fonction de certains groupes d’âge. L’étude des migrations en fonction du groupe d’âge a permis de mieux saisir les conséquences démographiques de ces mouvements pour les régions d’origine et de destination, particulièrement en ce qui concerne la structure de la population résultant de ces flux. Finalement, dans une troisième partie, nous avons analysé les mouvements migratoires entre l’île de Montréal et les Municipalités Régionales de Comté des quatre régions qui l’entourent afin de comprendre la part de l’étalement urbain dans l’émigration des Montréalais. Les résultats obtenus nous permettent de conclure en dégageant certaines tendances. D’abord, nous avons établi que les migrations dans la province de Québec se font des régions éloignées vers les régions du centre. Ces régions gagnantes renferment ou avoisinent les grands centres urbains de la province : Québec, Montréal et Ottawa. Nous assistons donc à une redéfinition du paysage québécois : le nord se déserte, le centre a une faible croissance et la grande région de Montréal, plus particulièrement les régions en banlieue de l’île de Montréal, est en nette croissance. Ensuite, l’analyse par groupe d’âge a illustré que les régions excentrées ont très rarement des soldes positifs et que les jeunes sont très nombreux à quitter ces régions. Pour l’île de Montréal, ce sont les jeunes qui arrivent en grand nombre. Cependant, après la trentaine, les gens désertent l’île pour d’autres régions de la province. Ces départs profitent aux régions adjacentes, qui font d’énormes gains chez les jeunes travailleurs. Finalement, l’analyse des échanges migratoires entre l’île de Montréal et les MRC des quatre régions adjacentes nous a permis de constater que ces MRC sont très souvent gagnantes dans leurs échanges migratoires. Particulièrement lors de la période 2001-2006, où seulement deux territoires sont perdants dans leurs échanges migratoires avec les autres régions du système, soit l’île de Montréal et la MRC de Longueuil.

Superintégrabilité avec séparation de variables en coordonnées polaires et intégrales du mouvement d’ordre supérieur à deux

Dans cette thèse, nous proposons de nouveaux résultats de systèmes superintégrables séparables en coordonnées polaires. Dans un premier temps, nous présentons une classification complète de tous les systèmes superintégrables séparables en coordonnées polaires qui admettent une intégrale du mouvement d'ordre trois. Des potentiels s'exprimant en terme de la sixième transcendante de Painlevé et de la fonction elliptique de Weierstrass sont présentés. Ensuite, nous introduisons une famille infinie de systèmes classiques et quantiques intégrables et exactement résolubles en coordonnées polaires. Cette famille s'exprime en terme d'un paramètre k. Le spectre d'énergie et les fonctions d'onde des systèmes quantiques sont présentés. Une conjecture postulant la superintégrabilité de ces systèmes est formulée et est vérifiée pour k=1,2,3,4. L'ordre des intégrales du mouvement proposées est 2k où k ∈ ℕ. La structure algébrique de la famille de systèmes quantiques est formulée en terme d'une algèbre cachée où le nombre de générateurs dépend du paramètre k. Une généralisation quasi-exactement résoluble et intégrable de la famille de potentiels est proposée. Finalement, les trajectoires classiques de la famille de systèmes sont calculées pour tous les cas rationnels k ∈ ℚ. Celles-ci s'expriment en terme des polynômes de Chebyshev. Les courbes associées aux trajectoires sont présentées pour les premiers cas k=1, 2, 3, 4, 1/2, 1/3 et 3/2 et les trajectoires bornées sont fermées et périodiques dans l'espace des phases. Ainsi, les résultats obtenus viennent renforcer la possible véracité de la conjecture.

Contribution de la Glycoprotéine M dans la Sortie de HSV-1

Le Virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1) est un agent infectieux qui cause l’herpès chez une grande proportion de la population mondiale. L’herpès est généralement considéré comme une maladie bénigne dont la forme la plus commune est l'herpès labial (communément appelé « bouton de fièvre »), mais elle peut se révéler très sérieuse et causer la cécité et l’encéphalite, voir létale dans certain cas. Le virus persiste toute la vie dans le corps de son hôte. Jusqu'à présent, aucun traitement ne peut éliminer le virus et aucun vaccin n’a été prouvé efficace pour contrôler l’infection herpétique. HSV-1 est un virus avec un génome d’ADN bicaténaire contenu dans une capside icosaèdrale entourée d’une enveloppe lipidique. Treize glycoprotéines virales se trouvent dans cette enveloppe et sont connues ou supposées jouer des rôles distincts dans différentes étapes du cycle de réplication viral, incluant l'attachement, l'entrée, l’assemblage, et la propagation des virus. La glycoprotéine M (gM) qui figure parmi ces glycoprotéines d’enveloppe, est la seule glycoprotéine non essentielle mais est conservée dans toute la famille herpesviridae. Récemment, l’homologue de gM dans le Pseudorabies virus (PRV), un autre herpesvirus, a été impliqué dans la phase finale de l’assemblage (i.e. l’enveloppement cytoplasmique) au niveau du réseau trans-Golgi (TGN) en reconnaissant spécifiquement des protéines tégumentaires et d’autres glycoprotéines d’enveloppe ([1]). Toutefois, il a été proposé que cette hypothèse ne s’applique pas pour le HSV-1 ([2]). De plus, contrairement à la localisation au TGN dans les cellules transfectées, HSV-1 gM se localise dans la membrane nucléaire et sur les virions périnucléaires durant une infection. L’objectif du projet présenté ici était d’éclaircir la relation de la localisation et la fonction de HSV-1 gM dans le contexte d’une infection. Dans les résultats rapportés ici, nous décrivons tout abord un mécanisme spécifique de ciblage nucléaire de HSV-1 gM. En phase précoce d’une infection, gM est ciblée à la membrane nucléaire d'une manière virus ii dépendante. Cela se produit avant la réorganisation du TGN normalement induite par l’infection et avant que gM n’entre dans la voie de sécrétion. Ce ciblage nucléaire actif et spécifique de gM ne semble pas dépendre des plusieurs des partenaires d’interaction proposés dans la littérature. Ces données suggèrent que la forme nucléaire de gM pourrait avoir un nouveau rôle indépendant de l’enveloppement final dans le cytoplasme. Dans la deuxième partie du travail présenté ici, nous avons concentré nos efforts sur le rôle de gM dans l’assemblage du virus en phase tardive de l’infection et en identifiant un domaine critique de gM. Nos résultats mettent en valeur l’importance du domaine carboxyl-terminal cytoplasmique de gM dans le transport de gM du réticulum endoplasmique (RE) à l’appareil de Golgi, dans l’enveloppement cytoplasmique et la propagation intercellulaire du virus. Ainsi, l’export du RE de gM a été complètement compromis dans les cellules transfectées exprimant un mutant de gM dépourvu de sa région C-terminale. La délétion la queue cytoplasmique de gM cause une réduction légère du titre viral et de la taille des plaques. L'analyse de ces mutants par microscopie électronique a démontré une accumulation des nucléocapsides sans enveloppe dans le cytoplasme par rapport aux virus de type sauvage. Étrangement, ce phénotype était apparent dans les cellules BHK mais absent dans les cellules 143B, suggérant que la fonction de gM dépende du type cellulaire. Finalement, le criblage de partenaires d’interaction du domaine C-terminal de gM identifiés par le système de double-hybride nous a permis de proposer plusieurs candidats susceptibles de réguler la fonction de gM dans la morphogénèse et la propagation de virus.