Rôle du cortex pariétal postérieur dans le processus d'intégration visuomotrice - connexions anatomiques avec le cortex moteur et activité cellulaire lors de la locomotion chez le chat

La progression d’un individu au travers d’un environnement diversifié dépend des informations visuelles qui lui permettent d’évaluer la taille, la forme ou même la distance et le temps de contact avec les obstacles dans son chemin. Il peut ainsi planifier en avance les modifications nécessaires de son patron locomoteur afin d’éviter ou enjamber ces entraves. Ce concept est aussi applicable lorsque le sujet doit atteindre une cible, comme un prédateur tentant d’attraper sa proie en pleine course. Les structures neurales impliquées dans la genèse des modifications volontaires de mouvements locomoteurs ont été largement étudiées, mais relativement peu d’information est présentement disponible sur les processus intégrant l’information visuelle afin de planifier ces mouvements. De nombreux travaux chez le primate suggèrent que le cortex pariétal postérieur (CPP) semble jouer un rôle important dans la préparation et l’exécution de mouvements d’atteinte visuellement guidés. Dans cette thèse, nous avons investigué la proposition que le CPP participe similairement dans la planification et le contrôle de la locomotion sous guidage visuel chez le chat. Dans notre première étude, nous avons examiné l’étendue des connexions cortico-corticales entre le CPP et les aires motrices plus frontales, particulièrement le cortex moteur, à l’aide d’injections de traceurs fluorescents rétrogrades. Nous avons cartographié la surface du cortex moteur de chats anesthésiés afin d’identifier les représentations somatotopiques distales et proximales du membre antérieur dans la partie rostrale du cortex moteur, la représentation du membre antérieur située dans la partie caudale de l’aire motrice, et enfin la représentation du membre postérieur. L’injection de différents traceurs rétrogrades dans deux régions motrices sélectionnées par chat nous a permis de visualiser la densité des projections divergentes et convergentes pariétales, dirigées vers ces sites moteurs. Notre analyse a révélé une organisation topographique distincte de connexions du CPP avec toutes les régions motrices identifiées. En particulier, nous avons noté que la représentation caudale du membre antérieur reçoit majoritairement des projections du côté rostral du sillon pariétal, tandis que la partie caudale du CPP projette fortement vers la représentation rostrale du membre antérieur. Cette dernière observation est particulièrement intéressante, parce que le côté caudal du sillon pariétal reçoit de nombreux inputs visuels et sa cible principale, la région motrice rostrale, est bien connue pour être impliquée dans les fonctions motrices volontaires. Ainsi, cette étude anatomique suggère que le CPP, au travers de connexions étendues avec les différentes régions somatotopiques du cortex moteur, pourrait participer à l’élaboration d’un substrat neural idéal pour des processus tels que la coordination inter-membre, intra-membre et aussi la modulation de mouvements volontaires sous guidage visuel. Notre deuxième étude a testé l’hypothèse que le CPP participe dans la modulation et la planification de la locomotion visuellement guidée chez le chat. En nous référant à la cartographie corticale obtenue dans nos travaux anatomiques, nous avons enregistré l’activité de neurones pariétaux, situés dans les portions des aires 5a et 5b qui ont de fortes connexions avec les régions motrices impliquées dans les mouvements de la patte antérieure. Ces enregistrements ont été effectués pendant une tâche de locomotion qui requiert l’enjambement d’obstacles de différentes tailles. En dissociant la vitesse des obstacles de celle du tapis sur lequel le chat marche, notre protocole expérimental nous a aussi permit de mettre plus d’emphase sur l’importance de l’information visuelle et de la séparer de l’influx proprioceptif généré pendant la locomotion. Nos enregistrements ont révélé deux groupes de cellules pariétales activées en relation avec l’enjambement de l’obstacle: une population, principalement située dans l’aire 5a, qui décharge seulement pendant le passage du membre au dessus del’entrave (cellules spécifiques au mouvement) et une autre, surtout localisée dans l’aire 5b, qui est activée au moins un cycle de marche avant l’enjambement (cellules anticipatrices). De plus, nous avons observé que l’activité de ces groupes neuronaux, particulièrement les cellules anticipatrices, était amplifiée lorsque la vitesse des obstacles était dissociée de celle du tapis roulant, démontrant l’importance grandissante de la vision lorsque la tâche devient plus difficile. Enfin, un grand nombre des cellules activées spécifiquement pendant l’enjambement démontraient une corrélation soutenue de leur activité avec le membre controlatéral, même s’il ne menait pas dans le mouvement (cellules unilatérales). Inversement, nous avons noté que la majorité des cellules anticipatrices avaient plutôt tendance à maintenir leur décharge en phase avec l’activité musculaire du premier membre à enjamber l’obstacle, indépendamment de sa position par rapport au site d’enregistrement (cellules bilatérales). Nous suggérons que cette disparité additionnelle démontre une fonction diversifiée de l’activité du CPP. Par exemple, les cellules unilatérales pourraient moduler le mouvement du membre controlatéral au-dessus de l’obstacle, qu’il mène ou suive dans l’ordre d’enjambement, tandis que les neurones bilatéraux sembleraient plutôt spécifier le type de mouvement volontaire requis pour éviter l’entrave. Ensembles, nos observations indiquent que le CPP a le potentiel de moduler l’activité des centres moteurs au travers de réseaux corticaux étendus et contribue à différents aspects de la locomotion sous guidage visuel, notamment l’initiation et l’ajustement de mouvements volontaires des membres antérieurs, mais aussi la planification de ces actions afin d’adapter la progression de l’individu au travers d’un environnement complexe.

