Development and application of computational methodologies in qualitative modeling

La présente thèse s'intitule "Développent et Application des Méthodologies Computationnelles pour la Modélisation Qualitative". Elle comprend tous les différents projets que j'ai entrepris en tant que doctorante. Plutôt qu'une mise en oeuvre systématique d'un cadre défini a priori, cette thèse devrait être considérée comme une exploration des méthodes qui peuvent nous aider à déduire le plan de processus regulatoires et de signalisation. Cette exploration a été mue par des questions biologiques concrètes, plutôt que par des investigations théoriques. Bien que tous les projets aient inclus des systèmes divergents (réseaux régulateurs de gènes du cycle cellulaire, réseaux de signalisation de cellules pulmonaires) ainsi que des organismes (levure à fission, levure bourgeonnante, rat, humain), nos objectifs étaient complémentaires et cohérents. Le projet principal de la thèse est la modélisation du réseau de l'initiation de septation (SIN) du S.pombe. La cytokinèse dans la levure à fission est contrôlée par le SIN, un réseau signalant de protéines kinases qui utilise le corps à pôle-fuseau comme échafaudage. Afin de décrire le comportement qualitatif du système et prédire des comportements mutants inconnus, nous avons décidé d'adopter l'approche de la modélisation booléenne. Dans cette thèse, nous présentons la construction d'un modèle booléen étendu du SIN, comprenant la plupart des composantes et des régulateurs du SIN en tant que noeuds individuels et testable expérimentalement. Ce modèle utilise des niveaux d'activité du CDK comme noeuds de contrôle pour la simulation d'évènements du SIN à différents stades du cycle cellulaire. Ce modèle a été optimisé en utilisant des expériences d'un seul "knock-out" avec des effets phénotypiques connus comme set d'entraînement. Il a permis de prédire correctement un set d'évaluation de "knock-out" doubles. De plus, le modèle a fait des prédictions in silico qui ont été validées in vivo, permettant d'obtenir de nouvelles idées de la régulation et l'organisation hiérarchique du SIN. Un autre projet concernant le cycle cellulaire qui fait partie de cette thèse a été la construction d'un modèle qualitatif et minimal de la réciprocité des cyclines dans la S.cerevisiae. Les protéines Clb dans la levure bourgeonnante présentent une activation et une dégradation caractéristique et séquentielle durant le cycle cellulaire, qu'on appelle communément les vagues des Clbs. Cet évènement est coordonné avec la courbe d'activation inverse du Sic1, qui a un rôle inhibitoire dans le système. Pour l'identification des modèles qualitatifs minimaux qui peuvent expliquer ce phénomène, nous avons sélectionné des expériences bien définies et construit tous les modèles minimaux possibles qui, une fois simulés, reproduisent les résultats attendus. Les modèles ont été filtrés en utilisant des simulations ODE qualitatives et standardisées; seules celles qui reproduisaient le phénotype des vagues ont été gardées. L'ensemble des modèles minimaux peut être utilisé pour suggérer des relations regulatoires entre les molécules participant qui peuvent ensuite être testées expérimentalement. Enfin, durant mon doctorat, j'ai participé au SBV Improver Challenge. Le but était de déduire des réseaux spécifiques à des espèces (humain et rat) en utilisant des données de phosphoprotéines, d'expressions des gènes et des cytokines, ainsi qu'un réseau de référence, qui était mis à disposition comme donnée préalable. Notre solution pour ce concours a pris la troisième place. L'approche utilisée est expliquée en détail dans le dernier chapitre de la thèse. -- The present dissertation is entitled "Development and Application of Computational Methodologies in Qualitative Modeling". It encompasses the diverse projects that were undertaken during my time as a PhD student. Instead of a systematic implementation of a framework defined a priori, this thesis should be considered as an exploration of the methods that can help us infer the blueprint of regulatory and signaling processes. This exploration was driven by concrete biological questions, rather than theoretical investigation. Even though the projects involved divergent systems (gene regulatory networks of cell cycle, signaling networks in lung cells), as well as organisms (fission yeast, budding yeast, rat, human), our goals were complementary and coherent. The main project of the thesis is the modeling of the Septation Initiation Network (SIN) in S.pombe. Cytokinesis in fission yeast is controlled by the SIN, a protein kinase signaling network that uses the spindle pole body as scaffold. In order to describe the qualitative behavior of the system and predict unknown mutant behaviors we decided to adopt a Boolean modeling approach. In this thesis, we report the construction of an extended, Boolean model of the SIN, comprising most SIN components and regulators as individual, experimentally testable nodes. The model uses CDK activity levels as control nodes for the simulation of SIN related events in different stages of the cell cycle. The model was optimized using single knock-out experiments of known phenotypic effect as a training set, and was able to correctly predict a double knock-out test set. Moreover, the model has made in silico predictions that have been validated in vivo, providing new insights into the regulation and hierarchical organization of the SIN. Another cell cycle related project that is part of this thesis was to create a qualitative, minimal model of cyclin interplay in S.cerevisiae. CLB proteins in budding yeast present a characteristic, sequential activation and decay during the cell cycle, commonly referred to as Clb waves. This event is coordinated with the inverse activation curve of Sic1, which has an inhibitory role in the system. To generate minimal qualitative models that can explain this phenomenon, we selected well-defined experiments and constructed all possible minimal models that, when simulated, reproduce the expected results. The models were filtered using standardized qualitative ODE simulations; only the ones reproducing the wave-like phenotype were kept. The set of minimal models can be used to suggest regulatory relations among the participating molecules, which will subsequently be tested experimentally. Finally, during my PhD I participated in the SBV Improver Challenge. The goal was to infer species-specific (human and rat) networks, using phosphoprotein, gene expression and cytokine data and a reference network provided as prior knowledge. Our solution to the challenge was selected as in the final chapter of the thesis.

