Retorno ao trabalho após revascularização do miocárdio

Seiscentos e setenta e dois pacientes, classificados em 4 estratos de 168 cada um, foram avaliados no quarto mês após revascularização miocárdica, por cirurgia de ponte de safena e/ou implantação de artéria mamária e angioplastia transluminal coronária com o intuito de verificar se retornaram ou não ao trabalho, e em que condições o fizeram. Os quatro estratos foram compostos segundo a ocupação/qualificação da seguinte forma: I- executivos; II-profissionais de nível universitário; III- técnicos de nível médio; IV- profissionais não ou semi qualificados. Objetivou-se verificar como as variáveis demográficas, educacionais, ocupacionais, procedimentos e suporte pós-operatório interferiram no retomo ao trabalho. Os resultados mostraram que o não-retorno aconteceu, em média, em 20,8% dos casos. Em cada um dos estratos, a proporção de não-retorno foi a seguinte: I = 11,9%; II= 15,5%; III= 26,2% e IV= 29,8%. Verificou-se naqueles submetidos à angioplastia que a proporção de não-retorno foi significativamente menor.

Letalidade e complicações de angioplastias em hospitais públicos no Rio de Janeiro, RJ

OBJETIVO: Estimar a prevalência de letalidade e de complicações decorrentes de angioplastia coronariana em hospitais públicos. MÉTODOS: Foram analisados dados obtidos no Sistema de Autorização Hospitalar do Sistema Único de Saúde referentes aos 2.913 procedimentos de angioplastia coronariana realizados no município do Rio de Janeiro, RJ, de 1999 a 2003. Após amostragem aleatória simples e ponderação de dados, foram analisados 529 prontuários de pacientes, incluindo todos os óbitos, submetidos à angioplastia coronariana em quatro hospitais públicos: federal de ensino, estadual de ensino, federal de referência e estadual de referência. Os testes de comparação entre as letalidades segundo características dos pacientes, co-morbidades, complicações, tipos e indicações de angioplastia coronariana foram feitas com modelos de regressão de Poisson. RESULTADOS: A letalidade cardíaca geral foi de 1,6%, variando de 0,9% a 6,8%. De acordo com grupo etário, a letalidade foi: 0,2% em pacientes com idade inferior a 50 anos; 1,6% entre 50 e 69; e 2,7% acima de 69 anos. A letalidade na angioplastia coronariana primária e de resgate foram elevadas, 17,4% e 13,1%, respectivamente; nas angioplastias eletivas foi de 0,8%. As principais complicações foram dissecção (5% dos pacientes, letalidade cardíaca = 11,5%) e oclusão do vaso (2,6%; letalidade cardíaca = 21,8%). Sangramento ocorreu em 5,9% dos pacientes (letalidade = 5,6%) e em 3,0% houve necessidade de transfusão (letalidade = 12,0%). Infarto agudo aconteceu em 1,1% com letalidade de 38% e o acidente vascular encefálico indicou uma letalidade de 17,5%. CONCLUSÕES: A letalidade foi elevada para as angioplastias primárias e de resgate nos quatro hospitais públicos estudados no período de 1999-2003. As angioplastias coronarianas eletivas apresentaram letalidade e complicações acima do esperado.

Revascularização Infrainguinal Híbrida em Isquémia Crítica

A introdução de técnicas endovasculares na rotina dos serviços de Cirurgia Vascular permitiu alargar o leque de opções terapêuticas nas diversas áreas de intervenção da especialidade. A revascularização endoluminal pode ser utilizada como complemento às técnicas cirúrgicas convencionais. Foi realizada pontagem com enxerto protésico femoro-popliteu supra-genicular com e PTFE e seguidamente colocado um introdutor no próprio enxerto. Consegue-se um acesso simplificado a lesões dos vasos distais enquanto se oferece uma revascularização eficaz do sector femoro-popliteu. A revascularização distal foi realizada utilizando angioplastia e colocação de stent conforme os casos, de modo a conseguir fluxo contínuo em pelo menos uma das artérias tibiais ou na artéria peroneal. O objectivo deste tipo de intervenção é permitir a revascularização do sector femoro-popliteu de forma eficaz e seguidamente conseguir fluxo contínuo até pelo menos uma artéria do pé. Este tipo de intervenção pode ser especialmente atractivo para doentes em grau IV de Leriche-Fontaine e na ausência de enxerto venoso autólogo de qualidade.

