L'influence des oscillations en delta sur la sélection d'une action

Résumé : La capacité de décider parmi plusieurs possibilités d'actions, grâce à l'information sensorielle disponible, est essentielle à un organisme interagissant avec un environnement complexe. Les modèles actuels de sélection d'une action soutiennent que le cerveau traite continuellement l'information sensorielle afin de planifier plusieurs possibilités d'action en parallèle. Dans cette perspective, ces représentations motrices, associées à chaque possibilité d'action, sont en constante compétition entre elles. Afin qu'une alternative puisse être sélectionnée pour le mouvement, une valeur de pondération, intégrant une multitude de facteurs, doit être associée à chacun des plans moteurs afin de venir moduler la compétition. Plusieurs études se sont intéressées aux différents facteurs modulant la sélection de l'action, tels que la disposition de l'environnement, le coût des actions, le niveau de récompense, etc. Par contre, il semble qu'aucune étude n'ait rapporté ce qu'il advient lorsque la valeur de pondération de chacune des actions possibles est identique. Dans ce contexte, quel est l'élément permettant de venir moduler la sélection de l'action? De ce fait, l'objectif principal de mon projet de maitrise est d'investiguer le facteur permettant au cerveau de sélectionner une action lorsque tous les facteurs rapportés dans la littérature sont contrôlés. De récentes données ont montré que les oscillations corticales lentes dans la bande delta peuvent servir d'instrument de sélection attentionnelle en modulant l'amplitude de la réponse neuronale. Ainsi, les stimuli arrivant dans le cortex pendant une phase en delta de forte excitabilité sont amplifiés, tandis que ceux arrivant lors d'une phase en delta de faible excitabilité sont atténués. Ceci dit, il est possible que la phase en delta dans laquelle se trouve le cerveau au moment d'effectuer la sélection d'une action puisse influencer la décision. Utilisant une tâche de sélection de main, cette étude teste l'hypothèse que la sélection de la main est associée à la phase en delta des ensembles neuronaux codant le mouvement de chacune des mains, lorsque tous les facteurs connus influençant la décision sont contrôlés. L'électroencéphalographie (EEG) fut utilisée afin d'enregistrer les signaux corticaux pendant que les participants effectuaient une tâche de sélection de main dans laquelle ils devaient, à chaque essai, atteindre une cible visuelle aussi rapidement que possible en utilisant la main de leur choix. La tâche fut conçue de façon à ce que les facteurs spatiaux et biomécaniques soient contrôlés. Ceci fut réalisé enidentifiant premièrement, sur une base individuelle, l'emplacement de la cible pour laquelle les mains droite et gauche avaient une probabilité équivalente d'être choisies (point d'égalité subjective, PSE). Ensuite, dans l'expérience principale, les participants effectuaient plusieurs mouvements d'atteinte vers des cibles positionnées près et loin du PSE, toujours avec la main de leur choix. L'utilisation de cinq cibles très près du PSE a permis de collecter de nombreux essais dans lesquels la main droite et la main gauche furent sélectionnées en réponse à un même stimulus visuel. Ceci a ainsi permis d'analyser les signaux des deux cortex dans des conditions d'utilisation de la main droite et gauche, tout en contrôlant pour les autres facteurs pouvant moduler la sélection de la main. Les résultats de cette recherche révèlent que l'hémisphère cortical se trouvant dans la phase la plus excitable en delta (près du pic négatif), lors de l'apparition du stimulus, est associé à la fois à la main qui sera sélectionnée ainsi qu'au temps de réaction. Ces résultats montrent que l'excitabilité corticale momentanée (phase du signal) pourrait agir comme un facteur modulant la sélection d'une action. Dans cette optique, ces données élargissent considérablement les modèles actuels en montrant que la sélection d'une action est en partie déterminée par l'état du cerveau au moment d'effectuer un choix, d'une manière qui est indépendante de toutes les variables de décision connues.

Spatialisation du modèle de couvert nival SNOWPACK dans le Nord canadien pour l’étude de l’accès à la nourriture du caribou de Peary

Le caribou de Peary est l’unité désignable du caribou la plus septentrionale ; sa population a chuté d’environ 70% au cours des trois dernières générations. Le Comité sur la situation des espèces en péril au Canada (COSEPAC) identifie les conditions difficiles d’accès à la nourriture à travers le couvert nival comme le facteur le plus influant contribuant à ce déclin. Cette étude se concentre sur l’établissement d’un outil spatial de caractérisation des conditions nivales pour l’accès à la nourriture du caribou de Peary dans le Nord canadien, utilisant des simulations du couvert nival générées avec le logiciel suisse SNOWPACK à partir des données du Modèle Régional Climatique Canadien. Le cycle de vie du caribou de Peary a été divisé en trois périodes critiques : la période de mise bas et de migration printanière (avril – juin), celle d’abondance de nourriture et de rut (juillet – octobre) et celle de migration automnale et de survie des jeunes caribous (novembre – mars). Les conditions nivales sont analysées et les simulations du couvert nival comparées aux comptes insulaires de caribous de Peary pour identifier un paramètre nival qui agirait comme prédicateur des conditions d’accès à la nourriture et expliquerait les fluctuations des comptes de caribous. Cette analyse conclue que ces comptes sont affectés par des densités de neige au-dessus de 300 kg/m³. Un outil logiciel cartographiant à une échelle régionale (dans l’archipel arctique canadien) les conditions d’accès à la nourriture possiblement favorables et non favorables basées sur la neige est proposé. Des exemples spécifiques de sorties sont données pour montrer l’utilité de l’outil, en cartographiant les pixels selon l’épaisseur cumulée de neige au-dessus de densités de 300 kg/m³, où des épaisseurs cumulées au-dessus de 7000 cm par hiver sont considérées comme non favorables pour le caribou de Peary.