Darstellung und Wirklichkeit in Der Idiot und Die Dämonen, zwei Dostojewski-Bearbeitungen von Frank Castorf für die Volkbühne Berlin

Comme la représentation théâtrale est une forme d’art fugitive qui, en raison de son caractère performatif, possède son propre monde fictionnel, la question de l’oposition entre représentation et réalité occupe une place centrale dans les études théâtrales. Ainsi, les œuvres scèniques d’un metteur en scène comme Frank Castorf représentent des objets d’analyse particulièrement appropriés. Parce que Castorf met d’abord l’accent sur le moment présent et la réalité de la représentation théâtrale, il est légitime de se demander quelle est la part qu’occupe la représentation d’un monde fictionel dans ses spectacles. Ce travail vise précisément à identifier l’importance qu’accorde Castorf à la performativité dans deux adaptations théâtrales des romans de Dostoïevski Les démons et l’Idiot. Comme notre société donne une place grandissante aux médias reproductibles tels que la télévision et le cinéma, et que l’être humain tend toujours davantage à se méditiaser lui-même, le théâtre comme toutes les autres formes d’art s’en trouve transformé. C’est dans cette optique que ces deux adaptations théâtrales ont donné lieu à d’autres manifestations artistiques, soit deux films et deux livres. Cet ouvrage retrace également le processus de re-représentation, c’est-à-dire du passage d’un média à un autre, dans le but d’analyser l’interrelation entre ces œuvres ainsi que de comprendre les raisons qui ont poussé le metteur en scène et son théâtre, la Volksbühne Berlin, à transposer d’abord des romans en spectacle de théâtre pour ensuite en faire des films et des livres. De plus, malgré son utilisation croissante au théâtre, la vidéo représente encore pour certains puristes un envahisseur à bannir. Elle introduirait la perte de l’essence du théâtre : le caractère performatif, qui consiste en une rencontre du public et des acteurs dans un même espace-temps. Par contre, les images vidéo-projetées en direct peuvent conserver une part de performativité puisqu’elles sont susceptibles d’influer sur le spectateur, et inversement. En prenant comme exemple l’Idiot de Frank Castorf, ce travail montre comment les caméras et leur dispositif de transmission en direct ont la capacité de se substituer aux principaux objets du spectacle théâtral : les acteurs.

Rôle différentiel des cellules épithéliales intestinales et pulmonaires dans le recrutement des cellules Th17 vers les sites de réplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1

