miR-143 Interferes with ERK5 Signaling, and Abrogates Prostate Cancer Progression in Mice

Abstract Background: Micro RNAs are small, non-coding, single-stranded RNAs that negatively regulate gene expression at the post-transcriptional level. Since miR-143 was found to be down-regulated in prostate cancer cells, we wanted to analyze its expression in human prostate cancer, and test the ability of miR-43 to arrest prostate cancer cell growth in vitro and in vivo. Results: Expression of miR-143 was analyzed in human prostate cancers by quantitative PCR, and by in situ hybridization. miR-143 was introduced in cancer cells in vivo by electroporation. Bioinformatics analysis and luciferase-based assays were used to determine miR-143 targets. We show in this study that miR-143 levels are inversely correlated with advanced stages of prostate cancer. Rescue of miR-143 expression in cancer cells results in the arrest of cell proliferation and the abrogation of tumor growth in mice. Furthermore, we show that the effects of miR-143 are mediated, at least in part by the inhibition of extracellular signal-regulated kinase-5 (ERK5) activity. We show here that ERK5 is a miR-143 target in prostate cancer. Conclusions: miR-143 is as a new target for prostate cancer treatment.

Contribution of Intronic miR-338-3p and Its Hosting Gene AATK to Compensatory β-Cell Mass Expansion.

The elucidation of the mechanisms directing β-cell mass regeneration and maintenance is of interest, because the deficit of β-cell mass contributes to diabetes onset and progression. We previously found that the level of the microRNA (miRNA) miR-338-3p is decreased in pancreatic islets from rodent models displaying insulin resistance and compensatory β-cell mass expansion, including pregnant rats, diet-induced obese mice, and db/db mice. Transfection of rat islet cells with oligonucleotides that specifically block miR-338-3p activity increased the fraction of proliferating β-cells in vitro and promoted survival under proapoptotic conditions without affecting the capacity of β-cells to release insulin in response to glucose. Here, we evaluated the role of miR-338-3p in vivo by injecting mice with an adeno-associated viral vector permitting specific sequestration of this miRNA in β-cells. We found that the adeno-associated viral construct increased the fraction of proliferating β-cells confirming the data obtained in vitro. miR-338-3p is generated from an intron of the gene coding for apoptosis-associated tyrosine kinase (AATK). Similarly to miR-338-3p, we found that AATK is down-regulated in rat and human islets and INS832/13 β-cells in the presence of the cAMP-raising agents exendin-4, estradiol, and a G-protein-coupled Receptor 30 agonist. Moreover, AATK expression is reduced in islets of insulin resistant animal models and selective silencing of AATK in INS832/13 cells by RNA interference promoted β-cell proliferation. The results point to a coordinated reduction of miR-338-3p and AATK under insulin resistance conditions and provide evidence for a cooperative action of the miRNA and its hosting gene in compensatory β-cell mass expansion.

A highly expressed miR-101 isomiR is a functional silencing small RNA

Background MicroRNAs (miRNAs) are short non-coding regulatory RNAs that control gene expression usually producing translational repression and gene silencing. High-throughput sequencing technologies have revealed heterogeneity at length and sequence level for the majority of mature miRNAs (IsomiRs). Most isomiRs can be explained by variability in either Dicer1 or Drosha cleavage during miRNA biogenesis at 5" or 3" of the miRNA (trimming variants). Although isomiRs have been described in different tissues and organisms, their functional validation as modulators of gene expression remains elusive. Here we have characterized the expression and function of a highly abundant miR-101 5"-trimming variant (5"-isomiR-101). Results The analysis of small RNA sequencing data in several human tissues and cell lines indicates that 5"-isomiR-101 is ubiquitously detected and a highly abundant, especially in the brain. 5"- isomiR-101 was found in Ago-2 immunocomplexes and complementary approaches showed that 5"-isomiR-101 interacted with different members of the silencing (RISC) complex. In addition, 5"-isomiR-101 decreased the expression of five validated miR-101 targets, suggesting that it is a functional variant. Both the binding to RISC members and the degree of silencing were less efficient for 5"-isomiR-101 compared with miR-101. For some targets, both miR-101 and 5"-isomiR-101 significantly decreased protein expression with no changes in the respective mRNA levels. Although a high number of overlapping predicted targets suggest similar targeted biological pathways, a correlation analysis of the expression profiles of miR-101 variants and predicted mRNA targets in human brains at different ages, suggest specific functions for miR-101- and 5"-isomiR-101. Conclusions These results suggest that isomiRs are functional variants and further indicate that for a given miRNA, the different isomiRs may contribute to the overall effect as quantitative and qualitative fine-tuners of gene expression.