Effet des pesticides MCPA et imidaclopride sur la régulation des voies de signalisation du récepteur à la dioxine (AhR) et au récepteur aux androgènes (AR)

Avec l’ère industrielle sont venus les polluants environnementaux. Ils sont de plus en plus pointés du doigt pour une variété d’effets indésirables en particulier pour leur potentiel à affecter la santé humaine. Les pesticides font partie de ces polluants et leurs usages ne font que croître depuis une vingtaine d’années. Ces produits qui servent à améliorer la production agricole en éliminant les pestes qui ravagent les récoltes sont souvent peu étudiés à long terme avant d’être homologués. L’effet perturbateur au niveau cellulaire et les effets à long terme de ces pesticides sont peu connus. Pour ce projet de maîtrise, nous avons observé l’effet de deux pesticides, l’imidaclopride et l’acide 2-methyl-4-chlorophenoxyacetic (MCPA), sur les voies de signalisation du récepteur à la dioxine (AhR) et du récepteur aux androgènes (AR). L’imidaclopride est un insecticide de la famille des néonicotinoïdes, une classe de plus en plus utilisée. Ce pesticide est surtout connu pour être en lien avec le déclin des colonies d’abeilles depuis une décennie. Le MCPA est un des herbicides les plus utilisés au Québec, il est persistant et souvent retrouvé dans les eaux de la province. Nous avons traité des cellules du cancer du sein et des cellules du cancer de la prostate avec ces pesticides et nous avons vérifié si leur présence perturbait les deux voies de signalisation cellulaire à l’étude. Le récepteur AhR est un facteur de transcription activé par un ligand. Le TCDD, une dioxine, est le meilleur ligand exogène connu à ce jour de ce récepteur. Par contre, ses ligands naturels, des dérivés du tryptophane ou des facteurs de virulence de bactéries, l’activent de façon beaucoup moins forte. Lors de l’activation de la voie AhR, les gènes CYP1A1 et CYP1B1 sont transcrits et codent pour des enzymes du cytochrome P450 qui transforment les ligands en produits plus facilement éliminables. Dans un contexte où de l’œstradiol (E2) est présent dans les cellules, il y a une interaction croisée entre le récepteur à l’œstrogène (ER) et le récepteur AhR, qui fait en sorte que l’expression de CYP1A1 est réprimée. Cela se traduit en un ratio d’enzyme CYP1A1 à CYP1B1 différent qui pourrait augmenter la possibilité d’une accumulation de métabolites génotoxiques. En effet, CYP1B1 hydroxyle le ligand d’AhR mais aussi l’œstradiol en 4-hydroxyœstradiol (4-OHE), dont l’accumulation peut amener des mutations dans l’ADN alors que l’enzyme CYP1A1 l’hydroxyle en 2-hydroxyœstradiol (2-OHE), qui n’as aucun effet néfaste répertorié sur la cellule. Dans les cellules du cancer du sein, le MCPA appliqué en champs induisait fortement l’expression de CYP1B1 comparable à l’échantillon traité au témoin positif (TCDD), alors que CYP1A1 l’était que très légèrement par rapport au témoin non-traité. Au niveau protéique, CYP1A1 n’était qu’exprimée dans le témoin positif (TCDD) et ce, en quantité moindre lorsqu’il y avait présence d’œstradiol. CYP1B1 était fortement exprimée dans l’échantillon de TCDD, ce qui était attendu, mais aussi dans tous les échantillons traités au MCPA de NuFarm. Ces effets ne sont pas notés avec l’ingrédient actif du MCPA. La présence d’un ou plusieurs autres produits ajoutés dans le MCPA de la compagnie NuFarm en combinaison avec l’ingrédient actif pourrait activer la voie de signalisation d’AhR et causer ce débalancement dans l’expression des gènes CYP1A1 et CYP1B1. Nos résultats indiquent que plusieurs concentrations de l’ingrédient actif de l’imidaclopride ne perturbe pas les voies cellulaires d’AhR ni AR, alors que, le MCPA perturbe ces deux voies cellulaires. Par contre, c’est seulement celui produit par la compagnie NuFarm qui est utilisé en champs. Cette formulation appliquée en terrain agricole inclut l’ingrédient actif ainsi que les antigels, les surfactants et les adjuvants qui permettent au produit d’être plus efficace. L’ingrédient actif du MCPA seul n’affectait pas les deux voies. Le récepteur aux androgènes (AR) est aussi un facteur de transcription qui se lie à l’ADN afin de réguler l’expression des gènes et il est particulièrement important pour le développement et le maintien du phénotype masculin. Depuis une vingtaine d’années, des problèmes de baisse de libido et de fertilité s’accentuent dans notre société et semblent être reliés à la baisse de testostérone des hommes (Travison et al. 2007). Cette molécule est d’ailleurs un des deux ligands du récepteur AR, le deuxième étant la 5-dihydrotestostérone (DHT). Le facteur environnemental plutôt que le mode de vie semble être un facteur déterminant dans l’étude qui portait sur ce déclin. Les pesticides ont déjà été soupçonnés pour avoir un potentiel anti-androgénique, mais aucune étude ne fait un lien de causalité direct. Dans le projet de maitrise présenté dans ce document, l’expression des gènes marqueurs PSA (antigène spécifique de la prostate) et PCA3 (antigène du cancer de la prostate) a été quantifiée pour savoir si les pesticides ont un effet perturbateur sur la voie du récepteur AR. Dans les cellules du cancer de la prostate, l’expression de PSA et PCA3 était semblable au non-traité dans l’échantillon traité au MCPA (NuFarm), et ce, même après l’ajout de DHT, qui active l’expression de ces deux gènes. Cette fois-ci, l’ingrédient actif seul faisait en sorte que les deux gènes marqueurs étaient moins exprimés lors de l’ajout de la DHT, par rapport au témoin. Il semblerait que l’ingrédient actif est à la base de ce changement d’expression de nos gènes marqueurs. Donc, le MCPA pourrait avoir un effet anti-androgénique dans les cellules du cancer de la prostate. Donc, le MCPA est un pesticide qui affecte les voies de signalisation cellulaires AhR et AR. Il est particulier de noter que le pesticide appliqué en champ perturbe nettement plus les voies cellulaires. Il sera important de continuer à étudier les effets des pesticides sur l’homme au niveau cellulaire et de comprendre comment ils pourraient contribuer au développement du cancer.