Intervenção Percutânea Urgente no Enfarte Agudo do Miocárdio por Lesão do Tronco Comum

BACKGROUND: ST-elevation myocardial infarction (STEMI) with the culprit lesion in the left main artery is a rare cardiac emergency with a poor prognosis. OBJECTIVE: Review and prognosis evaluation of primary percutaneous coronary intervention (PCI) performed in the setting of STEMI with left main occlusion in a single high-volume center. METHODS: Of the 483 primary or rescue PCIs performed and followed in our hospital during a 24-month period (August 2004 to July 2006), we retrospectively evaluated those involving left main procedures and analyzed in-hospital mortality and major cardiac events (MACE) in a 12-month follow-up. We found nine patients, age 68 +/- 9 years, five male, seven with multivessel disease and two with isolated left main disease. Rescue PCI was performed in three patients and primary PCI in the others. RESULTS: Seven patients presented in cardiogenic shock and two were classified in Killip class II on admission. Inotropic drugs, intra-aortic balloon pump and abciximab were used in eight patients. Drug-eluting stents were used in six patients, bare-metal stents in two, and isolated balloon angioplasty in one. Five patients (55%) died in the hospital and the four discharged home (two of them aged 81 and 82 years) were still alive and free from MACE at 12-month follow-up. CONCLUSIONS: Clinical presentation of STEMI with the culprit lesion in the left main artery was very severe. During PCI, drug-eluting stents, intra-aortic balloon pump and abciximab were used in almost all patients. This entity had a high mortality rate even though primary PCI was performed. Those who survived had a good mid-term prognosis.

Fractura de Stent: Caso Clínico e Revisão da Literatura

Apresentamos o caso de um doente, previamente submetido a angioplastia coronária com um stent revestido com fármaco, com enfarte agudo do miocárdio (EAM) provocado por trombose tardia do stent, tendo sido detectada fractura do mesmo. Este caso vem reforçar o reconhecimento crescente da fractura como potencial mecanismo para a trombose tardia de stent, na era dos stents revestidos com fármaco. A propósito deste caso clínico, apresentamos uma revisão da literatura sobre fractura de stent, nomeadamente sobre a sua incidência, mecanismos subjacentes e complicações clínicas.

Variações de Marcadores Inflamatórios no Enfarte Agudo do Miocárdio: um Estudo Longitudinal

Actualmente a inflamação é considerada uma componente importante na aterosclerose, desde o seu início até à ruptura da placa seguida de trombose e da progressiva obstrução do vaso. A ruptura da cápsula fibrótica da placa expõe factores de tecido presentes no seu núcleo necrótico que induzem o processo inflamatório, promovendo a adesão celular e a coagulação e que conduzem à formação do trombo. Por seu turno, várias citocinas e moléculas de adesão celular contribuem activamente para o desenvolvimento da placa. Em particular a citocina TNF-a e a molécula de adesão intercelular (ICAM-1) poderão ser indicadoras de inflamação enquanto que as formas solúveis de P-selectina e de CD40 ligando (sCD40L) poderão dar a magnitude da activação plaquetária. Neste trabalho foram estudados 17 doentes com enfarte de miocárdio submetidos a angioplastia (grupo AMI) e 16 doentes com confirmação angiográfica de ausência de doença coronária. Os doentes do grupo AMI foram seguidos nas primeiras 24h de evolução do enfarte agudo de miocárdio antes da administração de medicação e da intervenção angiográfica e ao longo do período de recuperação, 2 e 40 dias após enfarte. Foram medidas no soro por imunoensaio as concentrações de TNF-a e das formas solúveis de CD40L, ICAM-1 e P-selectina. Foram observadas variações significativas de sP-selectina relativamente aos controlos. Imediatamente após o enfarte de miocárdio verificou-se um aumento de sP-selectina, seguido de uma descida brusca dos seus níveis às 48h, e de um incremento para valores idênticos aos observados no grupo de controlo ao 40º dia. As variações observadas nas concentrações de sCD40L não foram significativas relativamente aos controlos. No entanto, verificou-se uma tendência de diminuição da concentração até 48h após o enfarte de miocárdio, seguindo-se um aumento que atingiu valores ligeiramente superiores ao do grupo controlo no 40º dia. As concentrações de TNF-a medidas foram sistematicamente superiores às verificadas no grupo controlo, tendo-se ainda observado uma subida gradual desde o enfarte de miocárdio até ao 40º dia, sendo este incremento significativo. Os valores de sICAM-1 não apresentaram quaisquer variações após o enfarte nem relativamente ao grupo controlo. As variações observadas sugerem um papel importante destes marcadores no processo inflamatório e na evolução do enfarte de miocárdio. O aumento brusco da concentração de sP-selectina após o enfarte de miocárdio evidencia a activação plaquetária e trombose. Na evolução do enfarte, e à medida que as variáveis hemodinâmicas retornam a valores estáveis, devido à medicação aplicada, o aumento de sCD40L e TNF-a em circulação pode reflectir o papel destas moléculas na recuperação endotelial e do miocárdio.

