Distinct CCK-2 Receptor Conformations Associated with β-Arrestin-2 Recruitment or Phospholipase-C Activation Revealed by a Biased Antagonist

Seven-transmembrane receptors (7TMRs), also termed G protein-coupled receptors (GPCRs), form the largest class of cell surface membrane receptors, involving several hundred members in the human genome. Near 30% of marketed pharmacological agents target 7TMRs. 7TMRs adopt multiple conformations upon agonist binding. Biased agonists, in contrast to non-biased agonists, are believed to stabilize conformations preferentially activating either G-protein- or ß-arrestin-dependent signalling pathways. However, proof that cognate conformations of receptors display structural differences within their binding site where biased agonism initiates, are still lacking. Here, we show that a non-biased agonist, cholecystokinin (CCK) induces conformational states of the CCK2R activating Gq-protein-dependent pathway (CCK2RG) or recruiting ß-arrestin2 (CCK2Rß) that are pharmacologically and structurally distinct. Two structurally unrelated antagonists competitively inhibited both pathways. A third ligand (GV150,013X), acted as a high affinity competitive antagonist on CCK2RG but was nearly inefficient as inhibitor of CCK2Rß. Several structural elements on both GV150,013X and in CCK2R binding cavity, which hinder binding of GV150,013X only to the CCK2Rß were identified. At last, proximity between two conserved amino acids from transmembrane helices 3 and 7 interacting through sulphur-aromatic interaction was shown to be crucial for selective stabilization of the CCK2Rß state. These data establish structural evidences for distinct conformations of a 7TMR associated with ß-arrestin-2 recruitment or G-protein coupling and validate relevance of the design of biased ligands able to selectively target each functional conformation of 7TMRs.

Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial

Background: Advanced colorectal cancer is treated with a combination of cytotoxic drugs and targeted treatments. However, how best to minimise the time spent taking cytotoxic drugs and whether molecular selection can refine this further is unknown. The primary aim of this study was to establish how cetuximab might be safely and effectively added to intermittent chemotherapy.

Methods: COIN-B was an open-label, multicentre, randomised, exploratory phase 2 trial done at 30 hospitals in the UK and one in Cyprus. We enrolled patients with advanced colorectal cancer who had received no previous chemotherapy for metastases. Randomisation was done centrally (by telephone) by the Medical Research Council Clinical Trials Unit using minimisation with a random element. Treatment allocation was not masked. Patients were assigned (1:1) to intermittent chemotherapy plus intermittent cetuximab or to intermittent chemotherapy plus continuous cetuximab. Chemotherapy was FOLFOX (folinic acid and oxaliplatin followed by bolus and infused fluorouracil). Patients in both groups received FOLFOX and weekly cetuximab for 12 weeks, then either had a planned interruption (those taking intermittent cetuximab) or planned maintenance by continuing on weekly cetuximab (continuous cetuximab). On RECIST progression, FOLFOX plus cetuximab or FOLFOX was recommenced for 12 weeks followed by further interruption or maintenance cetuximab, respectively. The primary outcome was failure-free survival at 10 months. The primary analysis population consisted of patients who completed 12 weeks of treatment without progression, death, or leaving the trial. We tested BRAF and NRAS status retrospectively. The trial was registered, ISRCTN38375681.

Findings: We registered 401 patients, 226 of whom were enrolled. Results for 169 with KRAS wild-type are reported here, 78 (46%) assigned to intermittent cetuximab and 91 (54%) to continuous cetuximab. 64 patients assigned to intermittent cetuximab and 66 of those assigned to continuous cetuximab were included in the primary analysis. 10-month failure-free survival was 50% (lower bound of 95% CI 39) in the intermittent group versus 52% (lower bound of 95% CI 41) in the continuous group; median failure-free survival was 12·2 months (95% CI 8·8–15·6) and 14·3 months (10·7–20·4), respectively. The most common grade 3–4 adverse events were skin rash (21 [27%] of 77 patients vs 20 [22%] of 92 patients), neutropenia (22 [29%] vs 30 [33%]), diarrhoea (14 [18%] vs 23 [25%]), and lethargy (20 [26%] vs 19 [21%]).

Interpretation: Cetuximab was safely incorporated in two first-line intermittent chemotherapy strategies. Maintenance of biological monotherapy, with less cytotoxic chemotherapy within the first 6 months, in molecularly selected patients is promising and should be validated in phase 3 trials.

Outgassing Behavior of C/2012 S1 (ISON) from 2011 September to 2013 June

We report photometric observations for comet C/2012 S1 (ISON) obtained during the time period immediately after discovery (r = 6.28 AU) until it moved into solar conjunction in mid-2013 June using the UH2.2 m, and Gemini North 8 m telescopes on Mauna Kea, the Lowell 1.8 m in Flagstaff, the Calar Alto 1.2 m telescope in Spain, the VYSOS-5 telescopes on Mauna Loa Hawaii and data from the CARA network. Additional pre-discovery data from the Pan STARRS1 survey extends the light curve back to 2011 September 30 (r = 9.4 AU). The images showed a similar tail morphology due to small micron sized particles throughout 2013. Observations at submillimeter wavelengths using the James Clerk Maxwell Telescope on 15 nights between 2013 March 9 (r = 4.52 AU) and June 16 (r = 3.35 AU) were used to search for CO and HCN rotation lines. No gas was detected, with upper limits for CO ranging between 3.5-4.5 × 1027 molecules s-1. Combined with published water production rate estimates we have generated ice sublimation models consistent with the photometric light curve. The inbound light curve is likely controlled by sublimation of CO2. At these distances water is not a strong contributor to the outgassing. We also infer that there was a long slow outburst of activity beginning in late 2011 peaking in mid-2013 January (r ~ 5 AU) at which point the activity decreased again through 2013 June. We suggest that this outburst was driven by CO injecting large water ice grains into the coma. Observations as the comet came out of solar conjunction seem to confirm our models.