Le tableau numérique interactif: une intégration dans une communauté coopérative Freinet

Dans cette étude, nous nous sommes intéressé à l’utilisation des TIC, plus précisément du Tableau Numérique Interactif (TNI), en géométrie, par des groupes d’élèves de deux classes du primaire en pédagogie Freinet. S’inspirant d’une revue de littérature concernant la pédagogie dialogique, qui se rapproche de la pédagogie Freinet, trois unités d’observation, qui se rapportent aux trois types de discussion (cumulatif, disputationnel et exploratoire) au sein des groupes, ont été analysées. Le but de l’étude est de comprendre en quoi les discussions des groupes d’élèves autour du TNI, dans un contexte dit dialogique, peuvent être exploratoires (un type de discussion qui favoriserait les apprentissages). Pour cela, une activité d’apprentissage, appelée situation-problème, impliquant six groupes d’élèves autour du TNI, a été créée en collaboration avec les enseignants en géométrie. Nos résultats indiquent, entres autres, que les aspects pédagogiques de la technologie en question, ici le TNI, sont à différencier des aspects pédagogiques du logiciel utilisé, ici Tinkercad en mathématiques. Ce mémoire remet en relief toute la complexité de prendre en compte un unique facteur (l’analyse des discussions) pour discuter des apprentissages des élèves autour du TNI.

Mise en évidence de dysfonctions liées au développement de l'endométriose péritonérale Contributions angio-inflammatoires des cytokines et prostaglandines

