Testing for large extra dimensions with neutrino oscillations

We consider a model where sterile neutrinos can propagate in a large compactified extra dimension giving rise to Kaluza-Klein (KK) modes and the standard model left-handed neutrinos are confined to a 4-dimensional spacetime brane. The KK modes mix with the standard neutrinos modifying their oscillation pattern. We examine former and current experiments such as CHOOZ, KamLAND, and MINOS to estimate the impact of the possible presence of such KK modes on the determination of the neutrino oscillation parameters and simultaneously obtain limits on the size of the largest extra dimension. We found that the presence of the KK modes does not essentially improve the quality of the fit compared to the case of the standard oscillation. By combining the results from CHOOZ, KamLAND, and MINOS, in the limit of a vanishing lightest neutrino mass, we obtain the stronger bound on the size of the extra dimension as similar to 1.0(0.6) mu m at 99% C.L. for normal (inverted) mass hierarchy. If the lightest neutrino mass turns out to be larger, 0.2 eV, for example, we obtain the bound similar to 0.1 mu m. We also discuss the expected sensitivities on the size of the extra dimension for future experiments such as Double CHOOZ, T2K, and NO nu A.

Limit on the diffuse flux of ultrahigh energy tau neutrinos with the surface detector of the Pierre Auger Observatory

Data collected at the Pierre Auger Observatory are used to establish an upper limit on the diffuse flux of tau neutrinos in the cosmic radiation. Earth-skimming nu(tau) may interact in the Earth's crust and produce a tau lepton by means of charged-current interactions. The tau lepton may emerge from the Earth and decay in the atmosphere to produce a nearly horizontal shower with a typical signature, a persistent electromagnetic component even at very large atmospheric depths. The search procedure to select events induced by tau decays against the background of normal showers induced by cosmic rays is described. The method used to compute the exposure for a detector continuously growing with time is detailed. Systematic uncertainties in the exposure from the detector, the analysis, and the involved physics are discussed. No tau neutrino candidates have been found. For neutrinos in the energy range 2x10(17) eV < E(nu)< 2x10(19) eV, assuming a diffuse spectrum of the form E(nu)(-2), data collected between 1 January 2004 and 30 April 2008 yield a 90% confidence-level upper limit of E(nu)(2)dN(nu tau)/dE(nu)< 9x10(-8) GeV cm(-2) s(-1) sr(-1).

Leishmaniasis in Bolivia: II. The involvement of Psychodopygus yucumensis and Psychodopygus llanosmartinsi in the selvatic transmission cycle of Leishmania braziliensis braziliensis in a lowland subandean region

An epidemiological survey of the vectors of cutaneous leishmaniasis ("espúndia" type) was caried out in the Alto Beni region of Bolivia, an area of Andean foothills at the Eastern limit of the Amazonian lowlands. The climate is typical wet tropical (15ºS latitude). Anthropophilic phlebotomine sandfly species were sampled at 20 sites, all forested. The importance of species from the Psychodopygus group, already suspected as a vector in the transmission of Leishmania from the braziliensis complex, was confirmed by: 1) the aggressiveness and diversity of the species encountered (83% of catches, nine species), 2) the discovery of a new anthropophilic species, P. yucumensis and 3) the isolation of a strain of Leishmania braziliensis braziliensis indistinguishable from human strains from the same area, from two species, P. llanosmartinsi and P. yucumensis.

Distinct levels in Pom1 gradients limit Cdr2 activity and localization to time and position division.

Where and when cells divide are fundamental questions. In rod-shaped fission yeast cells, the DYRK-family kinase Pom1 is organized in concentration gradients from cell poles and controls cell division timing and positioning. Pom1 gradients restrict to mid-cell the SAD-like kinase Cdr2, which recruits Mid1/Anillin for medial division. Pom1 also delays mitotic commitment through Cdr2, which inhibits Wee1. Here, we describe quantitatively the distributions of cortical Pom1 and Cdr2. These reveal low profile overlap contrasting with previous whole-cell measurements and Cdr2 levels increase with cell elongation, raising the possibility that Pom1 regulates mitotic commitment by controlling Cdr2 medial levels. However, we show that distinct thresholds of Pom1 activity define the timing and positioning of division. Three conditions-a separation-of-function Pom1 allele, partial downregulation of Pom1 activity, and haploinsufficiency in diploid cells-yield cells that divide early, similar to pom1 deletion, but medially, like wild-type cells. In these cells, Cdr2 is localized correctly at mid-cell. Further, Cdr2 overexpression promotes precocious mitosis only in absence of Pom1. Thus, Pom1 inhibits Cdr2 for mitotic commitment independently of regulating its localization or cortical levels. Indeed, we show Pom1 restricts Cdr2 activity through phosphorylation of a C-terminal self-inhibitory tail. In summary, our results demonstrate that distinct levels in Pom1 gradients delineate a medial Cdr2 domain, for cell division placement, and control its activity, for mitotic commitment.

