Self-reported symptoms and motor tests via telemetry in a 36-month levodopa-carbidopa intestinal gel infusion trial

Objective To investigate if a home environment test battery can be used to measure effects of Parkinson’s disease (PD) treatment intervention and disease progression. Background Seventy-seven patients diagnosed with advanced PD were recruited in an open longitudinal 36-month study at 10 clinics in Sweden and Norway; 40 of them were treated with levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) and 37 patients were candidates for switching from oral PD treatment to LCIG. They utilized a mobile device test battery, consisting of self-assessments of symptoms and objective measures of motor function through a set of fine motor tests (tapping and spiral drawings), in their homes. Both the LCIG-naïve and LCIG-non-naïve patients used the test battery four times per day during week-long test periods. Methods Assessments The LCIG-naïve patients used the test battery at baseline (before LCIG), month 0 (first visit; at least 3 months after intraduodenal LCIG), and thereafter quarterly for the first year and biannually for the second and third years. The LCIG-non-naïve patients used the test battery from the first visit, i.e. month 0. Out of the 77 patients, only 65 utilized the test battery; 35 were LCIG-non-naïve and 30 LCIG-naïve. In 20 of the LCIG-naïve patients, assessments with the test battery were available during oral treatment and at least one test period after having started infusion treatment. Three LCIG-naïve patients did not use the test battery at baseline but had at least one test period of assessments thereafter. Hence, n=23 in the LCIG-naïve group. In total, symptom assessments in the full sample (including both patient groups) were collected during 379 test periods and 10079 test occasions. For 369 of these test periods, clinical assessments including UPDRS and PDQ-39 were performed in afternoons at the start of the test periods. The repeated measurements of the test battery were processed and summarized into scores representing patients’ symptom severities over a test period, using statistical methods. Six conceptual dimensions were defined; four subjectively-reported: ‘walking’, ‘satisfied’, ‘dyskinesia’, and ‘off’ and two objectively-measured: ‘tapping’ and ‘spiral’. In addition, an ‘overall test score’ (OTS) was defined to represent the global health condition of the patient during a test period. Statistical methods Change in the test battery scores over time, that is at baseline and follow-up test periods, was assessed with linear mixed-effects models with patient ID as a random effect and test period as a fixed effect of interest. The within-patient variability of OTS was assessed using intra-class correlation coefficient (ICC), for the two patient groups. Correlations between clinical rating scores and test battery scores were assessed using Spearman’s rank correlations (rho). Results In LCIG-naïve patients, mean OTS compared to baseline was significantly improved from the first test period on LCIG treatment until month 24. However, there were no significant changes in mean OTS scores of LCIG-non-naïve patients, except for worse mean OTS at month 36 (p<0.01, n=16). The mean scores of all subjectively-reported dimensions improved significantly throughout the course of the study, except ‘walking’ at month 36 (p=0.41, n=4). However, there were no significant differences in mean scores of objectively-measured dimensions between baseline and other test periods, except improved ‘tapping’ at month 6 and month 36, and ‘spiral’ at month 3 (p<0.05). The LCIG-naïve patients had a higher within-subject variability in their OTS scores (ICC=0.67) compared to LCIG-non-naïve patients (ICC=0.71). The OTS correlated adequately with total UPDRS (rho=0.59) and total PDQ-39 (rho=0.59). Conclusions In this 3-year follow-up study of advanced PD patients treated with LCIG we found that it is possible to monitor PD progression over time using a home environment test battery. The significant improvements in the mean OTS scores indicate that the test battery is able to measure functional improvement with LCIG sustained over at least 24 months.