L’endométriose est une maladie gynécologique, touchant les femmes en âge de procréer. Cette pathologie est caractérisée par la présence de tissu endométrial ectopique, c’est-à-dire en dehors de la cavité utérine. Des dysfonctions du système immunitaire sont de plus en plus souvent suspectées comme étant un des éléments responsables de la pathogenèse de cette maladie. L’objectif général de ce projet a donc été d’étudier les mécanismes cellulaires de molécules pro-inflammatoires aux propriétés variées et à l’expression anormalement élevée dans cette pathologie, que sont MIF et les prostaglandines PGE2 et PGF2α, dans les anomalies inflammatoires et invasives en cause dans cette pathologie. La première partie de nos travaux a porté sur l’étude d’un modèle murin de l’endométriose déficient du gène MIF. Le nombre et le volume des lésions collectées à partir des souris déficientes pour le gène MIF sont significativement inférieurs à ceux mesurés dans des souris sauvages utilisées comme contrôle. L’analyse par PCR des cellules isolées des lésions de souris déficientes du gène MIF a révélé une expression réprimée des protéines d’adhésion, d’inflammation et d’angiogenèse. Ces données démontrent pour la première fois que le MIF agit directement sur la croissance et la progression de lésions d’endométriose in vivo. Une partie de nos travaux a porté sur les molécules nécessaires au métabolisme de PGE2 et PGF2α dans l’endomètre eutopique des femmes normales et l’endomètre eutopique et ectopique des femmes atteintes d’endométriose. Selon nos données, l’expression de certains de ces facteurs est perturbée durant cette maladie, ce qui peut avoir des effets délétères sur la physiologie de la procréation. La stimulation des cellules ectopiques par PGF2α entraîne une libération accrue de VEGF et CXCL-8, ceci via l’induction de COX-2 et des deux variants d’épissage du récepteur FP. De plus, la PKC joue un rôle dans ce phénomène, dépendamment et indépendamment de la PLC. Par son effet inducteur sur la libération de VEGF et CXCL-8, PGF2α pourrait favoriser l’aspect inflammatoire et le développement ectopique des lésions d’endométriose, notamment par des phénomènes d’angiogenèse et de prolifération cellulaire accrus. L’effet de PGF2α sur la libération de VEGF et CXCL-8 par les cellules endométriales ectopiques pourrait également expliquer les quantités élevées de ces cytokines dans le liquide péritonéal des femmes atteintes d’endométriose, un phénomène suspecté dans l’infertilité et les douleurs associées à cette maladie. Nos derniers résultats obtenus à partir du liquide péritonéal montrent un profil cytokinique en faveur de l’angiogenèse et la prolifération des lésions d’endométriose, avec une forte augmentation des facteurs suivants : EGF, FGF-2, IL-1α, MIP-1β, TGFα, PDGF-AA, PDGF-BB, MCP-3, sCD40L, Gro Pan, IL-17α, MDC et Rantes, confortant nos observations préalables redéfinissant la maladie comme étant d’origine angio-inflammatoire. L’endométriose et ses symptômes sont des phénomènes complexes ayant probablement plus qu’une seule origine. Parmi les nombreux facteurs à l’expression altérée dans l’endométriose, notre étude montre que MIF, PGE2 et PGF2α, ainsi qu’une pléthore de facteurs pro-angiogéniques pourraient être de ceux jouant un rôle dans l’infertilité et les douleurs reliées à cette maladie.

Amélioration des données altimétriques dans la région du Grand Lac des Esclaves à partir d’images Radarsat-2

Résumé : En raison de sa grande étendue, le Nord canadien présente plusieurs défis logistiques pour une exploitation rentable de ses ressources minérales. La TéléCartographie Prédictive (TCP) vise à faciliter la localisation de gisements en produisant des cartes du potentiel géologique. Des données altimétriques sont nécessaires pour générer ces cartes. Or, celles actuellement disponibles au nord du 60e parallèle ne sont pas optimales principalement parce qu’elles sont dérivés de courbes à équidistance variable et avec une valeur au mètre. Parallèlement, il est essentiel de connaître l'exactitude verticale des données altimétriques pour être en mesure de les utiliser adéquatement, en considérant les contraintes liées à son exactitude. Le projet présenté vise à aborder ces deux problématiques afin d'améliorer la qualité des données altimétriques et contribuer à raffiner la cartographie prédictive réalisée par TCP dans le Nord canadien, pour une zone d’étude située au Territoire du Nord-Ouest. Le premier objectif était de produire des points de contrôles permettant une évaluation précise de l'exactitude verticale des données altimétriques. Le second objectif était de produire un modèle altimétrique amélioré pour la zone d'étude. Le mémoire présente d'abord une méthode de filtrage pour des données Global Land and Surface Altimetry Data (GLA14) de la mission ICESat (Ice, Cloud and land Elevation SATellite). Le filtrage est basé sur l'application d'une série d'indicateurs calculés à partir d’informations disponibles dans les données GLA14 et des conditions du terrain. Ces indicateurs permettent d'éliminer les points d'élévation potentiellement contaminés. Les points sont donc filtrés en fonction de la qualité de l’attitude calculée, de la saturation du signal, du bruit d'équipement, des conditions atmosphériques, de la pente et du nombre d'échos. Ensuite, le document décrit une méthode de production de Modèles Numériques de Surfaces (MNS) améliorés, par stéréoradargrammétrie (SRG) avec Radarsat-2 (RS-2). La première partie de la méthodologie adoptée consiste à faire la stéréorestitution des MNS à partir de paires d'images RS-2, sans point de contrôle. L'exactitude des MNS préliminaires ainsi produits est calculée à partir des points de contrôles issus du filtrage des données GLA14 et analysée en fonction des combinaisons d’angles d'incidences utilisées pour la stéréorestitution. Ensuite, des sélections de MNS préliminaires sont assemblées afin de produire 5 MNS couvrant chacun la zone d'étude en totalité. Ces MNS sont analysés afin d'identifier la sélection optimale pour la zone d'intérêt. Les indicateurs sélectionnés pour la méthode de filtrage ont pu être validés comme performant et complémentaires, à l’exception de l’indicateur basé sur le ratio signal/bruit puisqu’il était redondant avec l’indicateur basé sur le gain. Autrement, chaque indicateur a permis de filtrer des points de manière exclusive. La méthode de filtrage a permis de réduire de 19% l'erreur quadratique moyenne sur l'élévation, lorsque que comparée aux Données d'Élévation Numérique du Canada (DNEC). Malgré un taux de rejet de 69% suite au filtrage, la densité initiale des données GLA14 a permis de conserver une distribution spatiale homogène. À partir des 136 MNS préliminaires analysés, aucune combinaison d’angles d’incidences des images RS-2 acquises n’a pu être identifiée comme étant idéale pour la SRG, en raison de la grande variabilité des exactitudes verticales. Par contre, l'analyse a indiqué que les images devraient idéalement être acquises à des températures en dessous de 0°C, pour minimiser les disparités radiométriques entre les scènes. Les résultats ont aussi confirmé que la pente est le principal facteur d’influence sur l’exactitude de MNS produits par SRG. La meilleure exactitude verticale, soit 4 m, a été atteinte par l’assemblage de configurations de même direction de visées. Par contre, les configurations de visées opposées, en plus de produire une exactitude du même ordre (5 m), ont permis de réduire le nombre d’images utilisées de 30%, par rapport au nombre d'images acquises initialement. Par conséquent, l'utilisation d'images de visées opposées pourrait permettre d’augmenter l’efficacité de réalisation de projets de SRG en diminuant la période d’acquisition. Les données altimétriques produites pourraient à leur tour contribuer à améliorer les résultats de la TCP, et augmenter la performance de l’industrie minière canadienne et finalement, améliorer la qualité de vie des citoyens du Nord du Canada.