L’infection à VIH-1 est associée à une forte déplétion des lymphocytes T CD4+ à polarisation Th17 au niveau des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses intestinales (GALT, gut-associated lymphoid tissues). Ceci conduit à la translocation microbienne, qui est une cause d’activation immunitaire chronique et de progression de la maladie. Les cellules épithéliales (CE) jouent un rôle critique dans le maintien de l’intégrité et de l’homéostasie au niveau des muqueuses intestinales via le recrutement des cellules de l’immunité innée (e.g., neutrophiles) et adaptative (e.g., cellules Th17). Les neutrophiles produisent des molécules antivirales (e.g., défensines-) et ont la capacité de limiter la réplication virale au niveau des muqueuses. Les cellules Th17 jouent un double rôle lors de l’infection à VIH. Elles contribuent d’une part à la défense contre différents pathogènes opportunistes en augmentant, via la production d’IL-17, la capacité des CE à attirer les cellules Th17 et les neutrophiles. D’autre part, les cellules Th17 jouent un rôle délétère en tant que cibles de réplication virale et sources de cytokines pro-inflammatoires. La fréquence des cellules Th17 est diminuée dans les GALT mais pas dans les poumons des patients infectés par le VIH, suggérant qu’il existe des mécanismes différents par lesquels les cellules Th17 sont recrutées vers ces sites anatomiques. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le VIH interfère avec la capacité des CE intestinales et non pas pulmonaires à produire des chimiokines (CK) responsables de l’attraction des cellules Th17 et des neutrophiles. Nous avons démontré que les CE intestinales et pulmonaires produisent des CK spécifiques pour les cellules Th17 (CCL20) et les neutrophiles (CXCL8) en réponse à des stimuli pro-inflammatoires tels que l’IL-1 et le TNF-. Le TNF- agit en synergie avec l’IL-17, un « signal de danger » récemment identifié, et augmente la capacité des CE intestinales mais pas pulmonaires à produire la chimiokine CCL20. Cette synergie s’explique par l’augmentation préférentielle de l’expression du récepteur à l’IL-17 à la surface des CE intestinales suite à la stimulation par le TNF-. L’exposition au VIH n’affecte pas la production de CCL20 et de CXCL8 par les CE intestinales, mais altère la capacité des CE alvéolaires à produire ces chimiokines en accord avec la permissivité sélective de ces dernières à l’infection par le VIH. En conclusion, nos résultats démontrent que (i) le VIH n’interfère pas directement avec la capacité des CE intestinales à recruter des cellules Th17 et des neutrophils et que (ii) la production de CCL20 par ces cellules est dépendantes de la synergie entre le TNF- et l’IL-17. Ainsi, la déplétion des cellules Th17 et la pénurie en IL-17 dans les GALT des sujets infectés pourrait causer de façon préférentielle des altérations fonctionnelles au niveau des CE intestinales, se traduisant par l’altération du recrutement des cellules Th17 en réponse au CCL20.

Comparaisons de projections des niveaux d'incapacité de la population canadienne de 65 ans et plus en 2031

Le vieillissement de la population canadienne prévisible dans les prochaines années entrainera d’importants changements au point de vue social. L’un d’eux est l’augmentation fulgurante du nombre d’aînés en état d’incapacité. Utilisant le modèle de microsimulation LifePaths, cette recherche compare deux projections, ayant des méthodologies différentes, du nombre d’individus en incapacité de 65 ans et plus vivant en ménage privé en 2031. La première méthode utilise le module d’incapacité de LifePaths pour générer les individus en incapacité tandis que la seconde méthode utilise plutôt une régression logistique ordonnée pour les obtenir. Les projections du nombre d’individus en état d’incapacité des deux méthodes nous permettent une comparaison entre ces résultats. Suite à l’élaboration de tableaux et de graphiques permettant de tracer un portait de la situation, cette recherche essaie de démystifier les sources possibles à l’origine de ces différences. Les résultats montrent d’importantes différences entre les projections, spécifiquement pour les individus en état d’incapacité sévère. De plus, lorsqu’on s’intéresse aux variables d’intérêts, on remarque que les différences de projections d’effectifs sont importantes chez les hommes et les gens mariés. Par contre, lorsque les proportions sont analysées, c’est plutôt le groupe d’âges 80 ans et plus ainsi que les projections pour la province du Québec qui créent problème. Ces différences sont attribuables aux caractéristiques d’un modèle de microsimulation, aux populations de départ ainsi qu’aux paramètres définis. Les résultats démontrés dans cette recherche mettent en garde sur les travaux étudiant le nombre d’individus en incapacité dans le futur. Nos deux méthodes ayant des résultats différents, nous ne pouvons pas conclure avec certitude quelle sera la situation dans le futur.

Importance of the HSP90 molecular chaperoning pathway for antibody diversification by determining AID stability