Novel Statistical Methods in Quantitative Genetics : Modeling Genetic Variance for Quantitative Trait Loci Mapping and Genomic Evaluation

This thesis develops and evaluates statistical methods for different types of genetic analyses, including quantitative trait loci (QTL) analysis, genome-wide association study (GWAS), and genomic evaluation. The main contribution of the thesis is to provide novel insights in modeling genetic variance, especially via random effects models. In variance component QTL analysis, a full likelihood model accounting for uncertainty in the identity-by-descent (IBD) matrix was developed. It was found to be able to correctly adjust the bias in genetic variance component estimation and gain power in QTL mapping in terms of precision.  Double hierarchical generalized linear models, and a non-iterative simplified version, were implemented and applied to fit data of an entire genome. These whole genome models were shown to have good performance in both QTL mapping and genomic prediction. A re-analysis of a publicly available GWAS data set identified significant loci in Arabidopsis that control phenotypic variance instead of mean, which validated the idea of variance-controlling genes.  The works in the thesis are accompanied by R packages available online, including a general statistical tool for fitting random effects models (hglm), an efficient generalized ridge regression for high-dimensional data (bigRR), a double-layer mixed model for genomic data analysis (iQTL), a stochastic IBD matrix calculator (MCIBD), a computational interface for QTL mapping (qtl.outbred), and a GWAS analysis tool for mapping variance-controlling loci (vGWAS).

Fitting spatial models in the R package: hglm

We present a new version of the hglm package for fittinghierarchical generalized linear models (HGLM) with spatially correlated random effects. A CAR family for conditional autoregressive random effects was implemented. Eigen decomposition of the matrix describing the spatial structure (e.g. the neighborhood matrix) was used to transform the CAR random effectsinto an independent, but heteroscedastic, gaussian random effect. A linear predictor is fitted for the random effect variance to estimate the parameters in the CAR model.This gives a computationally efficient algorithm for moderately sized problems (e.g. n<5000).

Likelihood estimate of treatment effects under selection bias

We consider methods for estimating causal effects of treatment in the situation where the individuals in the treatment and the control group are self selected, i.e., the selection mechanism is not randomized. In this case, simple comparison of treated and control outcomes will not generally yield valid estimates of casual effects. The propensity score method is frequently used for the evaluation of treatment effect. However, this method is based onsome strong assumptions, which are not directly testable. In this paper, we present an alternative modeling approachto draw causal inference by using share random-effect model and the computational algorithm to draw likelihood based inference with such a model. With small numerical studies and a real data analysis, we show that our approach gives not only more efficient estimates but it is also less sensitive to model misspecifications, which we consider, than the existing methods.

Fitting conditional and simultaneous autoregressive spatial models in hglm

We present a new version (> 2.0) of the hglm package for fitting hierarchical generalized linear models (HGLMs) with spatially correlated random effects. CAR() and SAR() families for conditional and simultaneous autoregressive random effects were implemented. Eigen decomposition of the matrix describing the spatial structure (e.g., the neighborhood matrix) was used to transform the CAR/SAR random effects into an independent, but eteroscedastic, Gaussian random effect. A linear predictor is fitted for the random effect variance to estimate the parameters in the CAR and SAR models. This gives a computationally efficient algorithm for moderately sized problems.

Essays on regulatory risk issues

Most studies around that try to verify the existence of regulatory risk look mainly at developed countries. Looking at regulatory risk in emerging market regulated sectors is no less important to improving and increasing investment in those markets. This thesis comprises three papers comprising regulatory risk issues. In the first Paper I check whether CAPM betas capture information on regulatory risk by using a two-step procedure. In the first step I run Kalman Filter estimates and then use these estimated betas as inputs in a Random-Effect panel data model. I find evidence of regulatory risk in electricity, telecommunications and all regulated sectors in Brazil. I find further evidence that regulatory changes in the country either do not reduce or even increase the betas of the regulated sectors, going in the opposite direction to the buffering hypothesis as proposed by Peltzman (1976). In the second Paper I check whether CAPM alphas say something about regulatory risk. I investigate a methodology similar to those used by some regulatory agencies around the world like the Brazilian Electricity Regulatory Agency (ANEEL) that incorporates a specific component of regulatory risk in setting tariffs for regulated sectors. I find using SUR estimates negative and significant alphas for all regulated sectors especially the electricity and telecommunications sectors. This runs in the face of theory that predicts alphas that are not statistically different from zero. I suspect that the significant alphas are related to misspecifications in the traditional CAPM that fail to capture true regulatory risk factors. On of the reasons is that CAPM does not consider factors that are proven to have significant effects on asset pricing, such as Fama and French size (ME) and price-to-book value (ME/BE). In the third Paper, I use two additional factors as controls in the estimation of alphas, and the results are similar. Nevertheless, I find evidence that the negative alphas may be the result of the regulated sectors premiums associated with the three Fama and French factors, particularly the market risk premium. When taken together, ME and ME/BE regulated sectors diminish the statistical significance of market factors premiums, especially for the electricity sector. This show how important is the inclusion of these factors, which unfortunately is scarce in emerging markets like Brazil.