Découverte de nouveaux marqueurs pharmacogénomiques de la maladie du greffon contre l'hôte en transplantation de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d’immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe.

Une approche algorithmique des difficultés de raisonnement clinique : étude d’utilité, d’acceptabilité et de faisabilité

Résumé: INTRODUCTION Si les cliniciens enseignants détectent aisément les difficultés des apprenants, ils sont souvent peu outillés pour les étapes subséquentes, du diagnostic à la remédiation. Quoique des outils aient été développés pour les guider face aux difficultés de raisonnement clinique de leurs apprenants, ces outils peuvent être moins familiers des cliniciens et moins adaptés à des contextes de supervision ponctuelle et de soins aigus comme l’urgence. Nous avons donc développé une application algorithmique, à partir de la taxonomie d’Audétat et al. (2010), pour guider les cliniciens enseignants juste-à-temps face aux difficultés de raisonnement clinique. MÉTHODOLOGIE Une étude descriptive interprétative a été réalisée afin d’évaluer l’utilité, l’acceptabilité et la faisabilité d’utiliser cette application à l’urgence. Des entrevues semi-dirigées ont été menées auprès d’un échantillon de convenance de douze urgentistes, avant et après une période d’essai de l’outil de trois mois. RÉSULTATS L’application a été perçue comme particulièrement utile pour préciser les difficultés de raisonnement clinique des apprenants. Utiliser l’outil a été considérée acceptable et faisable en contexte d’urgence, en particulier grâce au format mobile. DISCUSSION Ces résultats suggèrent que l’outil peut être considéré utile pour faciliter l’identification des difficultés des apprenants, mais aussi pour offrir un soutien professoral accessible. Le format mobile et algorithmique semble avoir été un facteur facilitant, ce format étant déjà utilisé par les cliniciens pour consulter ponctuellement de l’information lors de la résolution de problèmes cliniques. CONCLUSION L’étude a démontré globalement une bonne utilité, acceptabilité et faisabilité de l’outil dans un contexte de supervision ponctuelle en soins aigus, ce qui soutient son utilisation par les cliniciens enseignants dans ce contexte. L’étude corrobore également l’intérêt d’un format mobile et algorithmique pour favoriser le transfert de connaissances en pédagogie médicale.

Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l'influenza

Chaque année, la grippe provoque des centaines de milliers de décès dans le monde. Dans le cas d’infections sévères, il a été démontré que la génération excessive de molécules inflammatoires telles que les cytokines et les chimiokines, la sécrétion d’espèces réactives dérivées de l'oxygène ainsi que l’afflux massif de cellules immunitaires innées et adaptatives dans les voies respiratoires contribuent à la génération de dommages pulmonaires aigus et contribuent à l'immunopathologie reliée à l’infection. Tenant compte de ce fait, le défi actuel dans le traitement de la grippe est de contrôler la réponse inflammatoire tout en inhibant la réplication virale afin de permettre à l'organisme de se défendre contre les infections sévères à l'influenza. Des études récentes ont montré que l’activation du récepteur nucléaire PPARγ par ses ligands, tel que la 15d-PGJ[indice inférieur 2], diminuait l’inflammation pulmonaire et améliorait la survie des souris infectées avec des doses létales du virus influenza. Mis à part ses effets sur PPARγ, le ligand 15d-PGJ[indice inférieur 2] est aussi connu pour activer le facteur nucléaire antioxydant Nrf2. Il a été montré que Nrf2 réduit la réplication du virus influenza. Cependant, son mode d'action dans cette fonction nécessite une clarification. De manière intéressante, une étude a montré que Nrf2 réduit l’inflammation pulmonaire en régulant l’expression de PPARγ et ceci dans un modèle murin du syndrome de détresse respiratoire aigu. Les résultats de ces études précédentes mènent à l’hypothèse que les voies de PPARγ et Nrf2 interagissent fonctionnellement et qu'elles sont impliquées dans la réduction de l’inflammation induite lors d'infections sévères causées par l'influenza. L’objectif général de cette étude est donc de mieux comprendre les mécanismes protecteurs de PPARγ et Nrf2 dans la régulation de l’inflammation et la réplication virale suite à une infection par le virus influenza. Nos résultats ont démontré premièrement que le fait de cibler les deux voies moléculaires PPARγ et Nrf2, permet une inhibition significative de l’inflammation et de la morbidité liée à l’infection. Dans un deuxième temps, nos résultats dévoilent le mécanisme antiviral de Nrf2 et démontrent que l’activation de cette voie réduit la réplication du virus influenza d’une façon dépendante de l’expression de l’antiprotéase SLPI.