Voimalaitosten investointi- ja energiantuotantokustannusten arviointi

Investointi- ja energiantuotantokustannusten arviointi ja määrittäminen projektin alkuvaiheessa on olennainen osa voimalaitoksen elinkaaritiedon hallintaa. Tällöin tehdään investointi- ja energiantuotantokustannusten vertailua voimalaitosten kesken, joiden perusteella käytettävä voimalaitoskonsepti valitaan kompromissina toisaalta taloudellisen ja toisaalta suorituskyvyiltään tehokkaan voimalaitoksen väliltä. Koska investointikustannukset vaikuttavat suuresti energiatuotantokustannuksiin, on investointikustannusten arvioimisella suuri rooli voimalaitoskonseptia valittaessa. Investointikustannusten arviointimenetelmien käyttö eri projektivaiheissa riippuu pitkälti käytettävästä toteutuneesta kustannustiedosta sekä siitä, mihin tarkkuustasoon on kunkin projektin vaiheessa tarkoituksenmukaista pyrkiä. Suuren kustannusdatan avulla päästään vähilläkin lähtötiedoilla hyvään kustannusarvion tarkkuuteen. Projektin alkuvaiheessa ei kuitenkaan kannata uhrata liikaa aikaa kustannusarvion laatimiseen, koska arvioinnin kustannus kasvaa tarkkuuden myötä. Tässä työssä pyrittiin löytämään riippuvuussuhteita voimalaitosten kustannusten ja suoritusarvojen välille. Havaittujen riippuvuussuhteiden perusteella määritettiin in-vestointi- ja sähköntuotantokustannukset noin 50:lle voimalaitokselle. Investointi-kustannukset jaettiin 23:een kustannuskomponenttiin koneiden ja laitteiden sekä ra-kennusteknisten töiden kustannusryhmiin. Lisäksi kokonaisinvestointiin sisältyy projektikustannukset, rakennusaikaiset korot ja varaus. Laskettujen voimalaitosten avulla muodostettiin oma laskentaohjelmisto investointi- ja energiantuotantokustan-nusten arviointiin sekä talletukseen. Ohjelmistolla pyritään yhdenmukaistamaan kustannusarvioiden laadintaa samalla vähentäen arvioissa esiintyvää inhimillisen virheen todennäköisyyttä.

Thick XML client and technology of its construction

Nykyään kolmeen kerrokseen perustuvat client-server –sovellukset ovat suuri kinnostuskohde sekä niiden kehittäjille etta käyttäjille. Tietotekniikan nopean kehityksen ansiosta näillä sovelluksilla on monipuolinen käyttö teollisuuden eri alueilla. Tällä hetkellä on olemassa paljon työkaluja client-server –sovellusten kehittämiseen, jotka myös tyydyttävät asiakkaiden asettamia vaatimuksia. Nämä työkalut eivät kuitenkaan mahdollista joustavaa toimintaa graafisen käyttöliittyman kanssa. Tämä diplomityö käsittelee client-server –sovellusten kehittamistä XML –kielen avulla. Tämä lähestymistapa mahdollistaa client-server –sovellusten rakentamista niin, että niiden graafinen käyttöliittymä ja ulkonäkö olisivat helposti muokattavissa ilman ohjelman ytimen uudelleenkääntämistä. Diplomityö koostuu kahdesta ostasta: teoreettisesta ja käytännöllisestä. Teoreettinen osa antaa yleisen tiedon client-server –arkkitehtuurista ja kuvailee ohjelmistotekniikan pääkohdat. Käytannöllinen osa esittää tulokset, client-server –sovellusten kehittämisteknologian kehittämislähestymistavan XML: ää käyttäen ja tuloksiin johtavat usecase– ja sekvenssidiagrammit. Käytännöllinen osa myos sisältää esimerkit toteutetuista XML-struktuureista, jotka kuvaavat client –sovellusten kuvaruutukaavakkeiden esintymisen ja serverikyselykaaviot.

Selected Aspects Related to Pre-development Stages of International Software projects. Case of Finland and Russia

The question of Pilot Project creation, due to support pre-development stage of software product elaboration, nowadays might be used as an approach, which allows improving the whole scheme of information technology project running. This subject is not new, but till now no model has been presented, which gives deep description of this important stage on the early phase of project. This Master's Thesis represents the research's results and findings concerning the pre-development study from the Software Engineering point of view. The aspects of feasibility study, pilot prototype developments are analyzed in this paper. As the result, the technique of Pilot Project is formulated and scheme has been presented. The experimental part is focused on particular area Pilot Project scheme's implementation- Internationally Distributed Software projects. The specific characteristic, aspects, obstacles, advantages and disadvantages are considered on the example of cross border region of Russia and Finland. The real case of Pilot Project technique implementation is given.