Repeated measures of body mass index and C-reactive protein in relation to all-cause mortality and cardiovascular disease: Results from the consortium on health and ageing network of cohorts in Europe and the United States (CHANCES)

Obesity has been linked with elevated levels of C-reactive protein (CRP), and both have been associated with increased risk of mortality and cardiovascular disease (CVD). Previous studies have used a single ‘baseline’ measurement and such analyses cannot account for possible changes in these which may lead to a biased estimation of risk. Using four cohorts from CHANCES which had repeated measures in participants 50 years and older, multivariate time-dependent Cox proportional hazards was used to estimate hazard ratios (HR) and 95 % confidence intervals (CI) to examine the relationship between body mass index (BMI) and CRP with all-cause mortality and CVD. Being overweight (≥25–<30 kg/m2) or moderately obese (≥30–<35) tended to be associated with a lower risk of mortality compared to normal (≥18.5–<25): ESTHER, HR (95 % CI) 0.69 (0.58–0.82) and 0.78 (0.63–0.97); Rotterdam, 0.86 (0.79–0.94) and 0.80 (0.72–0.89). A similar relationship was found, but only for overweight in Glostrup, HR (95 % CI) 0.88 (0.76–1.02); and moderately obese in Tromsø, HR (95 % CI) 0.79 (0.62–1.01). Associations were not evident between repeated measures of BMI and CVD. Conversely, increasing CRP concentrations, measured on more than one occasion, were associated with an increasing risk of mortality and CVD. Being overweight or moderately obese is associated with a lower risk of mortality, while CRP, independent of BMI, is positively associated with mortality and CVD risk. If inflammation links CRP and BMI, they may participate in distinct/independent pathways. Accounting for independent changes in risk factors over time may be crucial for unveiling their effects on mortality and disease morbidity.

Facile access to new C-glycosides and C-glycoside scaffolds incorporating functionalised aromatic moieties

The tandem ene/intramolecular Sakurai cyclisation (IMSC) reaction has been successfully applied to thesynthesis of a range of C-glycosides, with key intermediates offering opportunities for functionalisation ofthe glycon moiety. To demonstrate the versatility of the approach to access the 2-deoxy-C-glycoside series,we synthesised diastereomerically pure C-glucoside and galactoside derivatives incorporating functionalisedaromatic, heteroaromatic and bicyclic aromatic moieties, in addition to the C-homologue of(±)-b-2-deoxy-glucose 6-phosphate.

The VLT-FLAMES Tarantula Survey XXII. Multiplicity properties of the B-type stars

We investigate the multiplicity properties of 408 B-type stars observed in the 30 Doradus region of the Large Magellanic Cloud with multi-epoch spectroscopy from the VLT-FLAMES Tarantula Survey (VFTS). We use a cross-correlation method to estimate relative radial velocities from the helium and metal absorption lines for each of our targets. Objects with significant radial-velocity variations (and with an amplitude larger than 16 km s^-1) are classified as spectroscopic binaries. We find an observed spectroscopic binary fraction (defined by periods of <10^3.5 d and mass ratios >0.1) for the B-type stars, f<inf>B</inf>(obs) = 0.25 ± 0.02, which appears constant across the field of view, except for the two older clusters (Hodge 301 and SL 639). These two clusters have significantly lower binary fractions of 0.08 ± 0.08 and 0.10 ± 0.09, respectively. Using synthetic populations and a model of our observed epochs and their potential biases, we constrain the intrinsic multiplicity properties of the dwarf and giant (i.e. relatively unevolved) B-type stars in 30 Dor. We obtain a present-day binary fraction f<inf>B</inf>(true) = 0.58 ± 0.11, with a flat period distribution. Within the uncertainties, the multiplicity properties of the B-type stars agree with those for the O stars in 30 Dor from the VFTS.

Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study.

BACKGROUND & AIMS: Hepatitis C virus (HCV) induces chronic infection in 50% to 80% of infected persons; approximately 50% of these do not respond to therapy. We performed a genome-wide association study to screen for host genetic determinants of HCV persistence and response to therapy. METHODS: The analysis included 1362 individuals: 1015 with chronic hepatitis C and 347 who spontaneously cleared the virus (448 were coinfected with human immunodeficiency virus [HIV]). Responses to pegylated interferon alfa and ribavirin were assessed in 465 individuals. Associations between more than 500,000 single nucleotide polymorphisms (SNPs) and outcomes were assessed by multivariate logistic regression. RESULTS: Chronic hepatitis C was associated with SNPs in the IL28B locus, which encodes the antiviral cytokine interferon lambda. The rs8099917 minor allele was associated with progression to chronic HCV infection (odds ratio [OR], 2.31; 95% confidence interval [CI], 1.74-3.06; P = 6.07 x 10(-9)). The association was observed in HCV mono-infected (OR, 2.49; 95% CI, 1.64-3.79; P = 1.96 x 10(-5)) and HCV/HIV coinfected individuals (OR, 2.16; 95% CI, 1.47-3.18; P = 8.24 x 10(-5)). rs8099917 was also associated with failure to respond to therapy (OR, 5.19; 95% CI, 2.90-9.30; P = 3.11 x 10(-8)), with the strongest effects in patients with HCV genotype 1 or 4. This risk allele was identified in 24% of individuals with spontaneous HCV clearance, 32% of chronically infected patients who responded to therapy, and 58% who did not respond (P = 3.2 x 10(-10)). Resequencing of IL28B identified distinct haplotypes that were associated with the clinical phenotype. CONCLUSIONS: The association of the IL28B locus with natural and treatment-associated control of HCV indicates the importance of innate immunity and interferon lambda in the pathogenesis of HCV infection.