La protéine AID (déaminase induite par l’activation) joue un rôle central dans la réponse immunitaire adaptative. En désaminant des désoxycytidines en désoxyuridines au niveau des gènes immunoglobulines, elle initie l’hypermutation somatique (SHM), la conversion génique (iGC) et la commutation isotypique (CSR). Elle est essentielle à une réponse humorale efficace en contribuant à la maturation de l’affinité des anticorps et au changement de classe isotypique. Cependant, son activité mutagénique peut être oncogénique et causer une instabilité génomique propice au développement de cancers et de maladies autoimmunes. Il est donc critique de réguler AID, en particulier ses niveaux protéiques, pour générer une réponse immunitaire efficace tout en minimisant les risques de cancer et d’autoimmunité. Un élément de régulation est le fait qu’AID transite du cytoplasme vers le noyau mais reste majoritairement cytoplasmique à l’équilibre. AID est par ailleurs plus stable dans le cytoplasme que dans le noyau, ce qui contribue à réduire sa présence à proximité de l’ADN. Le but de cette thèse était d’identifier de nouveaux partenaires et déterminants d’AID régulant sa stabilité et ses fonctions biologiques. Dans un premier temps, nous avons identifié AID comme une nouvelle protéine cliente d’HSP90. Nous avons montré qu’HSP90 interagit avec AID dans le cytoplasme, ce qui empêche la poly-ubiquitination d’AID et sa dégradation par le protéasome. En conséquence, l’inhibition d’HSP90 résulte en une diminution significative des niveaux endogènes d’AID et corrèle avec une réduction proportionnelle de ses fonctions biologiques dans la diversification des anticorps mais aussi dans l’introduction de mutations aberrantes. Dans un second temps, nous avons montré que l’étape initiale dans la stabilisation d’AID par la voie de chaperonnage d’HSP90 dépend d’HSP40 et d’HSP70. En particulier, la protéine DnaJa1, qui fait partie de la famille des protéines HSP40s, limite la stabilisation d’AID dans le cytoplasme. La farnésylation de DnaJa1 est importante pour l’interaction entre DnaJa1 et AID et moduler les niveaux de DnaJa1 ou son état de farnésylation impacte à la fois les niveaux endogènes d’AID mais aussi la diversification des anticorps. Les souris DNAJA1-/- présentent une réponse immunitaire compromise en cas d’immunisation, qui est dûe à des niveaux réduits d’AID et un défaut de commutation de classe. Dans un troisième temps, nous avons montré que la protéine AID est intrinsèquement plus instable que sesprotéines paralogues APOBEC. Nous avons identifié l’acide aspartique en seconde position d’AID ainsi qu’un motif semblable au PEST comme des modulateurs de la stabilité d’AID. La modification de ces motifs augmente la stabilité d’AID et résulte en une diversification des anticorps plus efficace. En conclusion, l’instabilité intrinsèque d’AID est un élément de régulation de la diversification des anticorps. Cette instabilité est en partie compensée dans le cytoplasme par l’action protective de la voie de chaperonnage DnaJa1-HSP90. Par ailleurs, l’utilisation d’inhibiteurs d’HSP90 ou de farnésyltransférases pourrait être un outil intéressant pour la modulation indirecte des niveaux d’AID et le traitement de lymphomes/leucémies et de maladies auto-immunes causés par AID.

Le cinéma omnistéréo ou l'art d'avoir des yeux tout le tour de la tête

Cette thèse s'intéresse à des aspects du tournage, de la projection et de la perception du cinéma stéréo panoramique, appelé aussi cinéma omnistéréo. Elle s'inscrit en grande partie dans le domaine de la vision par ordinateur, mais elle touche aussi aux domaines de l'infographie et de la perception visuelle humaine. Le cinéma omnistéréo projette sur des écrans immersifs des vidéos qui fournissent de l'information sur la profondeur de la scène tout autour des spectateurs. Ce type de cinéma comporte des défis liés notamment au tournage de vidéos omnistéréo de scènes dynamiques, à la projection polarisée sur écrans très réfléchissants rendant difficile l'estimation de leur forme par reconstruction active, aux distorsions introduites par l'omnistéréo pouvant fausser la perception des profondeurs de la scène. Notre thèse a tenté de relever ces défis en apportant trois contributions majeures. Premièrement, nous avons développé la toute première méthode de création de vidéos omnistéréo par assemblage d'images pour des mouvements stochastiques et localisés. Nous avons mis au point une expérience psychophysique qui montre l'efficacité de la méthode pour des scènes sans structure isolée, comme des courants d'eau. Nous proposons aussi une méthode de tournage qui ajoute à ces vidéos des mouvements moins contraints, comme ceux d'acteurs. Deuxièmement, nous avons introduit de nouveaux motifs lumineux qui permettent à une caméra et un projecteur de retrouver la forme d'objets susceptibles de produire des interréflexions. Ces motifs sont assez généraux pour reconstruire non seulement les écrans omnistéréo, mais aussi des objets très complexes qui comportent des discontinuités de profondeur du point de vue de la caméra. Troisièmement, nous avons montré que les distorsions omnistéréo sont négligeables pour un spectateur placé au centre d'un écran cylindrique, puisqu'elles se situent à la périphérie du champ visuel où l'acuité devient moins précise.

