Eficacia de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina en síntomas no cognitivos del alzhéimer: revisión sistemática

Introducción: El Alzhéimer tiene una prevalencia de 1,6% en las personas mayores de 65 años. Se caracteriza por la pérdida de memoria y otras funciones cognoscitivas, pero más del 70% de los afectados presentan síntomas no cognitivos entre los que se encuentran alteraciones del afecto, comportamiento y psicosis. Estos síntomas están asociados a mayores tasas de institucionalización, morbilidad y mortalidad. Métodos: Revisión sistemática de la literatura de artículos que proporcionaron información sobre la eficacia de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina en síntomas no cognitivos del Alzhéimer. Resultados: La búsqueda inicial arrojó un total de 495 resultados, 64 artículos fueron preseleccionados y 7 se incluyeron en la revisión; éstos se clasificaron como nivel de evidencia Ib; citalopram mostró ser más eficaz que el placebo y similar a antipsicóticos para síntomas comportamentales y psicóticos asociados al Alzhéimer con un perfil de efectos adversos más tolerable; sertralina no mostró eficacia en depresión y sí una mayor incidencia de efectos adversos con respecto al placebo. Discusión: Se obtuvieron resultados favorables en síntomas comportamentales y psicóticos pero no en afectivos. Las diferencias metodológicas de los estudios le dan complejidad a la interpretación de los resultados. Conclusión: La evidencia sugiere que el tratamiento con citalopram es eficaz en síntomas comportamentales y psicóticos asociados al Alzhéimer; para el tratamiento de la depresión asociado a esta demencia aún no existe un antidepresivo que pueda considerarse de elección.

Uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia: una revisión sistemática de la literatura

Introducción: La demencia se ha convertido en una enfermedad de alta prevalencia en el adulto mayor. Hoy en día el uso de benzodiazepinas en esta población es alto, siendo reportado previamente cambios cognitivos por estos medicamentos, sin ser claro si existe mayor riesgo de demencia asociada a su consumo. El objetivo de este estudio es determinar si existe riesgo en el uso de benzodiazepinas para el posterior desarrollo de demencia. Metodología. Revisión de la literatura de estudios de cohortes y casos y controles que midan el riesgo de demencia asociada al uso de benzodiazepinas para su posterior análisis estadístico. Resultados: De los 638 artículos encontrados en la búsqueda, 4 cumplieron con los criterios de selección. El cálculo estadístico arroja un OR de modelo de efectos aleatorios de 1,8683 (IC 95 %, 0,7258-4,8098) y un OR de efectos fijos 4,2549 (IC 95 %, 3,9389-4,5963). Discusión: Los hallazgos sugieren un mayor riesgo de demencia asociado al uso de benzodiazepinas, los hallazgos deben ser manejados con cautela por la heterogeneidad obtenida. Conclusiones: Puede existir un riesgo de demencia asociada al uso de benzodiazepinas en mayores de 45 años, se considera que el uso en el adulto mayor debe ser más prudente.

Impacto en la calidad de la Inducción anestésica con premedicación en pacientes pediatricos

La inducción anestésica en niños es uno de los mayores retos para los anestesiólogos ya que es la fase más estresante del período perioperatorio para el paciente pediátrico. Existen diferentes intervenciones para minimizar la ansiedad perioperatoria y aumentar la cooperación del paciente pediátrico con la inducción anestésica. Entre las intervenciones exitosas la premedicación farmacológica con midazolam ha mostrado grandes beneficios en pacientes pediátricos. Metodología: Se realizó un estudio de casos y controles en pacientes pediátricos llevados a cirugía en la Fundación Cardioinfantil entre 2011-2014. Por medio de muestreo aleatorio por conveniencia se tomaron como casos pacientes con premedicación y controles pacientes sin premedicación. El éxito en la inducción se midió por medio de la escala ICC, usada a nivel mundial. Resultados: El promedio de edad fue 4.9 σ 3.01 años para los casos y 5.02σ3.2 años para controles, presentaron la misma distribución por género, 40.6% femenino, 59.3% masculino. El éxito de la inducción anestésica con midazolam mostró resultados significativos (OR 7.3 IC95% 4.3 – 12.5 p0,000), en hombres (OR 9.44 IC95%4.5 – 19.8 p0,000), en menores de 5 años (OR 10.33 IC95% 5.07 – 21.04 p0,000), en pacientes con antecedentes quirúrgicos (OR 12.2 IC95% 5.28 – 27.8 p0.000) o anestesias previas (OR 7.9 IC95% 4.4 – 14.4 p0,000). Discusión: El midazolam como agente farmacológico usado para premedicación en pacientes pediátricos presenta resultados exitosos contundentes, por lo cual debe usarse en todos los casos.