A peptide inhibitor of C-jun N-terminal kinase modulates hepatic damage and the inflammatory response after hemorrhagic shock and resuscitation

Hemorrhage and resuscitation (H/R) leads to phosphorylation of mitogen-activated stress kinases, an event that is associated with organ damage. Recently, a specific, cell-penetrating, protease-resistant inhibitory peptide of the mitogen-activated protein kinase c-JUN N-terminal kinase (JNK) was developed (D-JNKI-1). Here, using this peptide, we tested if inhibition of JNK protects against organ damage after H/R. Male Sprague-Dawley rats were treated with D-JNKI-1 (11 mg/kg, i.p.) or vehicle. Thirty minutes later, rats were hemorrhaged for 1 h to a MAP of 30 to 35 mmHg and then resuscitated with 60% of the shed blood and twice the shed blood volume as Ringer lactate. Tissues were harvested 2 h later. ANOVA with Tukey post hoc analysis or Kruskal-Wallis ANOVA on ranks, P < 0.05, was considered significant. c-JUN N-terminal kinase inhibition decreased serum alanine aminotransferase activity as a marker of liver injury by 70%, serum creatine kinase activity by 67%, and serum lactate dehydrogenase activity by 60% as compared with vehicle treatment. The histological tissue damage observed was blunted after D-JNKI-1 pretreatment both for necrotic and apoptotic cell death. Hepatic leukocyte infiltration and serum IL-6 levels were largely diminished after D-JNKI-1 pretreatment. The extent of oxidative stress as evaluated by immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenal was largely abrogated after JNK inhibition. After JNK inhibition, activation of cJUN after H/R was also reduced. Hemorrhage and resuscitation induces a systemic inflammatory response and leads to end-organ damage. These changes are mediated, at least in part, by JNK. Therefore, JNK inhibition deserves further evaluation as a potential treatment option in patients after resuscitated blood loss.

« Recueil de toutes sortes de pieces differentes, tant vieilles que nouvelles, en prose et en vers », le tout écrit de la main de « Philippe Harduyn de Saint Jacques », médecin.