Oscillations, phase-of-firing coding, and spike timing-dependent plasticity: an efficient learning scheme

Recent experiments have established that information can be encoded in the spike times of neurons relative to the phase of a background oscillation in the local field potential—a phenomenon referred to as “phase-of-firing coding” (PoFC). These firing phase preferences could result from combining an oscillation in the input current with a stimulus-dependent static component that would produce the variations in preferred phase, but it remains unclear whether these phases are an epiphenomenon or really affect neuronal interactions—only then could they have a functional role. Here we show that PoFC has a major impact on downstream learning and decoding with the now well established spike timing-dependent plasticity (STDP). To be precise, we demonstrate with simulations how a single neuron equipped with STDP robustly detects a pattern of input currents automatically encoded in the phases of a subset of its afferents, and repeating at random intervals. Remarkably, learning is possible even when only a small fraction of the afferents (~10%) exhibits PoFC. The ability of STDP to detect repeating patterns had been noted before in continuous activity, but it turns out that oscillations greatly facilitate learning. A benchmark with more conventional rate-based codes demonstrates the superiority of oscillations and PoFC for both STDP-based learning and the speed of decoding: the oscillation partially formats the input spike times, so that they mainly depend on the current input currents, and can be efficiently learned by STDP and then recognized in just one oscillation cycle. This suggests a major functional role for oscillatory brain activity that has been widely reported experimentally.

Identification du rôle et des modifications post-traductionnelles modulant l’export nucléaire de l’hélicase virale E1 au cours du cycle de réplication du virus du papillome humain

Les virus du papillome humain (VPH) sont de petits virus à ADN double brin infectant les épithéliums de la peau et des muqueuses. La réplication nécessaire au maintien de leur génome dans les cellules infectées dépend des protéines virales E1 et E2. Au cours de la réplication, E1 est recrutée à l’origine de réplication par E2 afin d’être assemblée en doubles hexamères capables de dérouler l’ADN. E1 contient un domaine C-terminal responsable de l’activité ATPase/hélicase, un domaine central de liaison à l’origine et une région N-terminale régulant la réplication in vivo. Cette région contient des signaux de localisation et d’export nucléaire qui modulent le transport intracellulaire de E1. Chez le virus du papillome bovin (VPB), il a été proposé que ce transport est régulé par la sumoylation de E1. Finalement, la région N-terminale de E1 contient un motif de liaison aux cyclines permettant son interaction avec la cycline E/A-Cdk2. La phosphorylation de E1 par cette dernière régule différemment l’export nucléaire des protéines E1 du VPB et du VPH. Dans la première partie de cette étude, nous avons démontré que bien que la protéine E1 des VPH interagit avec Ubc9, l’enzyme de conjugaison de la voie de sumoylation, cette voie n’est pas requise pour son accumulation au noyau. Dans la seconde partie, nous avons déterminé que l’accumulation nucléaire de E1 est plutôt régulée pas sa phosphorylation. En fait, nous avons démontré que l’export nucléaire de E1 est inhibé par la phosphorylation de sérines conservées de la région N-terminale de E1 par Cdk2. Puis, nous avons établi que l’export nucléaire de E1 n’est pas nécessaire à l’amplification du génome dans les kératinocytes différenciés mais qu’il est requis pour le maintien du génome dans les kératinocytes non différenciés. En particulier, nous avons découvert que l’accumulation nucléaire de E1 inhibe la prolifération cellulaire en induisant un arrêt du cycle cellulaire en phase S et que cet effet anti-prolifératif est contrecarrée par l’export de E1 au cytoplasme. Dans la troisième partie de cette étude, nous avons démontré que l’arrêt cellulaire induit par E1 dépend de sa liaison à l’ADN et à l’ATP, et qu’il est accompagné par l’activation de la voie de réponse aux dommages à l’ADN dépendante de ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated). Ces deux événements semblent toutefois distincts puisque la formation d’un complexe E1-E2 réduit l’activation de la voie de réponse aux dommages par E1 sans toutefois prévenir l’arrêt de cycle cellulaire. Finalement, nous avons démontré que la réplication transitoire de l’ADN viral peut avoir lieu dans des cellules arrêtées en phase S, indépendamment de l’activation de la voie de réponse aux dommages à l’ADN et de la kinase ATM. Globalement, nos résultats démontrent que l’export nucléaire de E1 est régulé par sa phosphorylation et non par sa sumoylation. Ils démontrent également que l’export nucléaire de E1 est essentiel au maintien du génome dans les kératinocytes, possiblement parce qu’il prévient l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’activation de la voie de réponse aux dommages à l’ADN en limitant l’accumulation de E1 au noyau.