Mir-21-Sox2 Axis Delineates Glioblastoma Subtypes with Prognostic Impact.

UNLABELLED: Glioblastoma (GBM) is the most aggressive human brain tumor. Although several molecular subtypes of GBM are recognized, a robust molecular prognostic marker has yet to be identified. Here, we report that the stemness regulator Sox2 is a new, clinically important target of microRNA-21 (miR-21) in GBM, with implications for prognosis. Using the MiR-21-Sox2 regulatory axis, approximately half of all GBM tumors present in the Cancer Genome Atlas (TCGA) and in-house patient databases can be mathematically classified into high miR-21/low Sox2 (Class A) or low miR-21/high Sox2 (Class B) subtypes. This classification reflects phenotypically and molecularly distinct characteristics and is not captured by existing classifications. Supporting the distinct nature of the subtypes, gene set enrichment analysis of the TCGA dataset predicted that Class A and Class B tumors were significantly involved in immune/inflammatory response and in chromosome organization and nervous system development, respectively. Patients with Class B tumors had longer overall survival than those with Class A tumors. Analysis of both databases indicated that the Class A/Class B classification is a better predictor of patient survival than currently used parameters. Further, manipulation of MiR-21-Sox2 levels in orthotopic mouse models supported the longer survival of the Class B subtype. The MiR-21-Sox2 association was also found in mouse neural stem cells and in the mouse brain at different developmental stages, suggesting a role in normal development. Therefore, this mechanism-based classification suggests the presence of two distinct populations of GBM patients with distinguishable phenotypic characteristics and clinical outcomes. SIGNIFICANCE STATEMENT: Molecular profiling-based classification of glioblastoma (GBM) into four subtypes has substantially increased our understanding of the biology of the disease and has pointed to the heterogeneous nature of GBM. However, this classification is not mechanism based and its prognostic value is limited. Here, we identify a new mechanism in GBM (the miR-21-Sox2 axis) that can classify ∼50% of patients into two subtypes with distinct molecular, radiological, and pathological characteristics. Importantly, this classification can predict patient survival better than the currently used parameters. Further, analysis of the miR-21-Sox2 relationship in mouse neural stem cells and in the mouse brain at different developmental stages indicates that miR-21 and Sox2 are predominantly expressed in mutually exclusive patterns, suggesting a role in normal neural development.

El examen MIR y su contenido en anatomía humana, bioestadística y epidemiología: evolución y accesibilidad para el opositor/a

