Preserved capillary density of dorsal finger skin in treated hypertensive patients with or without type 2 diabetes

RESUME : La raréfaction des vaisseaux capillaires est une caractéristique de l'hypertension artérielle non traitée. Des données récentes indiquent que cette raréfaction peut être renversée par un traitement antihypertenseur chez les patients hypertendus non diabétiques. Malgré la fréquente association du diabète et de l'hypertension, on ne sait rien de la densité capillaire de patients diabétiques traités, souffrant d'hypertension artérielle. Nous avons dès lors recruté 21 patients normotendus (groupe contrôle), 25 patients souffrant uniquement d'hypertension artérielle , et 21 patients diabétiques (Diabète de type 2) souffrant également d'hypertension artérielle. Tous les patients hypertendus ont été traités avec un inhibiteur du système rénine-angiotensine, et une majorité présentait une tension artérielle moyenne en auto-contrôle à domicile de 135/85 mmHg ou moins. La densité capillaire a été évaluée par vidéomicroscopie sur la peau du dos des doigts et avec laser Doppler sur la peau de l'avant-bras (vasodilatation maximale induite par le chauffage local). Au final, il n'y avait pas de différence entre les groupes de l'étude, que ce soit lors des mesures de la densité capillaire sur le dos du doigt (groupe contrôle 101 ±11 capillaires, groupe des patients non- diabétiques hypertendus 99 ± 16, groupe des patients hypertendus et diabétiques 96 ± 18, p>0,5) ou lors des mesures de débit sanguin maximal sur la peau de l'avant-bras, un témoin indirect de la densité capillaire dans ce territoire (contrôles 666 ±114 unités de perfusion, non diabétique hypertendu 612 ± 126, hypertendus diabétiques 620 ±103, p> 0,5). En conclusion, notre étude est la première à démontrer que indépendamment de la présence ou non d'un diabète de type 2, la densité capillaire est normale chez les patients hypertendus présentant un contrôle raisonnable de la pression artérielle obtenue avec un bloqueur du système rénine-angiotensine.

Hemodynamic, renal, and endocrine effects of 4-h infusions of human atrial natriuretic peptide in normal volunteers.

A synthetic human atrial natriuretic peptide of 26 aminoacids [human (3-28)ANP or hANP] was infused into normal male volunteers. Six subjects were infused for 4 h at 1-wk intervals with either hANP at the rate of 0.5 or 1.0 microgram/min or its vehicle in a single-blind randomized order. Human (3-28)ANP at the dose of 0.5 microgram/min raised immunoreactive plasma ANP levels from 104 +/- 17 to 221 +/- 24 pg/ml (mean +/- SEM), but it induced no significant change in blood pressure, heart rate, effective renal plasma flow, glomerular filtration rate, or renal electrolyte excretion. At the rate of 1.0 microgram/min, human (3-28)ANP increased immunoreactive plasma ANP levels from 89 +/- 12 to 454 +/- 30 pg/ml. It reduced effective renal plasma flow from 523 +/- 40 to 453 +/- 38 ml/min (P less than 0.05 vs. vehicle), but left glomerular filtration rate unchanged. Natriuresis rose from 207 +/- 52 to 501 +/- 69 mumol/min (P less than 0.05 vs. vehicle) and urinary magnesium excretion from 3.6 +/- 0.5 to 5.6 +/- 0.5 mumol/min (P less than 0.01 vs. vehicle). The excretion rate of the other electrolytes, blood pressure, and heart rate were not significantly modified. At both doses, human (3-28)ANP tended to suppress the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system. In 3 additional volunteers, the skin blood flow response to human (3-28)ANP, infused for 4 h at the rate of 1.0 microgram/min, was studied by means of a laser-doppler flowmeter. The skin blood flow rose during the first 2 h of peptide administration, then fell progressively to values below baseline. After the infusion was discontinued, it remained depressed for more than 2 h. Thus, in normal volunteers, human (3-28)ANP at the dose of 1.0 microgram/min produced results similar to those obtained previously with rat (3-28)ANP. It enhanced natriuresis without changing the glomerular filtration rate while effective renal plasma flow fell. It also induced a transient vasodilation of the skin vascular bed.