Le succès reproducteur au début de la vie, la longévité et le succès reproducteur tardif chez la femelle de la chèvre de montagne

La théorie biodémographique liée à l’âge prédit un compromis entre l’allocation reproductrice au début de la vie et la reproduction tardive, la survie, ou ces deux composantes de la valeur adaptative à la fois. Actuellement, la notion de compromis a été démontrée par plusieurs études en milieu naturel. Par contre, l’effet des conditions environnementales et de la qualité des individus a rarement été étudié. Grâce aux données longitudinales récoltées dans la population de chèvres de montagne (Oreamnos americanus) de Caw Ridge, Alberta, nous avons pu examiner l’influence de l’âge à la première reproduction (APR) et du succès reproducteur au début de la vie (SRD) sur la longévité et sur le succès reproducteur tardif, en tenant compte des conditions environnementales natales et de la qualité des individus. Contrairement à nos prédictions, nous n’avons pas détecté la présence d’un compromis entre l’allocation reproductrice au début de la vie et la performance tardive dans cette population. Au contraire, l’APR et le SRD avaient des effets directs et faiblement positifs sur le succès reproducteur tardif. La densité de population à la naissance d’une femelle a fortement réduit le succès reproducteur tardif de manière directe. Elle l’affectait également de manière indirecte par son effet sur l’APR et le SRD. La densité était le seul facteur déterminant de la longévité, par un effet direct et fortement négatif. Tel que démontré dans des études précédentes sur la même population, les femelles de bonne qualité avaient un SRD élevé par rapport aux femelles de mauvaise qualité. Ces résultats fournissent une vision intégrée des compromis au début et à la fin de la vie, en soulignant l’importance de tenir compte des conditions environnementales, qui pourraient engendrer des implications à long terme sur la dynamique des populations.

Implication de TLE3 et KDM5A dans la régulation de la transcription des gènes cibles du récepteur des œstrogènes ERα

Dans le noyau cellulaire, l’ADN est compacté autour de petites protéines appelées histones formant ainsi le nucléosome, unité de base de la chromatine. Les nucléosomes contrôlent la liaison des facteurs de transcription à l’ADN et sont ainsi responsables de la régulation des processus cellulaires tels que la transcription. Afin de permettre l’expression des gènes, la chromatine est remodelée, c’est-à-dire que les nucléosomes sont repositionnés de manière à ce que la machinerie générale de la transcription puisse atteindre l’ADN afin de produire l’ARN messager. La moindre petite modification dans la fonction des facteurs de transcription ou des enzymes responsables du remodelage de la chromatine entraine des variations d’expression des gènes, et donc des maladies telles que les cancers. Le cancer du sein est le cancer le plus couramment développé chez les femmes. Cette maladie est principalement causée par l’activité du récepteur des œstrogènes ERα et de ses co-régulateurs ayant, pour la plupart, un rôle direct sur le remodelage de la chromatine. Afin de mieux comprendre le développement et la progression du cancer du sein, nous avons décidé d’étudier le rôle de deux co-régulateurs de ERα, TLE3 et KDM5A, impliqués dans le remodelage de la chromatine et dont la fonction dans le cancer du sein est indéterminée. Nous avons démontré que TLE3 est un partenaire d’interaction du facteur pionnier FoxA1, facteur nécessaire à la liaison de ERα sur l’ADN pour la transcription des gènes cibles de ce récepteur. L’interaction de TLE3 avec FoxA1 inhibe la liaison de ERα à l’ADN en absence d’œstrogènes, via le recrutement de HDAC2 qui déacétyle la chromatine, empêchant alors l’activation fortuite de la transcription en absence de signal. Quant à KDM5A, malgré sa réputation de répresseur de la transcription, dans le cancer du sein, cette déméthylase de H3K4me2/3 est un coactivateur de ERα, dû à son rôle direct sur l’expression du récepteur.