Eficacia de la melatonina en insomnio primario en el adulto mayor: revisión sistemática de la literatura

Introducción: La melatonina, una sustancia cronobiótica endógena, es cada vez más empleada para el manejo de los problemas del sueño en adultos mayores por su aparente eficacia y buen perfil de eventos adversos. En este sentido, se intentó evaluar la eficacia de la melatonina en el tratamiento del insomnio primario en el adulto mayor (≥55 años) comparado con benzodiacepinas, zopiclona y placebo a la luz de la evidencia disponible en los últimos cinco años. Métodos: Revisión sistemática de la literatura. Resultados: En comparación con placebo, al parecer la melatonina mejora la calidad y los hábitos de sueño, no así la latencia de inicio de sueño en mediciones subjetivas ni objetivas (polisomnografía); a diferencia de otros medicamentos hipnóticos, no altera la arquitectura del sueño ni genera síntomas diurnos. Conclusiones: No se encontró evidencia que soporte el uso de melatonina en adultos mayores de 55 años para la reducción de la latencia de sueño, aumento del tiempo total de sueño, mejoría de la eficiencia del sueño, disminución de despertares nocturnos o mejoría de la calidad de sueño. Es necesario adelantar más estudios en comparación con placebo y otros medicamentos.

Effects of drugs that potentiate GABA on extinction of positively-reinforced operant behaviour

Extinction following positively reinforced operant conditioning reduces response frequency, at least in part through the aversive or frustrative effects of non-reinforcement. According to J.A. Gray's theory, non-reinforcement activates the behavioural inhibition system which in turn causes anxiety. As predicted, anxiolytic drugs including benzodiazepines affect the operant extinction process. Recent studies have shown that reducing GABA-mediated neurotransmission retards extinction of aversive conditioning. We have shown in a series of studies that anxiolytic compounds that potentiate GABA facilitate extinction of positively reinforced fixed-ratio operant behaviour in C57B1/6 male mice. This effect does not occur in the early stages of extinction, nor is it dependent on cumulative effects of the compound administered. Potentiation of GABA at later stages has the effect of increasing sensitivity to the extinction contingency and facilitates the inhibition of the behaviour that is no longer required. The GABAergic hypnotic, zolpidem, has the same selective effects on operant extinction in this procedure. The effects of zolpidem are not due to sedative action. There is evidence across our series of experiments that different GABA-A subtype receptors are involved in extinction facilitation and anxiolysis. Consequently, this procedure may not be an appropriate model for anxiolytic drug action, but it may be a useful technique for analysing the neural bases of extinction and designing therapeutic interventions in humans where failure to extinguish inappropriate behaviours can lead to pathological conditions such as post-traumatic stress disorder.

Neuromotor tolerability and behavioural characterisation of cannabidiolic acid, a phytocannabinoid with therapeutic potential for anticipatory nausea