A proteome-wide strategy reveals a novel mechanism of control of cell cycle progression through modulation of cyclin mRNA stability

La quantité de données générée dans le cadre d'étude à grande échelle du réseau d'interaction protéine-protéine dépasse notre capacité à les analyser et à comprendre leur sens; d'une part, par leur complexité et leur volume, et d'un autre part, par la qualité du jeu de donnée produit qui semble bondé de faux positifs et de faux négatifs. Cette dissertation décrit une nouvelle méthode de criblage des interactions physique entre protéines à haut débit chez Saccharomyces cerevisiae, la complémentation de fragments protéiques (PCA). Cette approche est accomplie dans des cellules intactes dans les conditions natives des protéines; sous leur promoteur endogène et dans le respect des contextes de modifications post-traductionnelles et de localisations subcellulaires. Une application biologique de cette méthode a permis de démontrer la capacité de ce système rapporteur à répondre aux questions d'adaptation cellulaire à des stress, comme la famine en nutriments et un traitement à une drogue. Dans le premier chapitre de cette dissertation, nous avons présenté un criblage des paires d'interactions entre les protéines résultant des quelques 6000 cadres de lecture de Saccharomyces cerevisiae. Nous avons identifié 2770 interactions entre 1124 protéines. Nous avons estimé la qualité de notre criblage en le comparant à d'autres banques d'interaction. Nous avons réalisé que la majorité de nos interactions sont nouvelles, alors que le chevauchement avec les données des autres méthodes est large. Nous avons pris cette opportunité pour caractériser les facteurs déterminants dans la détection d'une interaction par PCA. Nous avons remarqué que notre approche est sous une contrainte stérique provenant de la nécessité des fragments rapporteurs à pouvoir se rejoindre dans l'espace cellulaire afin de récupérer l'activité observable de la sonde d'interaction. L'intégration de nos résultats aux connaissances des dynamiques de régulations génétiques et des modifications protéiques nous dirigera vers une meilleure compréhension des processus cellulaires complexes orchestrés aux niveaux moléculaires et structuraux dans les cellules vivantes. Nous avons appliqué notre méthode aux réarrangements dynamiques opérant durant l'adaptation de la cellule à des stress, comme la famine en nutriments et le traitement à une drogue. Cette investigation fait le détail de notre second chapitre. Nous avons déterminé de cette manière que l'équilibre entre les formes phosphorylées et déphosphorylées de l'arginine méthyltransférase de Saccharomyces cerevisiae, Hmt1, régulait du même coup sont assemblage en hexamère et son activité enzymatique. L'activité d'Hmt1 a directement un impact dans la progression du cycle cellulaire durant un stress, stabilisant les transcrits de CLB2 et permettant la synthèse de Cln3p. Nous avons utilisé notre criblage afin de déterminer les régulateurs de la phosphorylation d'Hmt1 dans un contexte de traitement à la rapamycin, un inhibiteur de la kinase cible de la rapamycin (TOR). Nous avons identifié la sous-unité catalytique de la phosphatase PP2a, Pph22, activé par l'inhibition de la kinase TOR et la kinase Dbf2, activé durant l'entrée en mitose de la cellule, comme la phosphatase et la kinase responsable de la modification d'Hmt1 et de ses fonctions de régulations dans le cycle cellulaire. Cette approche peut être généralisée afin d'identifier et de lier mécanistiquement les gènes, incluant ceux n'ayant aucune fonction connue, à tout processus cellulaire, comme les mécanismes régulant l'ARNm.