Contient : 1 « Nomina corum omnium, quae in HIERONYMI libro de scriptoribus ecclesiasticis continentur », extraits ; 2 « GENNADIUS in virorum illustrium catalogo. Cyrus, genere Alexandrinus, arte medicus et ex philosopho monachus, vir dicendi peritus, scripsit adversus Nestorem,... ». En latin ; 3 « De medicis ». En latin ; 4 Notice sur « sainte Collette », religieuse et réformatrice de l'ordre de Sainte-Claire. « Environ l'an 1435 vivoit une femme sainte et devote... » ; 5 « Satyra in questiones quodlibeticas F. Garassii, jussu et auctoritate supremi senatus laceratas et combustas, 17 januarii 1626 » ; 6 « Scotinographie de PIERRES DE VERIGNY » ; 7 « Extraict du tome second de l'Affrique, titre des licornes que l'on trouve à l'environ de Mecca, etc. Du costé du temple y a une grande cour fermée de murailles, où nous veismes deux licorne[s] ... » ; 8 Note concernant Antonin et Sévère. Tirée d'Hérodien ; 9 Quatre vers latins sur Hippocrate et Apelle ; 10 Traduction en quatre vers grecs des vers latins ci-dessus indiqués. Au-dessous on lit, comme nom d'auteur : « M. WEYMS, Flamand » ; 11 « Harengue prononcée par Mr le premier president DE VERDUN devant le roy [Louis XIII] au pallais, le mardy 18 fevrier 1620, en presence de M. de Luines » ; 12 « Versus quos papa misit imperatori cum uno agnus Dei, et hoc pro munere magno ; 13 « Autres vers » ; 14 « Que S. Pierre n'a point esté à Rome, disent les heretiques ». Discussion de cette proposition ; 15 Vers « à l'honneur de la Vierge » (fol. 6) ; 16 « L'adjuration et demandes du catholique à Mrs les cardinaux, prelats, confesseurs et ausmoniers du roy, devant et apres le cruel massacre de Mrs le duc et le cardinal de Guise freres, et le tout à la face des estats, à Blois, du XXIIIe et XXIIIIe decembre 1588 » ; 17 « Pour sçavoir l'an de bissexte, le nombre d'or, l'epacte et le jour de la nouvelle lune », note ; 18 « Extraict du traicté de paix entre le roy et l'empereur, à Cambray (1529), par lequel appert qu'il n'y a pas d'aubins d'un costé ny d'aultre » ; 19 Notices sur « Edouard, roy d'Angleterre... Robert, surnommé Courbecuisse,... Guillaume le Bastard, roy d'Angleterre... Guillaume, surnommé le Roux,... Robert, duc de Normandie... Guillaume le Roux, roy d'Angleterre... Henry,... roy d'Angleterre... Mathilde, fille du roy Henry d'Angleterre... Henry d'Angleterre » ; 20 « De Jesabelis anglicae parricidiis ad piae reginae Mariae Stuardae manes carmen » ; 21 « Sonnet » contre la reine Élisabeth d'Angleterre ; 22 « Ad praeceptorem doctissimum dominum Sanjacobaeum epigramma » ; 23 « Ad suum praeceptorem ANT. SCIPIO DE JOYEUSE flebile carmen » ; 24 « Epigramma » ; 25 « Ad charissimum et apprime eruditum praeceptorem HENRICI DE JOYEUSE carmen flebile » ; 26 « Ad eundem epigramma » ; 27 « Elegia » ; 28 « Ad praeceptorem observandissimum GEORGII GAUDIOSANI flebile carmen » ; 29 « In clarissimi domini Sanjacobaei Harduini, doctoris medici, nuptiarum solennia epithalamium » ; 30 « Epithalame ou chant nuptial sur le mariage de noble homme Me Philippe Harduyn de S. Jacques, docteur en medecine, et dame Catherine Gervais, son espouse... mariez à Paris, le 13 janvier 1587, pièce en vers ; 31 « Ad convivas » ; 32 « Clarissimo spectatissimoque viro domino a Sancto Jacobo S. D. PETRUS DICUNOWART » ; 33 « Sonnet » ; 34 « Responce de la noblesse aux harangues des lieutenans deputez du tiers estat » ; 35 « Quatrain » ; 36 « Sixain » ; 37 « Autre » sixain ; 38 « Epigramma » ; 39 « Huictain » ; 40 « Quatrain » ; 41 « Huictain » ; 42 « Autre quatrain » ; 43 « Vents ordinaires au pays de Congo » ; 44 « Le royaume de Monomotapa », note ; 45 « Nom du Prete-Jan », note ; 46 « Prophetie d'un jacobin, traduite en françois, tirée et extraite d'un livre fort ancien, escript à la main, en langue flamande » ; 47 « Pour la statue du roy Henry le Grand, qui est sur le Pont Neuf » ; 48 « Pour le pont », vers latins ; 49 « Vita sanctae Odiliae » ; 50 « Vers chronographe sur la mort de Barnevelt » ; 51 « Autres vers » en latin, « faict[s] sur le synode tenu à Dordrecht, l'an 1619 ; 52 « Devise de la reine mere Catherine de Medicis, apres la mort de son mary, le roy Henry II ; 53 Citation extraite de « GERARDUS DORN, in epistola dedicatoria », placée en tête de l'ouvrage de Paracelse qui a pour titre : « Aurora, sive thesaurus philosophorum ». En latin ; 54 « IAMBLICHUS de mysteriis, statim initio, ex Marsilii Ficini versione. Mercurius praeest sapientiae et eloquio... ». En latin ; 55 « Epigramme faict sur la mort de Mr de Luynes, connestable de France, qui est mort de la peste devant Monheurt, soubz le nom de Sabinus » ; 56 « Plaintes de l'espée de Mr le connestable de Luynes » ; 57 « Sur le Te Deum chanté pour la prise de Montheur (sic) et la mort du connestable, epigramme » ; 58 « Autre sur la mesme mort » ; 59 « Autre » ; 60 « Autre » ; 61 « Tombeau du connestable, 1622 » ; 62 « Sur la vanité de Monsigot, secretaire du connestable, epigramme » ; 63 « Sur sa calotte » ; 64 « Sur sa retraicte de la chambre des comptes » ; 65 « Imperatoris Caroli V elogium, inscriptum velis navis Victoriae, quae rotis imposita et equis tracta, pompam illius funebrem Bruxellis, anno 1558, decoravit, et quotannis, dominica sexta post Pascha, circumducitur in encoeniis ejusdem urbis bruxellensis ». En latin ; 66 « Ejusdem triumphi ordine recensiti ». En latin ; 67 « Ad columnas Herculis » ; 68 « Serenissimi Alberti austriaci, Belgarum principis, cenotaphium ». En latin ; 69 « De Elisabeth, regina Angliae, epigramma ». En latin ; 70 « Aliud, de Roma ». En latin ; 71 « Sur la mort du mareschal d'Ancre » ; 72 « Summission de ceux de la religion pretendue reformée au roy de France et de Navarre Louis XIIIe, dict le Juste, entrant dedans la ville de Montpellier, M.DC.XXII », discours ; 73 « Prophetia S. MALACHIAE, archiepiscopi... ardinacensis... de summis pontificibus » ; 74 « Prophetiae LEONIS, sapientissimi imperatoris, inventae Romae in Vaticana bibliotheca » ; 75 « Apologie pour la Compagnie de Jesus, extraite de la predication du R. P. et docteur F. PIERRE DOZA, religieux de l'ordre S. Dominique, prononcée en l'eglise de la maison professe de la Compagnie de Jesus, en la cité de Valence, le 26 janvier de l'an 1610, pour la beatification du glorieux pere Ignace de Loyola, fondateur de la mesme compagnie; traduite par le Père FRANÇOIS SOLIER, religieux de la Compagnie de Jesus. Imprimé à Poitiers par Antoine Mesnier, imprimeur