Enfarte Agudo do Miocárdio Associado a Origem Anómala das Artérias Coronárias (um Caso Raro de Origem da Artéria Coronária Direita)

A origem da artéria coronária esquerda a partir do ostio ou do segmento proximal da artéria coronária direita é uma anomalia congénita rara (0,03 a 0,4%), e um achado angiográfico pouco comum (0,6 a 1,3%) (artéria coronária única). A anomalia congénita coronária mais frequente é a origem separada da artéria descendente anterior e da artéria circunflexa no seio coronário esquerdo. A segunda anomalia mais comum é a origem da artéria circunflexa no seio coronário direito. Descrevemos um caso de enfarte agudo do miocárdio com localização infero lateral, que evoluiu com choque cardiogénico e disfunção ventricular esquerda graves, após angioplastia primária de oclusão proximal da artéria coronária direita, e em que não foi possível cateterizar a artéria coronária esquerda por inexistência de ostio no seio coronário esquerdo. Destaca-se o papel importante das novas técnicas de imagem, nomeadamente da angio-TC das coronárias, na identificação das anomalias congénitas das artérias coronárias.

Enfarte Agudo do Miocárdio no Puerpério

Os autores descrevem um caso clínico de paciente de 42 anos, com enfarte agudo do miocárdio (EAM) ao 3º dia de puerpério, tendo efectuado angioplastia directa. A propósito deste caso fez-se uma revisão das principais alterações fisiológicas cardiovasculares e da hemostase na gravidez, habitualmente bem toleradas pelas gestantes, mas que em mulheres com factores de risco ou com doença cardíaca prévia aumentam a probabilidade de eventos cardiovasculares. O volume sanguíneo e o débito cardíaco aumentam em média 50% durante a gestação, a concentração de hemoglobina diminui e a menor resistência vascular periférica condiciona uma queda da pressão arterial na primeira metade da gravidez. No pós parto imediato verifica-se um incremento na pressão de enchimento ventricular, volume sistólico e débito cardíaco e é no período peri-parto que o risco cardiovascular se encontra mais elevado. A incidência de EAM na gravidez e puerpério é baixa, no entanto a tendência é de aumento, tendo em conta o número crescente de gestações nos extremos da idade reprodutiva.

Pode a Presença de Anemia na Admissão Melhorar a Capacidade Preditiva do Score GRACE para Mortalidade a Curto e Médio Prazo após Síndrome Coronária Aguda?