Rationale: Anticipatory nausea (AN) is a poorly controlled side-effect experienced by chemotherapy patients. Currently, pharmacotherapy is restricted to benzodiazepine anxiolytics, which have limited efficacy, significant sedative effects, and induce dependency. The non-psychoactive phytocannabinoid, cannabidiolic acid (CBDA), has shown considerable efficacy in pre-clinical AN models, however determination of its neuromotor tolerability profile is crucial to justify clinical investigation. Provisional evidence for appetite-stimulating properties also requires detailed investigation. Objectives: To assess the tolerability of CBDA in locomotor activity, motor coordination and muscular strength tests, and additionally for ability to modulate feeding behaviours. Methods: Male Lister hooded rats administered CBDA (0.05-5 mg/kg; p.o.) were assessed in habituated open field (for locomotor activity), static beam and grip strength tests. A further study investigated whether these CBDA doses modulated normal feeding behaviour. Finally, evidence of anxiolytic-like effects in the habituated open field prompted testing of 5 mg/kg CBDA for anxiolytic-like activity in unhabituated open field, light/dark box and novelty-supressed feeding (NSF) tests. Results: CBDA had no adverse effects upon performance in any neuromotor tolerability test, however anxiolytic-like behaviour was observed in the habituated open field. Normal feeding behaviours were unaffected by any dose. CBDA (5 mg/kg) abolished the increased feeding latency in the NSF test induced by the 5-HT1AR antagonist, WAY-100,635, indicative of anxiolytic-like effects, but had no effect on anxiety-like behaviour in the novel open field or light/dark box. Conclusions: CBDA is very well tolerated and devoid of the sedative side-effect profile of benzodiazepines, justifying its clinical investigation as a novel AN treatment.

mRNA expression of corticotropin-releasing factor and urocortin 1 after restraint and foot shock together with alprazolam administration

Corticotropin-releasing factor (CRF) is expressed in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), and act centrally to provoke stress-like autonomic and behavioral responses. Urocortins 1-3 are additional ligands to the CRF receptors 1 and 2. Ucn 1 neurons are primarily concentrated in the Edinger-Westphal (EW) nucleus and also have been associated with stress responses. It is also known that UCN 1 respond in different ways depending on the stressor presented. Benzodiazepines can act via the CRF peptidergic system and chronic administration of alprazolam does not interfere with CRF mRNA expression in the PVN, but significantly increase Ucn 1 mRNA expression in the EW. The aim of our study was to investigate the relationship between different stressor stimuli, foot shock (FS) and restraint (R), and the mRNA expression of CRF and Ucn 1 in the PVN and EW using alprazolam (A). We employed fos activation and in situ hybridization. Restraint group presented increased fos-ir and CRF mRNA expression in the PVN compared to FS group. The stress responses of R group were prevented by A. In the EW,fos-ir was higher in the FS group than in the R group, whereas Ucn 1 mRNA expression was higher in the R group than in the FS group. Alprazolam significantly increased fos-ir and Ucn 1 mRNA expression in both groups. Our results show that PVN and EW respond in different ways to the same stressors. Furthermore, EW of stressed animals replies in a complementary way comparing to PVN with the use of Alprazolam. (C) 2010 Elsevier Inc. All rights reserved.

Quantification of chlordesmethyldiazepam by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to a cloxazolam bioequivalence study

A rapid, sensitive and specific LC-MS/MS method was developed and validated for quantifying chlordesmethyldiazepam (CDDZ or delorazepam), the active metabolite of cloxazolam, in human plasma. In the analytical assay, bromazepam (internal standard) and CDDZ were extracted using a liquid-liquid extraction (diethyl-ether/hexane, 80/20, v/v) procedure. The LC-MS/MS method on a RP-C18 column had an overall run time of 5.0 min and was linear (1/x weighted) over the range 0.5-50 ng/mL (R > 0.999). The between-run precision was 8.0% (1.5 ng/mL), 7.6% (9 ng/mL), 7.4% (40 ng/mL), and 10.9% at the low limit of quantification-LLOQ (0.500 ng/mL). The between-run accuracies were 0.1, -1.5, -2.7 and 8.7% for the above mentioned concentrations, respectively. All current bioanalytical method validation requirements (FDA and ANVISA) were achieved and it was applied to the bioequivalence study (Cloxazolam-test, Eurofarma Lab. Ltda and Olcadil (R)-reference, Novartis Biociencias S/A). The relative bioavailability between both formulations was assessed by calculating individual test/reference ratios for Cmax, AUClast and AUCO-inf. The pharmacokinetic profiles indicated bioequivalence since all ratios were as proposed by FDA and ANVISA. Copyright (C) 2009 John Wiley & Sons, Ltd.

Global slowing of network oscillations in mouse neocortex by diazepam

SCHEFFZUK, C. , KUKUSHKA, V. , VYSSOTSKI, A. L. , DRAGUHN, A. , TORT, A. B. L. , BRANKACK, J. . Global slowing of network oscillations in mouse neocortex by diazepam. Neuropharmacology , v. 65, p. 123-133, 2013.