Fundamentos: El examen MIR constituye actualmente el único medio de selección de candidatos para la formación de médicos especialistas en España. Consta de 260 preguntas (10 de ellas son de reserva) de las distintas asignaturas de la licenciatura de medicina. El presente estudio pretende describir la evolución de los contenidos en anatomía humana, bioestadístíca y epidemiología de las distintas convocatorias MIR realizadas desde 1982. Métodos: Se analizaron todos los exámenes MIR generales desde 1982 hasta 1996, incluidas las convocatorias específicas de medicina familiar y comunitaria desde 1995 a 1997. En cada examen, se identificaron los contenidos de todas las preguntas relacionadas con anatomía humana, bioestadistica y epidemiología, según una clasificación en categorías temáticas adaptada de los programas docentes de cada asignatura. El tratamiento estadístico consistió en el análisis descriptivo (tabulación y representación gráfica) de las categorías temáticas y de su accesibilidad para un hipotético opositor/a con unos determinados conocimientos. Resultados: El número de preguntas de cada una de dichas asignaturas no superó en ninguna convocatoria general el 4% del total de preguntas. Las categorías temáticas con mayor frecuencia de aparición fueron, en anatomía humana, extremidad superior e inferior; en bioestadística, probabilidad/pruebas diagnósticas, y epidemiología descriptiva para el caso de epidemiología. Un hipotético opositor/a que no se preparó ningún tema de anatomía humana, bioestadística o epidemiología tan sólo tuvo acceso, respectivamente, a 1, 6 o 3 de las 15 convocatorias generales MIR revisadas. Conclusiones: En el examen MIR, la presencia de contenidos de anatomía humana tiende a disminuir, mientras que los de bioestadística y epidemiología cobran mayor importancia. Un/a opositor/a que domine los conocimientos adquiridos durante su licenciatura tiene acceso temático a la totalidad de preguntas de dichas asignaturas.

Determination of the HMX and RDX content in synthesized energetic material by HPLC, FT-MIR, and FT-NIR spectroscopies

A new method has been developed for determining the content of mixtures of octahydro-1,3,5,7-tetranitro-1,3,5,7-tetrazocine (HMX) and hexahydro-1,3,5-trinitro-1,3,5-triazine (RDX), the HMX/RDX ratio, in explosive compositions by Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), in the regions MIR (mid infrared) and NIR (near infrared) with reference values obtained by chromatographic analysis (HPLC). Plots of relative MIR (A917 / A783) or NIR absorbance values (A4412 / A4317) versus HMX/RDX ratio determined by HPLC analysis revealed good linear relationships.

Mir iskusstva 1-2 (1899)

Venäjällä syntyi 1800-luvun lopulla taiteilijaryhmiä, joista ehkä tunnetuin on Mir iskusstva eli Taiteen maailma. Ryhmä järjesti omia näyttelyitä, koska sen nuoret jäsenet olivat vielä sen verran tuntemattomia, että heitä ei kelpuutettu isoihin näyttelyihin. Vuosisadan taitteessa erilaisille ryhmille oli luonnollista julkaista omaa lehteä. Mir iskusstva –ryhmän keulahahmoihin kuulunut A. Benua kirjoitti: 'kirjoitan, siis olen'. Ryhmän idea oli 'taide ei ole ylellisyyttä, se on kansan aikaansaannosta ja sille luotua'. Päätoimittaja Sergej Djagilevin ajatuksena oli tehdä venäläistä maalaustaidetta tunnetuksi Pariisissa. Ryhmällä olikin suuri välittävä merkitys: se vei tietoa venäläisestä taiteesta Eurooppaan ja toi eurooppalaisen taiteen osaksi venäläistä taide-elämää. Myös suomalaisen taiteen kannalta tällä ryhmällä oli merkitystä. Heidän lehdessään esiteltiin Suomen taiteen suuret nimet: Akseli Gallen-Kallela, Albert Edelfelt, Pekka Halonen, Väinö Blomstedt, Eero Järnefelt, Magnus Enckell, Ville Wallgren. Vuonna 1898 Djagilev esitteli laajasti suomalaista taidetta perustamansa lehden ensimmäisessä numerossa. Nuoret pietarilaistaiteilijat olivat ihastuksissaan erityisesti Gallen-Kallelan edustamasta romantiikasta. Suomen taide ja arkkitehtuuri olivat myöhemminkin hyvin esillä lehdessä. Vuonna 1904, joka oli lehden viimeinen ilmestymisvuosi, esiteltiin suomalaisten taiteilijoiden vuoden 1903 näyttelyä.