Introdução: Nos doentes admitidos com síndrome coronária aguda (SCA), a presença de anemia é um fator predizente de prognóstico. Contudo, os diversos scores de risco após SCA não incluem este fator. Objetivos: Avaliar se a presença de anemia na admissão em doentes com SCA tem valor acrescido relativamente ao score GRACE na predição de mortalidade a curto e médio prazo. Métodos: Entre janeiro 2005 e dezembro 2008, avaliaram-se os doentes admitidos consecutivamente na nossa Unidade de Cuidados Intensivos por SCA e incluídos no registo de SCA do centro. Em todos os doentes foram colhidos dados demográficos, antropométricos, fatores de risco para doença coronária, dados clínicos e laboratoriais da admissão, incluindo hemoglobina. Foram identificados os doentes com anemia (hemoglobina < 12 g/dL nas mulheres e < 13 g/dL nos homens). Os doentes foram divididos em risco baixo, intermédio e alto: < 126, 126-154 e > 154 para o score GRACE, respetivamente. Analisou-se a ocorrência de morte intra-hospitalar, aos 30 dias e ao primeiro ano de seguimento. Resultados: Incluíram-se 1423 doentes, com idade média de 64 ± 13 anos, 69% do sexo masculino,identificando-se a presenc¸a de anemia na admissão em 27,7% dos doentes. Estes doentes eram mais idosos, com predomínio do sexo feminino, mais hipertensos e diabéticos, maior número com história prévia de enfarte, com pior classe de Killip na admissão e score GRACE mais alto. Pelo contrário, eram menos fumadores, com menor apresentação como enfarte com supradesnivelamento ST e receberam menos bloqueadores beta, estatinas e angioplastia coronária. Tiveram também mais complicações hemorrágicas durante o internamento. A mortalidade intra-hospitalar (10 versus 4%), aos 30 dias (12 versus 5%) e ao primeiro ano (15 versus 6%) foram superiores no grupo com anemia (p < 0,001). Na análise bivariada, a presença de anemia é fator predizente de mortalidade intra-hospitalar (OR 2,46, IC 95% 1,57-3,85, p < 0,001), aos 30 dias (OR 2,47, IC 95% 1,65-3,69, p < 0,001) e ao primeiro ano (OR 2,66, IC 95% 1,83-3,86, p < 0,001), não se mantendo, contudo, esta associação após ajuste para outras variáveis. Associando a presença de anemia ao score GRACE, diferencia apenas para a mortalidade ao primeiro ano(com maior mortalidade) os grupos de risco intermédio e alto do score GRACE (6,7 versus 2,3%, p = 0,024; 23,4 versus 15,6%, p = 0,022, respetivamente), com uma tendência para diferenciar a mortalidade aos 30 dias no grupo de risco alto de score (19,6 versus 13,5%, p = 0,056). Conclusão: Os nossos dados confirmam que a anemia é um fator predizente importante de mortalidade a curto e médio prazo após SCA, contudo, não significativo quando ajustado ou incluído no score GRACE. Contudo, a sua combinação com o score GRACE pode melhorar a estratificação de risco, em particular no alto risco.

Evolução da intervenção coronária percutânea entre 2004-2013. Atividade em Portugal segundo o Registo Nacional de Cardiologia de Intervenção

Introducção e objetivos: Foi nosso objetivo estudar as tendências da intervencção coronária percutânea entre 2004-2013 e comparar Portugal com outros países europeus. Métodos: Análise dos procedimentos coronários efetuados entre 2004-2013 com base num registo prospetivo, multicêntrico, voluntário, doente a doente --- Registo Nacional de Cardiologia de Intervenc¸ão (RNCI) da Associac¸ão Portuguesa de Intervenc¸ão Cardiovascular da Sociedade Portuguesa de Cardiologia (APIC-SPC) --- e dos dados oficiais publicados pela Direc¸ão Geral de Saúde (DGS). Resultados: Em 2013 realizaram-se 36 810 cateterismos diagnósticos (3529 coronariografias por milhão de habitantes), representando um aumento significativo de 34% relativamente ao ano de 2007 (p < 0,001). As intervenc¸ões coronárias percutâneas (ICP) cresceram 64% desde 2004, atingindo um total de 13 897 procedimentos e uma taxa de 1333 por milhão de habitantes no ano de 2013 (p < 0,001). A angioplastia primária (ICP-P) cresceu 265% (1328 versus 3524) atingindo uma taxa de 338/milhão, o que representou 25% do total de angioplastias efectuadas em 2013. Os stents foram o dispositivo intracoronário mais utilizado, com uma taxa de stents eluidores de fármaco de 73% em 2013. O acesso radial passou de 4,1% em 2004 para 57,9% em 2013 (p < 0,001). Conclusões: A cardiologia de intervenc¸ão mantém uma tendência de crescimento desde 2004 a 2013. Neste ano, a totalidade dos centros de cardiologia de intervenc¸ão portugueses estavam a exportar os dados para o RNCI, destacando-se o aumento relativo da angioplastia primária e o incremento do acesso radial.