et libraire ordinaire du roy en l'Université, 1611 » ; 76 « Les muses lanternieres, par LAMY » ; 77 « Epigramme sur le mesme sujet » ; 78 « Sixain » ; 79 Épigramme ; 80 « Autre » ; 81 « Sur la journée du mariage de Madame, soeur du roy, avec le roy d'Angleterre, qu'il pleut tout le jour, l'an 1625 » ; 82 Vers latins ; 83 « Sur l'arrivée du cardinal Barberin, legat en France, l'an 1625 » ; 84 « Le marchand de soye de Paris » ; 85 « Autre pour le mesme marchand » ; 86 « Epitaphe de M. Servin, advocat general du parlement de Paris, et du R. P. Cotton, decedez quasi en mesme temps, en mars de l'an 1626 » ; 87 Vers sur Lucrèce ; 88 « La solitude » ; 89 « La berne » ; 90 « La pluye » ; 91 « Satyre » ; 92 « Hymne du fromage » ; 93 « Voeu à Bacchus » ; 94 Vers ; 95 « La Nuict » ; 96 Vers ; 97 Suite de notes historiques ; Note ; Note sur le partage de 842 et l'origine du nom de Lorraine ; Note sur Baudouin Bras de Fer, comte de Flandre ; Date de l'entrée à Paris de Philippe, archiduc d'Autriche ; Note sur le mariage de Marguerite, soeur de Philippe, archiduc d'Autriche ; Note concernant les papes Alexandre VI, Pie III, Jules II, Leon X ; Note concernant Isabelle, reine d'Espagne, morte en 1506, le mariage du roi d'Espagne Ferdinand, avec la soeur du comte de Foix, la mort dudit roi, en 1515, et celle de Philippe, archiduc d'Autriche, en 1506 ; Note concernant le mariage du roi François Ier et de Claude de France, fille de Louis XII, et celui du roi Louis XII avec Marie, soeur du roi d'Angleterre, Henri VIII ; Note sur le mariage de la veuve du roi Louis XII avec le duc de Suffolk ; Note sur l'origine des derniers ducs de Bourgogne ; Naissances de Louis, duc d'Orléans, et de Jean, duc de Bourgogne ; Mariage de Jean, comte de Nevers, fils de Philippe le Hardi, duc de Bourgogne, avec Marguerite, fille du comte de Hainaut ; Mort de Louis de Masle, comte de Flandre ; Mort de Charles le Mauvais, roi de Navarre ; Notes concernant le titre de Filles de France, les armoiries des princes du sang de France, les reines regentes, le lieu du sacre de plusieurs reines de France ; Notes sur les épithètes dont on accompagne les noms de certaines familles nobles ; Ce que c'est que le « praeteur praetorian » ; Note sur l'origine des Fran çais, la signification de certains noms francs, les pénalités de la loi salique ; Note sur l'antiquité du titre de roi tres chrétien, donné au roi de France ; Que les rois de France sont souverains et indépendants ; Que le titre de reine donne aux femmes quelque chose « de plus auguste que ce que leur sexe ne leur octroye » ; 98 « Voyage de Mr PHILIPPES HARDUIN DE S. JAQUES, pour lors medecin ordinaire des bandes françoises de l'Estat et couronne de France » ; 99 Note concernant la maison de Bourbon ; a « Source de la maison de Bourbon », d'après OLIVIER DE LA MARCHE ; b « Pourquoi la maison de Bourbon quereloit la couronne de France contre la maison de Valois » ; c Tableau généalogique de la descendance de S. Louis ; 100 « Epitaphe de Santarelli et autres de sa cabale » ; 101 « Extraict d'ANTONIUS SANCTARELLUS, de haeresi, schismate, apostasia et sollicitatione in sacramento poenitentiae, et de auctoritate summi pontificis in his delictis puniendis » ; 102 ; 103 « Censura sacrae Facultatis theologiae parisiensis, lata in librum qui inscribitur ANTONII SANCTARELLI e societate Jesu tractatus de haeresi, schismate, apostasia, sollicitatione in sacramento poenitentiae, et de potestate summi pontificis in his delictis puniendis... » ; 104 « Ex libello cui titulus : G. G. R., theologi, ad Ludovicum XIII, Galliae et Navarrae regem Christianissimum, admonitio », extrait ; 105 « Arrest de la cour de parlement, prononcé contre les PP. du college de Clairmont, le 17 mars 1626. Extraict des registres de la cour de parlement » ; 106 « Soubscription des PP. jesuites » ; 107 « Questiones quodlibeticae huic tempori accomodatae, disputandae in antiqua Sorbona parisiensi, mense decembri, diebus saturnalitiis, et dedicatae illustrissimo S. R. E. cardinali de Richelieu, sive de Rupella, negotiorum status in regno Galliae supremo praefecto, anno Domini M. DC. XXV, 13 decemb. mane » ; 108 « Inscrizione dell' arco trionfale di Verua », inscription en latin ; 109 « Ex libello cui titulus : Veritas odiosa, fragmenta varia colloquii Machiavelli et Mercurii, 1626. Ex schedis M. S. RICHARDI ATTONITI, eboracensis, protocancellarii nuper classis anglicancae. Oxonii, apud Gualtherum Mapes, Academiae bidellum » ; 110 « Catalogus librorum mystico-politorum (sic) qui autumnalibus nundinis francofordiensibus anni 1626 in lucem prodibunt » ; 111 « Ex libello cui titulus : Jubilus con foederatorum, alias Nova novorum, in quibus magnae victoriae et laeti terra marique progressus anni 1625 continentur, ad nobilem historicum D. Ferrerium gallum Nemausensium Reipubl. apud christianissimum regem Ludovicum XIII oratorem, editio ultima, ab authore recognita et emendata, M.DC.XXVI » ; 112 « Appendix ad catalogum librorum mystico-politicorum qui proximis nundinis francfurtensibus prodibunt » ; 113 Vers latins, composés à propos de la tentative des jésuites, qui avaient essayé de substituer dans l'almanach la fête de S. Ignace de Loyola à celle de S. Germain, qui se célébrait le 31 juillet ; 114 « Bibliotheca mystica clarissimi viri Ludovici Servini, sex aliis longe ditioribus scilicet Arnaldi, Paschasii, Martyllerii, Hardivillerii, Turgotii et Tarini, in antecessum praemissa... 1626 » ; 115 « Contract de mariage de Henry IV,... roy de France et de Navarre, avec Marguerite de Valois ». 17 août 1572 ; 116-117 Contrats de mariage de Louis XIII avec Anne d'Autriche, et du prince d'Espagne, don Philippe, avec Élisabeth de France. 1612 ; 118 Contrat de mariage de Henri d'Orléans, duc de Longueville, avec Louise de Bourbon. Paris, 5 mars 1617 ; 119 Mémoire « pour l'accompagnement et voyage de Madame jusques à la frontiere, et de la reyne, revenant de lad. frontiere jusques à Bordeaux » ; 120 Mémoire intitulé : « L'homme d'Estat françois vrayment catholique », dédié au roi Louis XIII « par le Sr DE CHIREMONT » ; 121 « Instruction de M. de Schomberg, comte de Nanteuil, conseiller du roy en son conseil d'Estat, lieutenant general de S. M. es pays de Lymosin, haute et basse Marche, pour son voyage d'Allemagne » ; 122 « Cronique de S. Clou » ; 123 « Lettre de Cloris à Lysis » ; 124 « Reponse de Lysis à Cloris » ; 125 « La mouche et le courtisan »