Efeito da linhagem citoplasmática sobre a produção de leite em bovinos da raça Caracu

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Genetic parameters for first lactation test-day milk flow in Holstein cows

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Parâmetros genéticos para produção de leite no dia do controle e para produção de leite até 305 dias nas primeiras lactações de vacas da raça Gir

Foram estimados parâmetros genéticos para as produções de leite no dia do controle (PLDC) e para a produção acumulada até 305 dias (P305) de 2.440 primeiras lactações de vacas da raça Gir leiteiro com partos entre 1990 e 2005. A produção acumulada até 305 dias e as produções de leite no dia do controle foram analisadas por meio de um modelo animal em análises uni e bicaracterísticas. Para as produções no dia do controle, o modelo incluiu o efeito aleatório genético direto e os efeitos fixos de grupo de contemporâneos, classe de idade da vaca ao parto e dias em lactação como co-variável (regressão linear). Para a P305, utilizou-se o mesmo modelo, excluindo-se os dias em lactação e utilizando-se a idade da vaca ao primeiro parto como co-variável (regressão linear e quadrática). O grupo de contemporâneos (GC) foi definido como rebanho, ano e estação do controle para produções no dia do controle e rebanho, ano e época de parto para P305. Aplicou-se a restrição de que cada grupo de contemporâneo deveria conter no mínimo três observações no caso das produções no dia do controle e cinco observações para P305. Os componentes de variância foram estimados pelo método de máxima verossimilhança restrita. Os valores maiores de variâncias fenotípicas foram observados no meio da lactação e os das variâncias aditivas no início da lactação. As estimativas de herdabilidade obtidas pelas análises unicaracterísticas oscilaram entre 0,13 e 0,36, enquanto as obtidas por análises bi-características oscilaram entre 0,14 e 0,34. Para as duas análises, essas estimativas foram maiores nos primeiros e menores nos últimos controles. As correlações genéticas entre as produções no dia do controle foram elevadas e positivas e maiores entre os controles mais próximos. Os resultados sugerem que as produções no dia do controle podem ser utilizadas como critério de seleção para produção de leite da raça Gir.

Estimação de parâmetros genéticos para peso em diferentes idades para animais da raça Tabapuã

Foram estimados parâmetros genéticos para pesos do nascimento aos 570 dias de idade para 35.308 animais da raça Tabapuã, nascidos entre 1975 e 2000, pertencentes à ABCZ (Associação Brasileira de Criadores de Zebu) sob três modelos distintos. O modelo 1 incluiu o efeito genético aditivo direto como aleatório, além dos efeitos fixos de grupo de contemporâneos, definido pelas variáveis: proprietário, rebanho, criador, rebanho do criador, sexo, condição de criação, ano e mês de nascimento, ano e mês da pesagem, e os efeitos linear e quadrático de idade do bezerro e idade da vaca ao parto como covariáveis. O modelo 2 compreendeu, além dos efeitos supracitados, o efeito de ambiente permanente materno. O modelo 3 constou dos efeitos genético aditivo direto e materno e de ambiente permanente materno (aleatórios) e os mesmos incluídos no modelo 1 (fixos). de acordo com o teste de razão de verossimilhança, o modelo 3 foi o mais adequado para ajustar os efeitos estudados. As estimativas de herdabilidade direta foram baixas a moderadas (0,08 a 0,26), decrescendo do nascimento às idades subseqüentes, com picos aos 90 e aos 180 dias de idade. Aos 345 dias de idade, ocorreu novo aumento nas estimativas, com menor oscilação entre as estimativas subseqüentes até 570 dias de idade. As estimativas de herdabilidade materna foram baixas, sendo maiores no período da desmama.