Safety and Effectiveness of the Genous™ Endothelial Progenitor Cell-Capture Stent in the First Year Following ST-Elevation Acute Myocardial Infarction: A Single Center Experience and Review of the Literature

PURPOSE: The Genous™ stent (GS) is designed to accelerate endothelization, which is potentially useful in the pro-thrombotic environment of ST-elevation acute myocardial infarction (STEMI). We aimed to evaluate the safety and effectiveness of the GS in the first year following primary percutaneous coronary intervention (PCI) and to compare our results with the few previously published studies. METHODS AND MATERIALS: All patients admitted to a single center due to STEMI that underwent primary PCI using exclusively GS, between May 2006 and January 2012, were enrolled. The primary study endpoints were major adverse cardiac events (MACEs), defined as the composite of cardiac death, acute myocardial infarction and target vessel revascularization, at one and 12months. RESULTS: In the cohort of 109 patients (73.4% male, 59 ±12years), 24.8% were diabetic. PCI was performed in 116 lesions with angiographic success in 99.1%, using 148 GS with median diameter of 3.00mm (2.50-4.00) and median length of 15mm (9-33). Cumulative MACEs were 2.8% at one month and 6.4% at 12months. Three stent thromboses (2.8%), all subacute, and one stent restenosis (0.9%) occurred. These accounted for the four target vessel revascularizations (3.7%). At 12months, 33.9% of patients were not on dual antiplatelet therapy. CONCLUSIONS: GS was safe and effective in the first year following primary PCI in STEMI, with an apparently safer profile comparing with the previously published data. SUMMARY: We report the safety and effectiveness of the Genous™ stent (GS) in the first year following primary percutaneous coronary intervention in ST-elevation acute myocardial infarction. A comprehensive review of the few studies that have been published on this subject was included and some suggest a less safe profile of the GS. Our results and the critical review included may add information and reinforce the safety and effectiveness of the GS in ST-elevation in acute myocardial infarction.

Implante de stent em bifurcação coronária

Descrevem-se dois casos de angioplastia transluminal coronária (ATC) com implante de stents em bifurcação de coronária descendente anterior (DA) com artéria diagonal (DI), destacando-se as técnicas utilizadas. No caso 1, implantou-se na DA um flexistent Gianturco-Roubin (GR) e através de suas hastes, um Palmaz-Schatz (PS) no óstio de DI, com sucesso. O reestudo angiográfico em sete meses mostrou ausência de reestenose. No caso 2, implantou-se metade de um stent PS em DA e outro PS em DI, nesta ordem, também com sucesso. No seguimento clínico de seis meses, paciente encontra-se assintomático.

O acometimento isquêmico obstrutivo na cardiomiopatia hipertrófica do tipo septal assimétrico com envolvimento da artéria descendente anterior

OBJETIVO: Avaliar o papel da doença arterial coronária (DAC) com comprometimento da artéria descendente anterior (ADA) na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e sua repercussão na evolução, visto ser controverso o significado da necrose e fibrose do septo interventricular (SIV) nesta cardiomiopatia. MÉTODOS: Entre 158 pacientes com CMH, selecionamos 6 (3,79%) com CMH e DAC com lesão obrigatória de ADA, sendo 4 homens, entre 52 e 70 (x= 65,16) nos, 4 com a forma obstrutiva da CMH. O tempo de diagnóstico da CMH foi de 78 a 182 (x=141) meses e da DAC de 1 dia a 106 (x= 42) meses. Os pacientes foram acompanhados com avaliações clínicas e exames complementares periódicos. RESULTADOS: A forma de apresentação da DAC foi em 5 com angina instável e um com infarto do miocárdio. A ADA estava comprometida entre 60 a 100%, sendo em um lesão única e nos 5 restantes com lesão em 2 ou mais vasos. Na evolução, 3 foram submetidos a revascularização miocárdica (RM), um associada a miomectomia septal, um a angioplastia e 2 somente a tratamento clínico. No período de observação de 76 a 124 meses após o diagnóstico da DAC, ocorreu um óbito. No fim do estudo observamos redução nos valores médios do SIV de 1,53 para 1,40cm, gradiente de pressão entre o corpo e a via de saída do ventrículo esquerdo (VE) de 56 para 15,75mmHg, com discreto aumento no diâmetro diastólico do VE de 4,55 para 4,85cm e do diâmetro sistólico de 2,83 para 3,13cm, sem alterar a dimensão do átrio esquerdo (4,13cm). CONCLUSÃO: A DAC da ADA é bem tolerada na CMH septal assimétrica, participando do processo fibrótico septal e melhorando o desempenho cardíaco, não representando problema adverso na evolução da CMH.