« Estat des vivres et artillerie et municions servans à icelle, trouvez en municion es villes de frontière et places fortes de Picardie, Arthois et Boullenois, et d'autres vivres, artillerie, municions et artifices, que demandent d'augmentacion les cappitaines desd. villes et places ; aussi des reparacions necessaires à faire esd. villes et places pour la fortifficacion et seureté d'icelles. M.V.C.XLIII ».

Contient : 1 « Estat des victuailles et municions d'artillerie et autres trouvées au chasteau de Hesdin, le 23e jour de janvier, l'an 1543. Victuailles. Et est assavoir que tout grain est rendu à la mesure et muy de Paris, et la livre à poix de marc, qui est de seize onces pour livre... Faict au chasteau de Hesdin, le 25e jour de janvier l'an 1543 ». Signé : « A. DE PISSELEU » ; 2 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande monseigneur de Hely, cappitaine et gouverneur des ville, chasteau et bailliage de Hesdin, pour la nourriture des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde et seureté dud. chasteau et municion d'icelluy, et ce pour le parfaict de six mois, oultre les aultres victuailles, artillerie et municions qui y sont de present, et autres victuailles qui y doivent estre mises par Mathieu Camus, aiant la charge du renouvellement et refreschissement d'icelles ». Même date et même signature que plus haut ; 3 « Reparacions necessaires à faire au chasteau de Hesdin ». Même date et même signature que plus haut ; 4 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie, et autres trouvées ès ville et chasteau de Boullongne sur la Mer, le 28e janvier, l'an 1543... Fait aud. Boullongne sur la Mer, le 29e jour de l'an 1543 ». Signé : « OUDART DU BIES » ; 5 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande M. Du Biez, mareschal de France, cappitaine et gouverneur des ville et chasteau de Boullongne sur la Mer... et ce pour six mois... ». Même date et même signature que pour l'article 4 ; 6 « Reparacions necessaires à faire en la ville de Boullongne sur la Mer, pour la fortifficacion et seureté d'icelle... Fait à Boullongne sur la Mer, le premier jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé comme précédemment ; 7 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres estans en la ville d'Ardre, le 30e jour de janvier 1543... Fait à Ardre » ledit jour. Non signé ; 8 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande le Sr de Sainseval, cappitaine et gouverneur de la ville d'Ardre, pour la provision et seureté de lad. ville et la nourriture de sept vingtz dix (150) lances fournies des ordonnances du roy, deux mil hommes de pié et deux cens pionniers, qui sont environ deux mil huit cens bouches pour six mois, et ce oultre les autres victuailles et municions estans en lad. ville... Fait à Ardre, le 30e jour de janvier 1543 ». Non signé ; 9 « Estat des reparacions necessaires à faire en la ville d'Ardre pour la fortifficacion et seureté d'icelle ». Même date. Non signé ; 10 « Estat des pièces d'artillerie, pouldres, boulletz et autres munitions servans à icelle, trouvées en la ville de Monstreuil sur la Mer, le 3e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. M. DE SENLYS » ; 11 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres, que demande le Sr de Senlis, cappitaine et gouverneur des ville et chasteau de Monstereul sur la Mer, pour la nourriture et conservacion des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde et seureté desd. ville et chasteau, et ce oultre l'artillerie et municions estans de present aud. Monstereul ». 4 février 1543 ; 12 « Reparacions necessaires à faire promptement et à dilligence en la ville de Monstereul sur la Mer ». Même date ; 13 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, trouvées dedans le chasteau du Crottoy, le lundy quatreme jour de fevrier, l'an 1543 » ; 14 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, et harnois et bastons de guerre trouvez au chasteau d'Abbeville, le mardy cinqme jour de fevrier... 1543 » ; 15 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres trouvées au chasteau de Doullens, le mercredy sixme jour de fevrier, l'an 1543, estant aud. chasteau le cappitaine Florent de Mailly, lieutenant de monseigneur de Bochavannes, cappitaine d'icelluy ». Signé : « F. DE MAILLY » ; 16 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le cappitaine Florent de Mailly, lieutenant de monseigneur de Bochavannes, cappitaine gouverneur des ville et chasteau de Doullens, pour la municion et seureté dud. chasteau, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui sont de present en icelluy... Faict aud. chasteau de Doullens, le jeudy septme jour de fevrier l'an 1543 ». Signé : « F. de Mailly » ; 17 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres appartenans au roy, trouvées en la ville d'Amyens, le vendredy huitme jour de fevrier, l'an 1543, en la charge et garde de Arthus Tourtier, commis aud. Amyens de maistre Anthoine Macault, tresorier et garde desd. artillerie et municions et bastons de guerre dud. Sr estans en ses païs de Normandie, Picardie et Champaigne... Fait aud. Amyens, le samedy neufme jour de fevrier 1543 ». Signé : « TOURTIER » ; 18 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, bastons de guerre et oustilz à pionniers, charrons et autres, trouvez en la ville de Corbie, le lundy 11e jour de fevrier, l'an 1543... Fait aud. Corbie, le 13e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « PHELIPPES DE MYRAUMONT » ; 19 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le Sr de Miraumont, gouverneur de la ville de Corbie, pour la provision, seureté et deffence de lad. ville, et ce oultre les autres pieces d'artillerie et municions qui sont de present en icelle ». Même date ; 20 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire en la ville de Corbie, pour la deffence et seureté d'icelle et conservacion de la frontiere ». Même date ; 21 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, trouvées au chasteau de Peronne le jeudy 14e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « A. ROBIN DE BOFFLES » ; 22 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle et autres trouvées en la ville de Peronne, le jeudy 14me jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. B. VIDELAINE » ; 23 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, bastons de guerre et autres provisions dont les majeur et jurez de la ville de Peronne supplient très humblement le roy, leur seigneur souverain, fournir lad. ville pour la seureté, tuicion et deffense d'icelle, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui y sont de present » Signé : « J.-B. VIDELAINE » et « A. LESCARS » ; 24 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres estans au chastelet de Gouy, le 15e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 25 « Estat des victuailles et municions d'artillerie et autres que demande le Sr de Jenonville, lieutenant du Sr d'Estrée, cappitaine du chastellet de Gouy, pour la provision et seureté dud. chasteau et la nourriture de 60 lances fournies des ordonnances du roy, 1000 hommes de pié et 200 pionniers, qui sont environ, comprins la suitte, 1500 bouches, pour six mois, et ce oultre les autres victuailles et municions estans en icelluy chasteau ». Même date ; 26 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres, trouvées en la ville de S. Quentin, le samedy 16me jour de fevrier, l'an 1543... Fait aud. S. Quentin, le 18me jour de fevrier 1543 ». Signé : « C. AZEY » et « GUIENCOURT » ; 27 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, dont les mayeur, eschevins et jurez de la ville de S. Quentin en Vermandois supplient très humblement le roy, leur seigneur souverain, faire fournir lad. ville, pour la seureté, tuicion et deffence d'icelle, oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui y sont de present ». Même date et mêmes signatures ; 28 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire en la ville de S. Quentin, lesquelz ouvraiges et reparacions les mayeur, eschevins et jurez de lad. ville supplient très humblement au roy, leur seigneur souverain, ordonner estre faictes, pour la conservacion, deffense et seureté d'icelle ville et de la frontière... Fait aud. S. Quentin, le 20e jour de fevrier, l'an 1543 ». Mêmes signatures ; 29 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres, trouvées ès ville et chastel de Landrecy, le jeudy 21e jour de fevrier, l'an 1543... Fait le 22e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 30 « Estat des victuailles et municions d'artillerie, bastons de guerre et autres municions que demande le Sr de Vrevin, cappitaine et gouverneur des ville et chastel de Landrecy, pour la provision et seureté desd. ville et chastel, et ce oultre les autres victuailles, artillerie et municions y estans ». Même date ; 31 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, trouvées au chasteau de Guise, le vendredy 22e jour de fevrier 1543 ». Signé : « J. DE SORBEY » ; 32 « Estat des vivres et pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres, que demande le Sr de Girondelle, cappitaine et gouverneur des ville, chastel et duché de Guise, pour la provision, municion et seureté dud. chastel et l'advitaillement de cent lances fournies des ordonnances du roy, et 1200 hommes de pié, qui sont, comprins la suitte, environ 1800 bouches, pour deux mois, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui sont de present en icelluy... Fait aud. chastel de Guise, le samedy 23e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. de Sorbey » ; 33 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire au chasteau de Guise, pour la seureté et deffence d'icelluy et conservacion de la frontiere ». Même date et même signature ; 34 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres, trouvées au chastel de La Chappelle, le 24e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 35 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le Sr de Haraucourt, cappitaine et gouverneur du chasteau de La Chappelle, pour la provision et seureté dud. chasteau, et la nourriture des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde d'icelluy, estimez à 2,000 bouches ». Même date que ci-dessus ; 36 Table des noms des places fortes indiquées ci-dessus, rangées par ordre alphabétique sous les rubriques : « Estat des vivres », etc. et « ouvraiges necessaires », etc