Mir iskusstva 3-4 (1899)

Venäjällä syntyi 1800-luvun lopulla taiteilijaryhmiä, joista ehkä tunnetuin on Mir iskusstva eli Taiteen maailma. Ryhmä järjesti omia näyttelyitä, koska sen nuoret jäsenet olivat vielä sen verran tuntemattomia, että heitä ei kelpuutettu isoihin näyttelyihin. Vuosisadan taitteessa erilaisille ryhmille oli luonnollista julkaista omaa lehteä. Mir iskusstva –ryhmän keulahahmoihin kuulunut A. Benua kirjoitti: 'kirjoitan, siis olen'. Ryhmän idea oli 'taide ei ole ylellisyyttä, se on kansan aikaansaannosta ja sille luotua'. Päätoimittaja Sergej Djagilevin ajatuksena oli tehdä venäläistä maalaustaidetta tunnetuksi Pariisissa. Ryhmällä olikin suuri välittävä merkitys: se vei tietoa venäläisestä taiteesta Eurooppaan ja toi eurooppalaisen taiteen osaksi venäläistä taide-elämää. Myös suomalaisen taiteen kannalta tällä ryhmällä oli merkitystä. Heidän lehdessään esiteltiin Suomen taiteen suuret nimet: Akseli Gallen-Kallela, Albert Edelfelt, Pekka Halonen, Väinö Blomstedt, Eero Järnefelt, Magnus Enckell, Ville Wallgren. Vuonna 1898 Djagilev esitteli laajasti suomalaista taidetta perustamansa lehden ensimmäisessä numerossa. Nuoret pietarilaistaiteilijat olivat ihastuksissaan erityisesti Gallen-Kallelan edustamasta romantiikasta. Suomen taide ja arkkitehtuuri olivat myöhemminkin hyvin esillä lehdessä. Vuonna 1904, joka oli lehden viimeinen ilmestymisvuosi, esiteltiin suomalaisten taiteilijoiden vuoden 1903 näyttelyä.

Mir iskusstva 5 (1899)

Venäjällä syntyi 1800-luvun lopulla taiteilijaryhmiä, joista ehkä tunnetuin on Mir iskusstva eli Taiteen maailma. Ryhmä järjesti omia näyttelyitä, koska sen nuoret jäsenet olivat vielä sen verran tuntemattomia, että heitä ei kelpuutettu isoihin näyttelyihin. Vuosisadan taitteessa erilaisille ryhmille oli luonnollista julkaista omaa lehteä. Mir iskusstva –ryhmän keulahahmoihin kuulunut A. Benua kirjoitti: 'kirjoitan, siis olen'. Ryhmän idea oli 'taide ei ole ylellisyyttä, se on kansan aikaansaannosta ja sille luotua'. Päätoimittaja Sergej Djagilevin ajatuksena oli tehdä venäläistä maalaustaidetta tunnetuksi Pariisissa. Ryhmällä olikin suuri välittävä merkitys: se vei tietoa venäläisestä taiteesta Eurooppaan ja toi eurooppalaisen taiteen osaksi venäläistä taide-elämää. Myös suomalaisen taiteen kannalta tällä ryhmällä oli merkitystä. Heidän lehdessään esiteltiin Suomen taiteen suuret nimet: Akseli Gallen-Kallela, Albert Edelfelt, Pekka Halonen, Väinö Blomstedt, Eero Järnefelt, Magnus Enckell, Ville Wallgren. Vuonna 1898 Djagilev esitteli laajasti suomalaista taidetta perustamansa lehden ensimmäisessä numerossa. Nuoret pietarilaistaiteilijat olivat ihastuksissaan erityisesti Gallen-Kallelan edustamasta romantiikasta. Suomen taide ja arkkitehtuuri olivat myöhemminkin hyvin esillä lehdessä. Vuonna 1904, joka oli lehden viimeinen ilmestymisvuosi, esiteltiin suomalaisten taiteilijoiden vuoden 1903 näyttelyä.