Une nouvelle mise en oeuvre de la méthode IIM pour les équations de Navier-Stokes en présence d'une force singulière

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les réseaux lexicaux nominaux témoignant de la conceptualisation métaphorique en anatomie

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Environnement dissuasif, risques et stratégies délinquantes

L‟utilité de la théorie de la dissuasion est régulièrement remise en question pour expliquer la relation entre les peines et la criminalité puisque les propriétés objectives de la peine ne semblent pas affecter les taux de criminalité, les perceptions que s‟en font les individus et la récidive des délinquants. Trois limites conceptuelles des auteurs qui remettent en question la dissuasion sont soulevées. Premièrement, les unités spatiales utilisées sont des territoires sur lesquels plusieurs corps policiers sont en fonction. Il y a donc peu de chances que tous les citoyens présents soient exposés au même message pénal. Deuxièmement, les chercheurs ont mesuré le risque objectif d‟être arrêté à l‟aide d‟un ratio entre le nombre d‟arrestations et le nombre de crimes rapportés. Cette conceptualisation est problématique puisque les résultats d‟autres études suggèrent que les citoyens ont peu de connaissances des propriétés objectives et qu‟il serait, ainsi, intéressant de se référer aux stimuli dissuasifs pour conceptualiser la notion de risques. Troisièmement, pour plusieurs chercheurs, la délinquance est considérée comme une activité pour laquelle les délits impunis découlent du hasard. Pourtant, les délinquants utilisent fréquemment des stratégies pour éviter les autorités policières. Ils sont donc proactifs dans leur impunité. De ces limites découlent quatre propositions : 1) afin de détecter les réels effets des propriétés de la peine sur la criminalité, les territoires utilisés dans les études doivent représenter des juridictions sur lesquelles un seul corps policier opère; 2) afin de détecter les réels effets des propriétés de la peine sur la criminalité, les études doivent être effectuées avec des données provenant d‟une juridiction dans laquelle les activités de répression sont augmentées significativement par rapport à leur seuil antérieur et maintenue sur une période de temps suffisamment longue; 3) les stimuli dissuasifs observés doivent être considérés comme des expériences vicariantes ; 4) l‟impunité doit être définie comme étant une expérience recherchée par les délinquants. Deux études ont été réalisées dans le cadre de cette thèse. D‟abord, une étude a été réalisée à l‟aide de données issues des rapports policiers de collisions et des constats d‟infraction rendus. Les résultats montrent que l‟augmentation de la répression policière ii sur le territoire du Service de Police de la Ville de Montréal a fait diminuer le nombre de collisions. Au même moment, les collisions sont demeurées stables sur le territoire desservis par le Service de police de la Ville de Québec. Dans un deuxième temps, une étude perceptuelle a été réalisée avec un échantillon d‟étudiants universitaires. Les résultats démontrent des effets mitigés des stimuli dissuasifs sur les perceptions que se font les individus de leurs risques d‟être arrêté et sur leurs comportements délinquants. Chez les moins délinquants, les stimuli dissuasifs font augmenter la perception que les délinquants se font de leurs risques. Par contre, les plus motivés à commettre des délits de la route développent des stratégies en réaction aux opérations policières plutôt que d‟en craindre les représailles. Ces tactiques d‟évitement n‟assurent pas une impunité totale, ni une perception moins élevée des risques de recevoir une contravention, mais elles retardent le moment où le délinquant sera confronté à la punition.

Identification d’une architecture à base de composants dans une application orientée objets à l’aide d’une analyse dynamique

Un système, décrit avec un grand nombre d'éléments fortement interdépendants, est complexe, difficile à comprendre et à maintenir. Ainsi, une application orientée objet est souvent complexe, car elle contient des centaines de classes avec de nombreuses dépendances plus ou moins explicites. Une même application, utilisant le paradigme composant, contiendrait un plus petit nombre d'éléments, faiblement couplés entre eux et avec des interdépendances clairement définies. Ceci est dû au fait que le paradigme composant fournit une bonne représentation de haut niveau des systèmes complexes. Ainsi, ce paradigme peut être utilisé comme "espace de projection" des systèmes orientés objets. Une telle projection peut faciliter l'étape de compréhension d'un système, un pré-requis nécessaire avant toute activité de maintenance et/ou d'évolution. De plus, il est possible d'utiliser cette représentation, comme un modèle pour effectuer une restructuration complète d'une application orientée objets opérationnelle vers une application équivalente à base de composants tout aussi opérationnelle. Ainsi, La nouvelle application bénéficiant ainsi, de toutes les bonnes propriétés associées au paradigme composants. L'objectif de ma thèse est de proposer une méthode semi-automatique pour identifier une architecture à base de composants dans une application orientée objets. Cette architecture doit, non seulement aider à la compréhension de l'application originale, mais aussi simplifier la projection de cette dernière dans un modèle concret de composant. L'identification d'une architecture à base de composants est réalisée en trois grandes étapes: i) obtention des données nécessaires au processus d'identification. Elles correspondent aux dépendances entre les classes et sont obtenues avec une analyse dynamique de l'application cible. ii) identification des composants. Trois méthodes ont été explorées. La première utilise un treillis de Galois, la seconde deux méta-heuristiques et la dernière une méta-heuristique multi-objective. iii) identification de l'architecture à base de composants de l'application cible. Cela est fait en identifiant les interfaces requises et fournis pour chaque composant. Afin de valider ce processus d'identification, ainsi que les différents choix faits durant son développement, j'ai réalisé différentes études de cas. Enfin, je montre la faisabilité de la projection de l'architecture à base de composants identifiée vers un modèle concret de composants.