Understanding the transcriptional control of EIF4E and its dysregulation in acute myeloid leukemia: role of NF-κB

EIF4E, le facteur d’initiation de la traduction chez les eucaryotes est un oncogène puissant et qui se trouve induit dans plusieurs types de cancers, parmi lesquels les sous-types M4 et M5 de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). EIF4E est régulé à plusieurs niveaux cependant, la régulation transcriptionnelle de ce gène est peu connue. Mes résultats montrent que EIF4E est une cible transcriptionnelle directe du facteur nucléaire « kappa-light- chain- enhancer of activated B cells » (NF-κB).Dans les cellules hématopoïétiques primaires et les lignées cellulaires, les niveaux de EIF4E sont induits par des inducteurs de NF-κB. En effet, l’inactivation pharmaceutique ou génétique de NF-κB réprime l’activation de EIF4E. En effet, suite à l’activation de NF-κB chez l’humain, le promoteur endogène de EIF4E recrute p65 (RelA) et c-Rel aux sites évolutionnaires conservés κB in vitro et in vivo en même temps que p300 ainsi que la forme phosphorylée de Pol II. De plus, p65 est sélectivement associé au promoteur de EIF4E dans les sous-types LAM M4/M5 mais non pas dans les autres sous-types LAM ou dans les cellules hématopoïétiques primaires normales. Ceci indique que ce processus représente un facteur essentiel qui détermine l’expression différentielle de EIF4E dans la LAM. Les analyses de données d’expressions par séquençage de l’ARN provenant du « Cancer Genome Atlas » (TCGA) suggèrent que les niveaux d’ARNm de EIF4E et RELA se trouvent augmentés dans les cas LAM à pronostic intermédiaire ou faible mais non pas dans les groupes cytogénétiquement favorables. De plus, des niveaux élevés d’ARNm de EIF4E et RELA sont significativement associés avec un taux de survie relativement bas chez les patients. En effet, les sites uniques κB se trouvant dans le promoteur de EIF4E recrutent le régulateur de transcription NF-κB p65 dans 47 nouvelles cibles prévues. Finalement, 6 nouveaux facteurs de transcription potentiellement impliqués dans la régulation du gène EIF4E ont été prédits par des analyses de données ChIP-Seq provenant de l’encyclopédie des éléments d’ADN (ENCODE). Collectivement, ces résultats fournissent de nouveaux aperçus sur le control transcriptionnel de EIF4E et offrent une nouvelle base moléculaire pour sa dérégulation dans au moins un sous-groupe de spécimens de LAM. L’étude et la compréhension de ce niveau de régulation dans le contexte de spécimens de patients s’avère important pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l’expression du gène EIF4E moyennant des inhibiteurs de NF-κB en combinaison avec la ribavirine.