Caractérisation fonctionnelle de facteurs de virulence chez "Streptococcus suis"

Les progrès technologiques dans l’industrie de la viande ont des répercussions considérables sur les agents pathogènes de ces environnements. Parmi ceux-ci, Streptococcus suis occupe une place prédominante dans l’industrie porcine. En effet, S. suis, colonisateur naturel des voies respiratoires et digestives du porc, peut infecter son hôte en provoquant des méningites, septicémies, endocardites, arthrites ou pneumonies. De surcroît, S. suis peut également infecter l’humain en provoquant majoritairement des méningites et septicémies, et a notamment été la cause de deux épidémies en Chine en 1998 et 2005. La pathogenèse des infections à S. suis demeure partiellement connue à l’heure actuelle, rendant difficile le contrôle des infections. Il est par conséquent essentiel de caractériser les facteurs de virulence chez S. suis puisqu’ils pourraient représenter des cibles d’intérêt pour des applications préventives ou thérapeutiques. Ce projet de doctorat consiste donc en la caractérisation fonctionnelle de facteurs de virulence chez S. suis. Dans un premier temps, la capacité de S. suis à moduler son potentiel pro-inflammatoire en présence de concentrations sous-inhibitrices d’amoxicilline a été mise en évidence. Dans un second temps, la caractérisation plus avancée de la hyaluronate lyase de S. suis a permis de démontrer que son activité ne contribue pas à la virulence de la bactérie étant donné son absence au sein de souches les plus virulentes, mais que les interactions avec l’acide hyaluronique pourraient moduler la virulence de S. suis. Par la suite, l’étude fonctionnelle d’une DNase de S. suis a permis de démontrer son implication comme facteur de virulence et suggère son intérêt dans le développement de vaccins. Finalement, le dernier objectif du projet a permis la mise en évidence de la production de microvésicules fortement immunogéniques par S. suis. La présence de facteurs de virulence dans leur contenu protéique représente un élément encourageant dans le développement de vaccins contre l’agent pathogène. Ce projet a donc permis d’élargir les connaissances sur le potentiel néfaste de l’utilisation des antibiotiques à faible concentration dans l’industrie porcine, sur le rôle des activités hyaluronate lyase et DNase dans la virulence de S. suis, et de découvrir un nouveau mécanisme impliqué dans la virulence de la bactérie par le biais des microvésicules.

Performance des chantiers ouverts en contexte de mines profondes

Le présent mémoire expose les résultats d’une étude de la performance des chantiers ouverts dans un contexte de mines profondes ayant été effectuée dans le cadre du projet de recherche « Mines profondes : défis d’exploitation et impacts sur la récupération minéralurgique » réalisé par le département de génie des mines, de la métallurgie et des matériaux de l’Université Laval. Les données utilisées dans le cadre de cette étude sont en lien avec la planification et l’exploitation de plus de mille chantiers minés entre 860 et 2 450 m de profondeur à la mine souterraine LaRonde de Mines Agnico Eagle, la plus profonde actuellement de l’hémisphère ouest. On y présente une revue de la littérature qui fait la description des problématiques de dilution et de pertes opérationnelles de la réserve minérale liées à la performance des chantiers ouverts ainsi que de leurs conséquences sur les projets miniers. Une comparaison des performances planifiées et réalisées au site de LaRonde y est présentée, ainsi que les résultats d’analyses statistiques ayant permis de montrer que la variation du ratio des contraintes in situ avec la profondeur est un facteur d’influence significatif de la performance des chantiers. L’effet de ce facteur d’influence y est aussi illustré et validé à l’aide d’une série de modèles numériques. Le mémoire présente également une première approche visant à développer un modèle d’évaluation de la dilution dans les chantiers ouverts qui prend en compte la profondeur de minage. Finalement, afin d’améliorer la précision de l’estimation de la réserve minérale lors de l’évaluation de projets miniers, une méthodologie d’estimation intégrant le modèle d’évaluation proposé est présentée pour les projets dont les contextes géologique, géotechnique et opérationnel sont comparables à ceux du site de LaRonde.

Caractérisation des inhibiteurs de DCIR, une lectine de type C participant à la transmission du VIH-1

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 provoque une infection définitive de l’organisme. Il entraine une déroute du système immunitaire depuis la primo-infection occasionnant ainsi, une déplétion massive des lymphocytes T CD4 (LTCD4). Le DCIR (Dendritic Cell Immuno Receptor) qui constitue le socle de notre travail, est une lectine de type C. Il est exprimé sur les cellules myéloïdes comme les cellules dendritiques mais aussi sur les cellules B, les LTCD4 infectés par le VIH-1 et apoptotiques ainsi que sur les LTCD4 polarisés en Th17. Il constitue un facteur d’attachement et d’internalisation du virus dans la cellule dendritique. Il permet son transfert aux LTCD4 dans les organes lymphoïdes secondaires, jouant ainsi un rôle dans la pathogenèse associée au VIH-1. En plus, le DCIR assure la régulation négative de la réponse cellulaire, favorisant ainsi la propagation et la réplication du virus au détriment de la réponse immunitaire contre le VIH-1. Le rôle que joue le DCIR est dépendant du sentier de signalisation induit à la suite de la phosphorylation des résidus tyrosine de son motif ITIM. Le blocage de DCIR par des inhibiteurs spécifiques pourrait empêcher cette phosphorylation et réduire l’attachement, l’internalisation et le transfert du virus. Nous avons montré que la stimulation des cellules dendritiques et des LTCD4 polarisés en Th17 avec un anticorps anti-DCIR générait un patron de phosphorylation des résidus tyrosine des protéines. De plus, les inhibiteurs de la portion extracellulaire du DCIR inhibent cette activation. Afin de développer une mesure plus directe de l’interaction de DCIR avec ces inhibiteurs, nous avons purifié le DCIR à partir des cellules Raji-CD4-DCIR. En conclusion, ce projet de maitrise montre que l’activation directe de DCIR peut être renversée par des inhibiteurs montrant ainsi leurs spécificités. De plus, le profil d’activation de DCIR est spécifique pour chaque type cellulaire. A long terme, l’inactivation de DCIR par des inhibiteurs efficaces pourrait être une stratégie thérapeutique capable d’inhiber l’infection et de préserver une réponse immunitaire efficace.