Modélisation de l'évolution du réseau magnétique au cours du cycle solaire

Le réseau magnétique consiste en un ensemble de petites concentrations de flux magnétique sur la photosphère solaire. Vu sa petite échelle de taille et de flux, à la limite de détection, son comportement n'est connu que depuis récemment. Les interactions du réseau sont pourtant cruciales afin de comprendre la dynamo et l'irradiance solaires, car beaucoup de caractérisques du réseau dépendent de ces interactions. De plus, le réseau est la principale contribution magnétique surfacique à l'irradiance solaire. Les modèles existants du réseau ne tenaient jusqu'à maintenant pas compte des interactions du réseau. Nous avons tenté de combler cette lacune avec notre modèle. Nos simulations impliquent une marche aléatoire en 2D de tubes de flux magnétiques sur la photosphère solaire. Les tubes de flux sont injectés puis soumis à des règles de déplacement et d'interaction. L'injection se fait à deux échelles, respectivement la plus petite et la plus grande observables: les tubes de flux élémentaires et les taches solaires. Des processus de surface imitant ceux observés sont inclus, et consistent en l'émergence, la coalescence, l'annulation et la submergence de flux. La fragmentation des concentrations n'est présente que pour les taches, sous forme de désintégration libérant des tubes de flux. Le modèle est appliqué au cycle solaire 21 (1976-1986, le mieux documenté en termes de caractéristiques de taches solaires. Il en résulte des réponses à deux questions importantes en physique solaire. La première est: l'injection de flux magnétique à deux échelles très distinctes peut-elle conduire à une distribution de flux en loi de puissance comme on l'observe, si l'on inclut des processus de surface qui retraitent le flux? Cette question est étroitement liée à l'origine de la dynamo solaire, qui pourrait produire ladite distribution. Nous trouvons qu'on peut effectivement produire une telle distribution avec ce type d'injection et ce type de processus de surface. Cela implique que la distribution de flux observée ne peut servir à déterminer quel type de dynamo opère dans le Soleil. La deuxième question à laquelle nous avons apporté un élément de réponse est celle à savoir combien de temps il faut au réseau pour retrouver son état d'activité de base. Cet état a été observé lors du minimum de Maunder en 1645-1715 et touche de près la question de l'influence de l'activité solaire sur le climat terrestre. Le récent minimum d'activité est considéré par certains comme ayant atteint cet état. Nous trouvons plutôt que ça n'a pas été le cas. En effet, le temps de relaxation du réseau que nous avons calculé est supérieur au temps écoulé entre la fin du dernier cycle solaire d'activité et celui de l'amorce du présent cycle.

Targeting the cell cycle machinery for the treatment of cardiovascular disease

Cardiovascular disease represents a major clinical problem affecting a significant proportion of the world's population and remains the main cause of death in the UK. The majority of therapies currently available for the treatment of cardiovascular disease do not cure the problem but merely treat the symptoms. Furthermore, many cardioactive drugs have serious side effects and have narrow therapeutic windows that can limit their usefulness in the clinic. Thus, the development of more selective and highly effective therapeutic strategies that could cure specific cardiovascular diseases would be of enormous benefit both to the patient and to those countries where healthcare systems are responsible for an increasing number of patients. In this review, we discuss the evidence that suggests that targeting the cell cycle machinery in cardiovascular cells provides a novel strategy for the treatment of certain cardiovascular diseases. Those cell cycle molecules that are important for regulating terminal differentiation of cardiac myocytes and whether they can be targeted to reinitiate cell division and myocardial repair will be discussed as will the molecules that control vascular smooth muscle cell (VSMC) and endothelial cell proliferation in disorders such as atherosclerosis and restenosis. The main approaches currently used to target the cell cycle machinery in cardiovascular disease have employed gene therapy techniques. We will overview the different methods and routes of gene delivery to the cardiovascular system and describe possible future drug therapies for these disorders. Although the majority of the published data comes from animal studies, there are several instances where potential therapies have moved into the clinical setting with promising results.

The last glacial cycle: transient simulations with an AOGCM

A number of transient climate runs simulating the last 120kyr have been carried out using FAMOUS, a fast atmosphere-ocean general circulation model (AOGCM). This is the first time such experiments have been done with a full AOGCM, providing a three-dimensional simulation of both atmosphere and ocean over this period. Our simulation thus includes internally generated temporal variability over periods from days to millennia, and physical, detailed representations of important processes such as clouds and precipitation. Although the model is fast, computational restrictions mean that the rate of change of the forcings has been increased by a factor of 10, making each experiment 12kyr long. Atmospheric greenhouse gases (GHGs), northern hemisphere ice sheets and variations in solar radiation arising from changes in the Earth's orbit are treated as forcing factors, and are applied either separately or combined in different experiments. The long-term temperature changes on Antarctica match well with reconstructions derived from ice-core data, as does variability on timescales longer than 10 kyr. Last Glacial Maximum (LGM) cooling on Greenland is reasonably well simulated, although our simulations, which lack ice-sheet meltwater forcing, do not reproduce the abrupt, millennial scale climate shifts seen in northern hemisphere climate proxies or their slower southern hemisphere counterparts. The spatial pattern of sea surface cooling at the LGM matches proxy reconstructions reasonably well. There is significant anti-correlated variability in the strengths of the Atlantic Meridional Overturning Circulation (AMOC) and the Antarctic Circumpolar Current (ACC) on timescales greater than 10kyr in our experiments. We find that GHG forcing weakens the AMOC and strengthens the ACC, whilst the presence of northern hemisphere ice-sheets strengthens the AMOC and weakens the ACC. The structure of the AMOC at the LGM is found to be sensitive to the details of the ice-sheet reconstruction used. The precessional component of the orbital forcing induces ~20kyr oscillations in the AMOC and ACC, whose amplitude is mediated by changes in the eccentricity of the Earth's orbit. These forcing influences combine, to first order, in a linear fashion to produce the mean climate and ocean variability seen in the run with all forcings.