Blockade of fear-induced antinociception with intra-amygdala infusion of midazolam: Influence of prior test experience

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Clonidina como droga adjuvante no tratamento da síndrome de abstinência alcoólica em unidade de terapia intensiva: relato de caso

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A sedação de dependentes de álcool e drogas em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) é um desafio pela elevada incidência de tolerância às drogas sedativas e da elevada freqüência de síndromes de abstinência. O objetivo deste relato é mostrar um caso de paciente jovem admitido na UTI que desenvolveu síndrome de abstinência alcoólica e tolerância às drogas sedativas, solucionadas somente após o uso de clonidina. RELATO do CASO: Paciente do sexo masculino, 18 anos, dependente de álcool, tabaco, cocaína e maconha, vítima de acidente por arma de fogo, foi admitido na UTI no 1º dia de pós-operatório de enterectomia, após aspiração de conteúdo gástrico durante reintubação traqueal. Evolução clínica: drogas vasoativas até o 4º dia de internação e broncopneumonia bilateral com derrame pleural e necessidade de ventilação artificial até o 15º dia. O esquema de sedação inicial utilizado foi a associação de midazolam e fentanil. A partir do 4º dia, o paciente apresentou vários episódios de agitação psicomotora, mesmo com a associação de lorazepam no 6° dia. No 9° dia, o paciente recebeu as maiores doses dos fármacos, mas permanecia agitado. Optou-se pela associação de dexmedetomidina, que reduziu as doses das outras drogas em 35% e diminuiu a agitação. No 12° dia, o midazolam e a dexmedetomidina foram substituídos pela infusão de propofol, com piora do quadro. No 13° dia, foi associada clonidina ao esquema de sedação, com resolução do quadro de agitação. No 14° dia, o propofol foi suspenso, sendo mantida a infusão de fentanil e reintroduzida a infusão de midazolam, com doses respectivamente 75% e 65% menores em relação ao pico de uso destas drogas. No 15° dia, o paciente foi extubado e teve alta da UTI. CONCLUSÕES: A droga de escolha para o tratamento da síndrome de abstinência alcoólica é o benzodiazepínico. Entretanto, no presente relato, somente o uso adjuvante de clonidina conseguiu proporcionar tratamento adequado ao paciente.

Ansiedade, a criança e os pais

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A ansiedade pré-operatória na criança é caracterizada por tensão, apreensão, nervosismo e preocupação e pode ser expressa de diversas formas. Alterações de comportamento no pós-operatório como enurese noturna, distúrbios alimentares, apatia, insônia, pesadelos e sono agitado podem ser resultado desta ansiedade. em algumas crianças, estas alterações persistem por até um ano. O objetivo deste trabalho é avaliar os aspectos envolvidos com a ansiedade que afeta a criança e os pais durante o período que antecede a cirurgia, bem como as intervenções, farmacológicas ou não, para reduzi-la. CONTEÚDO: O artigo aborda a ligação entre a ansiedade pré-operatória em crianças e as alterações de comportamento que podem ocorrer no período pós-operatório, bem como a influência de variáveis como idade, temperamento, experiência hospitalar prévia e dor. Medidas para reduzir a ansiedade pré-operatória na criança como a presença dos pais durante a indução da anestesia ou programas de informação e a utilização de medicação pré-anestésica também são revisadas. CONCLUSÕES: O período que antecede a cirurgia acompanha-se de grande carga emocional para toda família, sobretudo para a criança. Um pré-operatório turbulento significa, para muitas crianças, alterações de comportamento que se manifestam de forma variada e por períodos prolongados em algumas vezes. A presença dos pais durante a indução da anestesia e programas de preparação pré-operatórios para a criança e para os pais podem ser úteis para casos selecionados, levando em conta a idade, temperamento e experiência hospitalar prévia. A medicação pré-anestésica com benzodiazepínicos, em especial o midazolam, é claramente o método mais eficaz para redução da ansiedade pré-operatória em crianças e das alterações de comportamento por ela induzidas.