The Effects of Pro-inflammatory Cytokines on the L-type Calcium Current in Mouse Ventricular Myocytes

L’inflammation: Une réponse adaptative du système immunitaire face à une insulte est aujourd’hui reconnue comme une composante essentielle à presque toutes les maladies infectieuses ou autres stimuli néfastes, tels les dommages tissulaires incluant l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. Dans le contexte des maladies cardiovasculaires, l’inflammation se caractérise principalement par une activation à long terme du système immunitaire, menant à une faible, mais chronique sécrétion de peptides modulateurs, appelés cytokines pro-inflammatoires. En effet, la littérature a montré à plusieurs reprises que les patients souffrant d’arythmies et de défaillance cardiaque présentent des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires tels le facteur de nécrose tissulaire alpha (TNFα), l’interleukine 1β (IL-1β) et l’interleukine 6. De plus, ces patients souffrent souvent d’une baisse de la capacité contractile du myocarde. Le but de notre étude était donc de déterminer si un lien de cause à effet existe entre ces phénomènes et plus spécifiquement si le TNFα, l’IL-1β et l’IL-6 peuvent affecter les propriétés électriques et contractiles du cœur en modulant le courant Ca2+ de type L (ICaL) un courant ionique qui joue un rôle primordial au niveau de la phase plateau du potentiel d’action ainsi qu’au niveau du couplage excitation-contraction. Les possibles méchansimes par lesquels ces cytokines exercent leurs effets seront aussi explorés. Pour ce faire, des cardiomyocytes ventriculaires de souris nouveau-nées ont été mis en culture et traités 24 heures avec des concentrations pathophysiologiques (30 pg/mL) de TNFα, IL-1β ou IL-6. Des enregistrements de ICaL réalisés par la technique du patch-clamp en configuration cellule entière ont été obtenus par la suite et les résultats montrent que le TNFα n’affecte pas ICaL, même à des concentrations plus élevées (1 ng/mL). En revanche, l’IL-1β réduisait de près de 40% la densité d’ICaL. Afin d’examiner si le TNFα et l’IL-1β pouvaient avoir un effet synergique, les cardiomyocytes ont été traité avec un combinaison des deux cytokines. Toutefois aucun effet synergique sur ICaL n’a été constaté. En outre, l’IL-6 réduisait ICaL significativement, cependant la réduction de 20% était moindre que celle induite par IL-1β. Afin d’élucider les mécanismes sous-jacents à la réduction de ICaL après un traitement avec IL-1β, l’expression d’ARNm de CaV1.2, sous-unité α codante pour ICaL, a été mesurée par qPCR et les résultats obtenus montrent aucun changement du niveau d’expression. Plusieurs études ont montré que l’inflammation et le stress oxydatif vont de pair. En effet, l’imagerie confocale nous a permis de constater une augmentation accrue du stress oxydatif induit par IL-1β et malgré un traitement aux antioxydants, la diminution de ICaL n’a pas été prévenue. Cette étude montre qu’IL-1β et IL-6 réduisent ICaL de façon importante et ce indépendamment d’une régulation transcriptionelle ou du stress oxydatif. De nouvelles données préliminaires suggèrent que ICaL serait réduit suite à l’activation des protéines kinase C mais des études additionelles seront nécessaires afin d’étudier cette avenue. Nos résultats pourraient contribuer à expliquer les troubles du rythme et de contractilité observés chez les patients souffrant de défaillance cardiaque.