Modulation of visually evoked cortical fMRI responses by phase of ongoing occipital alpha oscillations

Using simultaneous electroencephalography as a measure of ongoing activity and functional magnetic resonance imaging (fMRI) as a measure of the stimulus-driven neural response, we examined whether the amplitude and phase of occipital alpha oscillations at the onset of a brief visual stimulus affects the amplitude of the visually evoked fMRI response. When accounting for intrinsic coupling of alpha amplitude and occipital fMRI signal by modeling and subtracting pseudo-trials, no significant effect of prestimulus alpha amplitude on the evoked fMRI response could be demonstrated. Regarding the effect of alpha phase, we found that stimuli arriving at the peak of the alpha cycle yielded a lower blood oxygenation level-dependent (BOLD) fMRI response in early visual cortex (V1/V2) than stimuli presented at the trough of the cycle. Our results therefore show that phase of occipital alpha oscillations impacts the overall strength of a visually evoked response, as indexed by the BOLD signal. This observation complements existing evidence that alpha oscillations reflect periodic variations in cortical excitability and suggests that the phase of oscillations in postsynaptic potentials can serve as a mechanism of gain control for incoming neural activity. Finally, our findings provide a putative neural basis for observations of alpha phase dependence of visual perceptual performance.

The energy-cycle analysis of the interactions between shallow and deep atmospheric convection

Interactions between different convection modes can be investigated using an energy–cycle description under a framework of mass–flux parameterization. The present paper systematically investigates this system by taking a limit of two modes: shallow and deep convection. Shallow convection destabilizes itself as well as the other convective modes by moistening and cooling the environment, whereas deep convection stabilizes itself as well as the other modes by drying and warming the environment. As a result, shallow convection leads to a runaway growth process in its stand–alone mode, whereas deep convection simply damps out. Interaction between these two convective modes becomes a rich problem, even when it is limited to the case with no large–scale forcing, because of these opposing tendencies. Only if the two modes are coupled at a proper level can a self–sustaining system arise, exhibiting a periodic cycle. The present study establishes the conditions for self–sustaining periodic solutions. It carefully documents the behaviour of the two mode system in order to facilitate the interpretation of global model behaviours when this energy–cycle is implemented as a closure into a convection parameterization in future.

Complex dynamics in simple systems with periodic parameter oscillations

We study systems with periodically oscillating parameters that can give way to complex periodic or nonperiodic orbits. Performing the long time limit, we can define ergodic averages such as Lyapunov exponents, where a negative maximal Lyapunov exponent corresponds to a stable periodic orbit. By this, extremely complicated periodic orbits composed of contracting and expanding phases appear in a natural way. Employing the technique of ϵ-uncertain points, we find that values of the control parameters supporting such periodic motion are densely embedded in a set of values for which the motion is chaotic. When a tiny amount of noise is coupled to the system, dynamics with positive and with negative nontrivial Lyapunov exponents are indistinguishable. We discuss two physical systems, an oscillatory flow inside a duct and a dripping faucet with variable water supply, where such a mechanism seems to be responsible for a complicated alternation of laminar and turbulent phases.

Global slowing of network oscillations in mouse neocortex by diazepam

SCHEFFZUK, C. , KUKUSHKA, V. , VYSSOTSKI, A. L. , DRAGUHN, A. , TORT, A. B. L. , BRANKACK, J. . Global slowing of network oscillations in mouse neocortex by diazepam. Neuropharmacology , v. 65, p. 123-133, 2013.

Theta-associated high-frequency oscillations (110–160 Hz) in the hippocampus and neocortex

TORT, A. B. L. ; SCHEFFER-TEIXEIRA, R ; Souza, B.C. ; DRAGUHN, A. ; BRANKACK, J. . Theta-associated high-frequency oscillations (110-160 Hz) in the hippocampus and neocortex. Progress in Neurobiology , v. 100, p. 1-14, 2013.