Séquestration géologique du CO2 par carbonatation minérale dans les résidus miniers

La carbonatation minérale dans les résidus miniers est un moyen sûr et permanent de séquestrer le CO2 atmosphérique. C’est un processus naturel et passif qui ne nécessite aucun traitement particulier et donc avantageux d’un point de vue économique. Bien que la quantité de CO2 qu’il soit possible de séquestrer selon ce processus est faible à l’échelle globale, dans le cadre d’un marché du carbone, les entreprises minières pourraient obtenir des crédits et ainsi revaloriser leurs résidus. À l’heure actuelle, il y a peu d’informations pour quantifier le potentiel de séquestration du CO2 de façon naturelle et passive dans les piles de résidus miniers. Il est donc nécessaire d’étudier le phénomène pour comprendre comment évolue la réaction à travers le temps et estimer la quantité de CO2 qui peut être séquestrée naturellement dans les piles de résidus. Plusieurs travaux de recherche se sont intéressés aux résidus miniers de Thetford Mines (Québec, Canada), avec une approche principalement expérimentale en laboratoire. Ces travaux ont permis d’améliorer la compréhension du processus de carbonatation, mais ils nécessitent une validation à plus grande échelle sous des conditions atmosphériques réelles. L’objectif général de cette étude est de quantifier le processus de carbonatation minérale des résidus miniers sous des conditions naturelles, afin d’estimer la quantité de CO2 pouvant être piégée par ce processus. La méthodologie utilisée repose sur la construction de deux parcelles expérimentales de résidus miniers situées dans l’enceinte de la mine Black Lake (Thetford Mines). Les résidus miniers sont principalement constitués de grains et de fibres de chrysotile et lizardite mal triés, avec de petites quantités d’antigorite, de brucite et de magnétite. Des observations spatiales et temporelles ont été effectuées dans les parcelles concernant la composition et la pression des gaz, la température des résidus, la teneur en eau volumique, la composition minérale des résidus ainsi que la chimie de l’eau des précipitations et des lixiviats provenant des parcelles. Ces travaux ont permis d’observer un appauvrissement notable du CO2 dans les gaz des parcelles (< 50 ppm) ainsi que la précipitation d’hydromagnésite dans les résidus, ce qui suggère que la carbonatation minérale naturelle et passive est un processus potentiellement important dans les résidus miniers. Après 4 ans d’observations, le taux de séquestration du CO2 dans les parcelles expérimentales a été estimé entre 3,5 et 4 kg/m3/an. Ces observations ont permis de développer un modèle conceptuel de la carbonatation minérale naturelle et passive dans les parcelles expérimentales. Dans ce modèle conceptuel, le CO2 atmosphérique (~ 400 ppm) se dissout dans l’eau hygroscopique contenue dans les parcelles, où l’altération des silicates de magnésium forme des carbonates de magnésium. La saturation en eau dans les cellules est relativement stable dans le temps et varie entre 0,4 et 0,65, ce qui est plus élevé que les valeurs de saturation optimales proposées dans la littérature, réduisant ainsi le transport de CO2 dans la zone non saturée. Les concentrations de CO2 en phase gazeuse, ainsi que des mesures de la vitesse d’écoulement du gaz dans les cellules suggèrent que la réaction est plus active près de la surface et que la diffusion du CO2 est le mécanisme de transport dominant dans les résidus. Un modèle numérique a été utilisé pour simuler ces processus couplés et valider le modèle conceptuel avec les observations de terrain. Le modèle de transport réactif multiphase et multicomposant MIN3P a été utilisé pour réaliser des simulations en 1D qui comprennent l’infiltration d’eau à travers le milieu partiellement saturé, la diffusion du gaz, et le transport de masse réactif par advection et dispersion. Même si les écoulements et le contenu du lixivat simulés sont assez proches des observations de terrain, le taux de séquestration simulé est 22 fois plus faible que celui mesuré. Dans les simulations, les carbonates précipitent principalement dans la partie supérieure de la parcelle, près de la surface, alors qu’ils ont été observés dans toute la parcelle. Cette différence importante pourrait être expliquée par un apport insuffisant de CO2 dans la parcelle, qui serait le facteur limitant la carbonatation. En effet, l’advection des gaz n’a pas été considérée dans les simulations et seule la diffusion moléculaire a été simulée. En effet, la mobilité des gaz engendrée par les fluctuations de pression barométrique et l’infiltration de l’eau, ainsi que l’effet du vent doivent jouer un rôle conséquent pour alimenter les parcelles en CO2.