Structure-fonction de MARCH1, une E3 ubiquitine ligase régulant la présentation antigénique par le CMH II

Les molécules classiques du CMH de classe II sont responsables de la présentation de peptides exogènes par les cellules présentatrices d’antigène aux lymphocytes T CD4+. Cette présentation antigénique est essentielle à l’établissement d’une réponse immunitaire adaptative. Cependant, la reconnaissance d’auto-antigènes ainsi que l’élimination des cellules du Soi sont des problèmes à l’origine de nombreuses maladies auto-immunes. Notamment, le diabète et la sclérose en plaque. D’éventuels traitements de ces maladies pourraient impliquer la manipulation de la présentation antigénique chez les cellules dont la reconnaissance et l’élimination engendrent ces maladies. Il est donc primordial d’approfondir nos connaissances en ce qui concerne les mécanismes de régulation de la présentation antigénique. La présentation antigénique est régulée tant au niveau transcriptionnel que post-traductionnel. Au niveau post-traductionnel, diverses cytokines affectent le processus. Parmi celles-ci, l’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, cause une rétention intracellulaire des molécules du CMH II. Son mécanisme d’action consiste en l’ubiquitination de la queue cytoplasmique de la chaîne bêta des molécules de CMH II. Cette modification protéique est effectuée par MARCH1, une E3 ubiquitine ligase dont l’expression est restreinte aux organes lymphoïdes secondaires. Jusqu’à tout récemment, il y avait très peu de connaissance concernant la structure et les cibles de MARCH1. Considérant son impact majeur sur la présentation antigénique, nous nous sommes intéressé à la structure-fonction de cette molécule afin de mieux caractériser sa régulation ainsi que les diverses conditions nécessaires à son fonctionnement. Dans un premier article, nous avons étudié la régulation de l’expression de MARCH1 au niveau protéique. Nos résultats ont révélé l’autorégulation de la molécule par formation de dimères et son autoubiquitination. Nous avons également démontré l’importance des domaines transmembranaires de MARCH1 dans la formation de dimères et l’interaction avec le CMH II. Dans un second article, nous avons investigué l’importance de la localisation de MARCH1 pour sa fonction. Les résultats obtenus montrent la fonctionnalité des motifs de localisation de la portion C-terminale de MARCH1 ainsi que la présence d’autres éléments de localisation dans la portion N-terminale de la protéine. Les nombreux mutants utilisés pour ce projet nous ont permis d’identifier un motif ‘‘VQNC’’, situé dans la portion cytoplasmique C-terminale de MARCH1, dont la valine est requise au fonctionnement optimal de la molécule. En effet, la mutation de la valine engendre une diminution de la fonction de la molécule et des expériences de BRET ont démontré une modification de l’orientation spatiale des queues cytoplasmiques. De plus, une recherche d’homologie de séquence a révélé la présence de ce même motif dans d’autres ubiquitines ligases, dont Parkin. Parkin est fortement exprimée dans le cerveau et agirait, entre autre, sur la dégradation des agrégats protéiques. La dysfonction de Parkin cause l’accumulation de ces agrégats, nommés corps de Lewy, qui entraînent des déficiences au niveau du fonctionnement neural observé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. La valine comprise dans le motif ‘’VQNC’’ a d’ailleurs été identifiée comme étant mutée au sein d’une famille où cette maladie est génétiquement transmise. Nous croyons que l’importance de ce motif ne se restreint pas à MARCH1, mais serait généralisée à d’autres E3 ligases. Ce projet de recherche a permis de caractériser des mécanismes de régulation de MARCH1 ainsi que de découvrir divers éléments structuraux requis à sa fonction. Nos travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes de contrôle de la présentation antigénique par les molécules de CMH II.

Les origines biologiques de la musique.

La musique est un comportement humain incontestablement universel, elle demeure néanmoins peu abordée par l’anthropologie. Si les connaissances empiriques accumulées à ce jour ont permis de bien la caractériser à des niveaux proximaux d’analyse, la question de son origine évolutionniste est, en contrepartie, souvent délaissée. Or, toute tentative sérieuse de comprendre ce phénomène requiert une investigation de sa fonction adaptative et de sa phylogénèse. Le projet entrepris ici consiste en une tentative de définition du concept de musique en terme d’universaux, d’une comparaison interspécifique du phénomène et d’un résumé de l’histoire phylogénétique des comportements musicaux, ainsi que d’une analyse de deux modèles portant sur les origines de la musique (Miller, 2000; Mithen, 2006). De ces modèles sont extraites des prévisions qui sont confrontées à des données empiriques provenant de disciplines diverses afin d’évaluer leur valeur scientifique. L’analyse des données disponibles permet de produire un inventaire des universaux musicaux aux plans cognitif, structurel, émotionnel, fonctionnel et symbolique et d’identifier ainsi certaines des bases biologiques du phénomène. Plusieurs mécanismes évolutionnistes, dont la sélection naturelle, la sélection sexuelle, la sélection de groupe et la sélection parentale sont employés par les divers auteurs afin d’expliquer l’apparition du phénomène musical. Il appert que la musique a joué un rôle important dans la relation parent-enfant au cours de l’évolution humaine, de même que dans la cohésion sociale, la coordination des activités et la formation de l’identité de groupe. En ce qui a trait aux deux modèles analysés ici, chacun ne traite que d’une partie des invariants musicaux et leur comparaison permet d’établir qu’ils sont mutuellement exclusifs. En guise de conclusion, nous tentons de formuler un scénario évolutif qui concilie les différentes hypothèses abordées.