Estudo multicêntrico do implante de stent intracoronário no Rio de Janeiro

OBJETIVO: Avaliar retrospectivamente, implante de stent (IS) em paciente com doença arterial coronária (DAC), realizado em 7 hospitais do Rio de Janeiro. MÉTODOS: De junho/94 a dezembro/96, foram realizados 2.220 procedimentos, e desses, analisados 783 IS em 660 (29,7%) pacientes, através da coronariografia sem subtração digital. Os diversos tipos de stent, mais freqüentemente, usados foram: Palmaz-Schatz (40,9%), Gianturco-Roubin (29,1%) e NIR (22,0%). As indicações para o IS foram: lesão de novo, 67,9%; lesão reestenótica, 16,0%; lesão com resultado subótimo da angioplastia transluminal coronária (ATC), 8,2%; oclusão aguda ou provável pós-ATC, 4,9%; oclusão crônica, 3,0%. Todos os stents foram implantados com alta pressão, sem controle pelo ultra-som intracoronário. A prevenção da trombose subaguda, na maioria dos pacientes (87,8%), foi feita com o uso de ticlopidina e ácido acetil-salicílico. RESULTADOS: Evolução imediata: a) sucesso no IS em 770 lesões: 98,0% em 646 (97,9%) pacientes; b) sucesso clínico em 634 (96,0%) casos; c) complicações maiores: infarto agudo do miocárdio (IAM) - 1,1%; cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) - 1,4% e óbito - 0,8%; d) complicações vasculares com correção cirúrgica e/ou sangramento - 3,0%. Evolução tardia: a) dos 399 (60,4%) pacientes acompanhados clinicamente, a coronariografia de 121 (30,3%) mostrou retorno da lesão no IS em 79 (19,8%) casos; b) freqüência de outros eventos: IAM - 1,5%; CRM - 2,3%; óbito -1,0% e outra ATC ou procedimento similar - 12,5%. CONCLUSÃO: O estudo multicêntrico mostrou que o IS na DAC pode ser realizado com segurança, alto índice de sucesso imediato, poucas complicações e baixa taxa de eventos cardíacos na evolução tardia.

Terapia combinada de colestiramina e inibidores da HMG-CoA redutase na prevenção secundária da doença coronária

OBJETIVO: Avaliar as alterações obtidas no perfil lipídico de coronariopatas dislipidêmicos, após a adição de colestiramina, em pacientes tratados com inibidores da HMG-CoA redutase, e que não atingiram os valores ideais de LDL-colesterol. MÉTODOS: Vinte coronariopatas (12 submetidos à revascularização do miocárdio, 3 à angioplastia coronária e 5 mantidos sob tratamento clínico), com média de idade de 60,78 anos, que já realizavam dieta hipolipemiante e eram medicados com lovastatina 20mg/dia ou sinvastatina 10mg/dia, receberam também colestiramina na dose de 8 a 16g/dia durante 8 semanas, com o objetivo de reduzir LDL-colesterol para valores inferiores a 100mg/dl. RESULTADOS: Houve significante redução do colesterol total (valor médio inicial 239,52mg/dL e ao final 199,00mg/dL), obtendo-se um decréscimo percentual médio de 16,92%. O valor médio de LDL-colesterol também se reduziu, significantemente, de 172,73mg/dL para 118,26mg/dL, com decréscimo percentual médio de 31,53%. A trigliceridemia média aumentou, ainda dentro da faixa de referência normal, de 145,05mg/dL para 162,00mg/dL, (diferença percentual média de 11,69%). Houve significante aumento da fração HDL-colesterol de um valor médio inicial de 38,00mg/dL para um valor médio final de 48,21mg/dL (diferença média percentual 26,87%). Não houve efeitos adversos que impedissem a continuidade do tratamento. CONCLUSÃO: A associação de colestiramina a doses baixas de vastatinas em pacientes com hipercolesterolemia primária e de alto risco coronário é uma boa opção terapêutica, podendo atingir benefícios sobre o perfil lipídico semelhantes àqueles obtidos quando esses fármacos são utilizados, isoladamente, ou em associação, e em doses mais elevadas.