Association Behavior of Biotinylated and Non-Biotinylated PolyEthylene Oxide-b-Poly(2-(Diethylamino)Ethyl Methacrylate)

Biotinylated and non-biotinylated copolymers of ethylene oxide (EO) and 2-(diethylamino)ethyl methacrylate (DEAEMA) were synthesized by the atom transfer radical polymerization technique (ATRP). The chemical compositions of the copolymers as determined by NMR are represented by PEO₁₁₃PDEAEMA₇₀ and biotin-PEO₁₀₄PDEAEMA₉₃ respectively. The aggregation behavior of these polymers in aqueous solutions at different pHs and ionic strengths was studied using a combination of potentiometric titration, dynamic light scattering (DLS), static light scattering (SLS), and transmission electron microscopy (TEM). Both PEO-b-PDEAEMA and biotin-PEO-b-PDEAEMA diblock copolymers form micelles at high pH with hydrodynamic radii (Rh) of about 19 and 23 nm, respectively. At low pH, the copolymers are dispersed as unimers in solution with Rh of about 6-7 nm. However, at a physiological salt concentration (cs) of about 0.16M NaCl and a pH of 7-8, the copolymers form large loosely packed Guassian chains, which were not present at the low cs of 0.001M NaCl. The critical micelle concentrations (CMC) and the cytotoxicity of the copolymers were investigated to determine a suitable polymer concentration range for future biological applications. Both PEO-b-PDEAEMA and biotin-PEO-b-PDEAEMA diblock copolymers possess identical CMC values of about 0.0023 mg/g, while the cytotoxicity test indicated that the copolymers are not toxic up to 0.05mg/g (> 83% cell survival at this concentration).

Efectos y reacciones al fallo de la Corte Internacional de Justicia - CIJ en el diferendo de Nicaragua c. Colombia

El fallo de la CIJ respecto del diferendo de Nicaragua contra Colombia reconfiguró las fronteras en el Caribe colombiano y el mapa de la nación. La mala socialización del fallo a nivel nacional y departamental, genera un ambiente de negativismo sobre el panorama actual y a mediano y largo plazo. Este ambiente da paso a una serie de reacciones que influyen en el debate nacional con respecto a los efectos del fallo, dejando de lado elementos de fondo pertinentes para su mejor comprensión, asimilación y debate. El Estudio de Caso que se desarrolla a continuación pretende, en primer lugar, contextualizar el proceso histórico y jurídico que dan paso a la sentencia de la CIJ. En segundo lugar, hacer un examen riguroso de los efectos generados en Colombia. Finalmente, en tercer lugar, se desea aportar elementos de análisis que se centren en los efectos reales para Colombia y el archipiélago.

Evaluación del programa uso seguro de medicamentos en un hospital especializado en pediatría y ortopedia infantil – Bogotá d.c., 2012 -2013

El uso de seguro de medicamentos, dentro del proceso de atención en salud, ha tomado importancia a nivel nacional e internacional al evidenciarse el aumento de incidentes y eventos relacionados con los medicamentos, que involucran desde el procesos de adquisición, pasando por la prescripción médica, la dispensación, la administración de medicamentos, hasta llegar a la utilización en los pacientes y cuidadores. El uso adecuado de medicamentos es una de las metas de seguridad del paciente de la Organización Mundial de la Salud, en las cuales trabaja todos los días el Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt, y en el caso específico de medicamentos lo hace a través de su Programa de Farmacovigilancia haciendo seguimiento y clasificación de los casos reportados, donde para los años 2012 al 2013 se observan avances considerables y la consolidación de estrategias que mejoran el uso del medicamento, que se da con una inducción adecuada a cada uno de los funcionarios que intervienen en este proceso y a la educación permanente de colaboradores, pacientes y sus cuidadores. El propósito de este estudio fue analizar los datos encontrados en las bases de del programa de Farmacovigilancia en el Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt en los años 2012-2013, estableciendo variables, comparando los resultados, determinando el estado actual y de ser posible establecer lineamientos de mejora al mismo

Impacto de dos técnicas quirúrgicas sobre la recaída local de carcinoma de mama en pacientes de una clínica de Bogotá D.C.

Introducción: El carcinoma de mama es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres y representa una significativa mortalidad en los países en vías de desarrollo. Según datos del Instituto Nacional de Cancerología en el 2010 se reportaron 672 nuevos casos de cáncer de mama, lo que representó el 18% de todos los tumores malignos en mujeres. Durante las últimas 3 décadas las técnicas quirúrgicas para el tratamiento del cáncer de mama han presentado un cambio significativo y proponen disminución de procedimientos agresivos y radicales, intervenciones como: mastectomía radical modificada, cirugía conservadora y la disección de ganglio centinela son ejemplos claros de esta evolución asociado al incremento de la reconstrucción mamaria inmediata. Metodología: Estudio observacional tipo cohorte retrospectivo en el cual se revisó una base de datos de pacientes con cáncer de mama de las cuales 632 fueron sometidas a mastectomía radical con preservación de piel y complejo areola-pezón y mastectomía radical con preservación de piel sin preservación del complejo areola-pezón, los dos procedimientos asociados a reconstrucción mamaria inmediata y se comparó la frecuencia de recaída local entre los dos grupos. Resultados: De las 632 pacientes estudiadas al 30.5% se les realizo preservación del complejo areola pezón. Las mujeres a quienes se les realizó preservación del complejo areola pezón presentaron menor sobrevida a la recaída local a 10 años (80.51%) comparado con las mujeres a quienes no se les preservó el complejo areola pezón (87.40%), sin embargo no se encontró diferencia estadísticamente significativa para determinar que las probabilidades de sobrevida sean diferentes. Discusión: No se evidenció diferencia estadísticamente significativa entre los 2 procedimientos quirúrgicos (con y sin preservación del complejo areola pezón) en relación a la recaída local, estudios retrospectivos no han evidenciado una mayor tasa de recaídas locales en pacientes a quienes se les preserva el complejo areola-pezón, sin embargo hacen falta estudios prospectivos y aleatorizados que puedan otorgar un mayor sustento científico que garantice la seguridad de la preservación del complejo areola-pezón.