Genetic association between body composition measured by ultrasound and visual scores in Brazilian Nelore cattle

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Efeito da endogamia sobre características de crescimento de bovinos da raça Gir no Brasil

Esta pesquisa foi conduzida com o objetivo de avaliar o efeito da endogamia e suas possíveis influências sobre o crescimento de bovinos de corte. Foram utilizadas 27.406 observações de peso à desmama, padronizado aos 205 dias (PD), e 14.317 informações de peso ao ano, padronizado aos 365 dias (PA), de animais da raça Gir, no período de 1970 a 1995. As análises foram feitas pelo método dos quadrados mínimos, incluindo-se o efeito aleatório de grupo contemporâneo e os efeitos fixos de geração (discreto), idade da vaca ao parto e taxa de endogamia do bezerro e da vaca como variáveis contínuas, considerando-se os efeitos linear e quadrático. Apenas 11,65% das vacas, 19,84% dos touros e 9,23% dos bezerros da raça Gir estudados apresentaram algum grau de endogamia e as estimativas das médias de endogamia foram de pequena magnitude, constatando-se valores de 1,04; 0,96; e 1,66% para vacas, touros e bezerros, respectivamente. O efeito da endogamia do animal foi significativo e quadrático para as duas características estudadas. Os resultados mostraram depressão endogâmica para ambas as características (PD e PA). Recomenda-se evitar os acasalamentos, intencionalmente, endogâmicos e monitorar os acasalamentos com base no parentesco entre os indivíduos, visando manter baixas as taxas de endogamia.

Dois critérios de seleção na pré-desmama em bovinos da raça Gir. 1. Estimativas de parâmetros genéticos

Dados de 16.592 animais da raça Gir, provenientes do controle de desenvolvimento ponderal da Associação Brasileira dos Criadores de Zebu, nascidos no período de 1978 a 1994, criados em diversas condições de ambiente no Brasil, foram usados para estimar parâmetros genéticos e ambientais das características ganho médio diário do nascimento à desmama (GMD) e dias para atingir 160 kg do nascimento à desmama (D160). As estimativas dos componentes de variância e herdabilidade foram obtidas pelo método da máxima verossimilhança restrita por modelos animais uni-característica. Foram utilizados dois modelos o modelo 1, com grupo de contemporâneos (GC) como efeito fixo e com efeitos genético aditivo de animal e materno, efeito de ambiente permanente materno e erro como aleatórios; e modelo 2, com os mesmos efeitos do modelo 1, mas com covariância genética entre os efeitos direto e materno igual a zero (sigmaam=0). As estimativas de herdabilidade, utilizando-se o Modelo 1, foram iguais a 0,11; 0,04; 0,11 e 0,07 para GMD (efeito direto), GMD (efeito materno), D160 (efeito direto) e D160 (efeito materno), respectivamente. Para o Modelo 2, as estimativas de herdabilidade foram: 0,12; 0,05; 0,10 e 0,05 para GMD (efeito direto), GMD (efeito materno), D160 (efeito direto) e D160 (efeito materno). A diferença entre os modelos pela não inclusão da estrutura de covariância entre os efeitos direto e materno (sigmaam=0), neste trabalho, não foi significativa. A contribuição da variância residual (como porcentagem da variação fenotípica total) foi de 76% para GMD e de 80% para D160, para os dois modelos, indicando a necessidade da melhoria do ambiente de criação, assim como a padronização e formação de lotes de manejo, o que reflete na possibilidade de melhor definição de grupo de contemporâneos.

Efeitos da utilização de diferentes covariáveis na avaliação do ganho de peso médio diário em suínos

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Comparação de Diferentes Modelos para Avaliação Genética de Características de Desempenho Pós-desmama em Suínos

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)