Role of CD4+ T cells in the regulation of the immune response against encapsulated Group B Streptococcus

Le Streptocoque de groupe B (GBS) est un important agent d’infection invasive pouvant mener à la mort et demeure la cause principale de septicémie néonatale à ce jour. Neuf sérotypes ont été officiellement décrits basés sur la composition de la capsule polysaccharidique (CPS). Parmi ces sérotypes, le type III est considéré le plus virulent et fréquemment associé aux maladies invasives graves, telle que la méningite. Malgré que plusieurs recherches aient été effectuées au niveau des interactions entre GBS type III et les cellules du système immunitaire innées, aucune information n’est disponible sur la régulation de la réponse immunitaire adaptative dirigée contre ce dernier. Notamment, le rôle de cellules T CD4+ dans l’immuno-pathogenèse de l’infection causée par GBS n’a jamais été étudié. Dans cet étude, trois différents modèles murins d’infection ont été développé pour évaluer l’activation et la modulation des cellules T CD4+ répondantes au GBS de type III : ex vivo, in vivo, et in vitro. Les résultats d’infections ex vivo démontrent que les splénocytes totaux répondent à l’infection en produisant des cytokines de type-1 pro-inflammatoires. Une forte production d’IL-10 accompagne cette cascade inflammatoire, probablement dans l’effort de l’hôte de maintenir l’homéostasie. Les résultats démontrent aussi que les cellules T sont activement recrutées par les cellules répondantes du système inné en produisant des facteurs chimiotactiques, tels que CXCL9, CXCL10, et CCL3. Plus spécifiquement, les résultats obtenus à partir des cellules isolées T CD4+ provenant des infections ex vivo ou in vivo démontrent que ces cellules participent à la production d’IFN-γ et de TNF-α ainsi que d’IL-2, suggérant un profil d’activation Th1. Les cellules isolées T CD4+ n’étaient pas des contributeurs majeurs d’IL-10. Ceci indique que cette cytokine immuno-régulatrice est principalement produite par les cellules de l’immunité innée de la rate de souris infectées. Le profil Th1 des cellules T CD4+ a été confirmé en utilisant un modèle in vitro. Nos résultats démontrent aussi que la CPS de GBS a une role immuno-modulateur dans le développement de la réponse Th1. En résumé, cette étude adresse pour la première fois, la contribution des cellules T CD4+ dans la production d’IFN-γ lors d’une infection à GBS et donc, dans le développement d’une réponse de type Th1. Ces résultats renforcent d’avantage le rôle central de cette cytokine pour un control efficace des infections causées par ce pathogène.

Brisure de symétrie par la réduction des groupes de Lie simples à leurs sous-groupes de Lie réductifs maximaux

Dans ce travail, nous exploitons des propriétés déjà connues pour les systèmes de poids des représentations afin de les définir pour les orbites des groupes de Weyl des algèbres de Lie simples, traitées individuellement, et nous étendons certaines de ces propriétés aux orbites des groupes de Coxeter non cristallographiques. D'abord, nous considérons les points d'une orbite d'un groupe de Coxeter fini G comme les sommets d'un polytope (G-polytope) centré à l'origine d'un espace euclidien réel à n dimensions. Nous introduisons les produits et les puissances symétrisées de G-polytopes et nous en décrivons la décomposition en des sommes de G-polytopes. Plusieurs invariants des G-polytopes sont présentés. Ensuite, les orbites des groupes de Weyl des algèbres de Lie simples de tous types sont réduites en l'union d'orbites des groupes de Weyl des sous-algèbres réductives maximales de l'algèbre. Nous listons les matrices qui transforment les points des orbites de l'algèbre en des points des orbites des sous-algèbres pour tous les cas n<=8 ainsi que pour plusieurs séries infinies des paires d'algèbre-sous-algèbre. De nombreux exemples de règles de branchement sont présentés. Finalement, nous fournissons une nouvelle description, uniforme et complète, des centralisateurs des sous-groupes réguliers maximaux des groupes de Lie simples de tous types et de tous rangs. Nous présentons des formules explicites pour l'action de tels centralisateurs sur les représentations irréductibles des algèbres de Lie simples et montrons qu'elles peuvent être utilisées dans le calcul des règles de branchement impliquant ces sous-algèbres.