Uso de álcool e drogas por estudantes de medicina da Unesp

INTRODUÇÃO: O objetivo deste trabalho foi analisar a prevalência do uso de drogas por estudantes da Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp, comparada com outras oito escolas médicas paulistas (uso na vida, nos últimos 12 meses e nos últimos 30 dias). A pesquisa foi realizada entre 1994 e 1995, com 5.227 estudantes do 1o ao 6o ano de graduação. MATERIAL E MÉTODO: Foi usado um questionário de auto-respostas, anônimo, incluindo o questionário da Organização Mundial da Saúde para levantamento de uso de drogas e álcool. Setenta e um por cento (3.725) dos alunos responderam ao mesmo, e destes, 421 eram de Botucatu. RESULTADOS: Não houve diferenças estatisticamente significantes entre escolas e, nos 30 dias anteriores ao preenchimento do questionário, a prevalência do uso de drogas para os estudantes de Botucatu foi a seguinte, com a variação entre outras escolas mostrada entre parênteses: álcool 50% (42-50%); tabaco 7% (7-13%); solventes 8% (7-12%); maconha 6% (6-16%); benzodiazepínicos (BZD) 3% (2-9%); cocaína 0,5% (0,2-4%); anfetaminas 1 % (0-1%). Embora tenha se encontrado um uso crescente de todas as drogas do 1o ao 6o ano, e em especial os BZD, os estudantes não aprovam este uso. A análise de regressão logística indicou que o uso de álcool e drogas foi favorecido por: a) ser homem; b) perder aulas sem razão e referir ou ter muito tempo livre nos finais de semana; e c) ter uma atitude favorável em relação ao uso de álcool e drogas. Diferentemente de outras escolas, na Unesp não houve diferenças estatisticamente significantes de gênero em relação ao uso de tranqüilizantes. No entanto, as mulheres iniciam uso mais precocemente e o fazem mais freqüentemente. Também as mulheres já faziam uso de maconha antes de entrar para a faculdade (30% mulheres X 10% homens), o contrário ocorrendo com solventes (50% homens X 2% mulheres), sendo essas diferenças estatisticamente significantes. CONCLUSÕES: Embora a pesquisa tenha focalizado o uso (não abuso ou dependência), os resultados sugerem a necessidade de as universidades estabelecerem uma política clara de orientação sobre uso de drogas e álcool para os estudantes, incluindo mudanças curriculares e programas de prevenção.

Transtornos mentais comuns e uso de psicofármacos: impacto das condições socioeconômicas

OBJETIVO: Avaliar a influência das condições socioeconômicas na associação entre transtornos mentais comuns, uso de serviços de saúde e de psicofármacos. MÉTODOS: Estudo transversal populacional conduzido na cidade de Botucatu, SP, com amostragem probabilística, estratificada e por conglomerados. Foram realizadas entrevistas domiciliares com 1.023 sujeitos de 15 anos ou mais de idade, entre 2001 e 2002. Transtorno mental comum foi avaliado utilizando o Self Reporting Questionnaire (SRQ-20). O uso de serviços foi investigado com relação à quinzena anterior à entrevista e uso de psicotrópicos, nos três dias anteriores. Utilizou-se regressão logística para análise multivariável, considerando o efeito do desenho. RESULTADOS: No total da amostra, 13,4% (IC 95%: 10,7;16,0) procuraram serviços de saúde na quinzena anterior à entrevista. A procura de serviços de saúde se associou ao sexo feminino (OR=2,0) e à presença de transtorno mental comum (OR=2,2). Na amostra 13,3% (IC 95%: 9,2;17,5) referiram ter usado ao menos um psicotrópico, destacando-se os antidepressivos (5,0%) e os benzodiazepínicos (3,1%). Na análise multivariável, sexo feminino e presença de transtorno mental comum mantiveram-se associados ao uso de benzodiazepínicos. Renda per capita mostrou-se direta e independentemente associada ao uso de psicofármacos, conforme aumento da renda. CONCLUSÕES: Menor renda associou-se à presença de transtorno mental comum, mas não ao uso de psicotrópicos. A associação entre transtorno mental comum e uso de psicotrópicos e maior renda reforça a hipótese da existência de iniqüidades no acesso à assistência médica na população estudada.

Parametria da associação do midazolam ou diazepam em cães pré-tratados pela atropina e tratados pela dexmedetomidina e quetamina

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)