A comparative study of reactive hyperemia in human forearm skin and muscle

Résumé en français: L'hyperémie réactive dans la microcirculation musculature et cutanée de l'avant-bras permet d'évaluer l'atteinte vasculaire dans les maladie cardiovasculaires. Cette méthode permet d'obtenir un reflet de la progression de l'atteinte vasculaire, de traquer la progression de la maladie ainsi que le risque cardio-vasculaires. Elle est en étude également pour tester l'efficacité d'une intervention thérapeutique. L'hyperémie réactive est dépendante d'une dilatation post ischémique par diminution des résistances artériolaires. Au niveau des membres, l'ischémie peut-être débutée et interrompue très facilement par une manchette à pression gonflée au-dessus de la pression systolique suivie quelques minutes plus tard de son dégonflement. Les mesures de flux sanguin musculaire et cutané au niveau d'un membre sont facile à réaliser chez l'homme, tout particulièrement au niveau de l'avant-bras. Pour l'instant aucune étude utilisant cette approche ne spécifiait quel avant-bras était utilisé. Il est cependant concevable que la réponse varie selon que l'on teste le bras dominant ou non-dominant. Il parait donc important de clarifier ce point. Le premier but de l'étude consiste donc à investiguer une éventuelle différence entre le bras dominant et le bras non-dominant d'un sujet lors de tests de l'hyperémie réactive dans le muscle et la peau. Il est connu que l'hyperémie réactive au niveau musculaire peut-être diminuée par les médicaments antiinflammatoires non stéro~idiens (AINS), indiquant une implication partielle des métabolites de la cyclo-oxygénase. L'influence des AINS sur la réponse cutanée est moins clairement établie. Ainsi, le second but de cette étude est de comparer l'effet de l'inhibition de la cyclo-oxygénase sur l'hyperémie réactive musculaire et cutanée chez des sujets sains. Le collectif de patients consiste en 23 sujets masculins volontaires, en bonne santé, non fumeurs, de 18 à 30 ans. Aucuns antécédents médicaux ne sont connus et aucune médication n'est prise durant la période de l'étude. Tous . les sujets ont donné leur consentement par écrit. Le flux sanguin musculaire de l'avant-bras est mesuré au moyen d'une pléthysmographie par occlusion veineuse, et le flux cutané l'est par imagerie laser Doppler. Les expériences ont lieu entre 16 et 18 h dans une chambre calme à température constante (23-24°C) chez un sujet couché. Les participants n'ont pas consommé d'AINS durant la semaine précédente ni bu de café dans les 12 h précédant l'expérience. Les mesures sont effectuées en triplicat au niveau musculaire puis cutané ou inversement selon un ordre aléatoire. Suite à une occlusion artérielle l'étude du flux se fait sur 3 min et 5 min de récupération sont prises entre 2 mesures. L'expérience 1 consiste à tester un possible effet systématique de la latéralisation du bras dominant ou non sur la réponse à l'hyperémie réactive dans la peau et le muscle de l'avant-bras. 16 sujets sont étudiés à 2 reprises, espacées de 1 à 3 jours. A la première visite, l'hyperémie musculaire est étudiée dans un avant-bras, la réaction cutanée dans l'autre et inversement lors de la deuxième visite. Une précaution est observée afin de mesurer le flux sanguin cutané à la même distance du poignet dans les 2 avant-bras. L'expérience 2 est développée pour évaluer l'impact d'une inhibition des cyclo-oxygénases. Sept sujet sont considérés à 2 occasions espacées de 7 à 10 j. L'étude s'effectue uniquement au niveau de l'avant-bras dominant. Le site cutané au niveau du poignet est marqué lors de la première visite afin d'utiliser le même site de mesure lors de la seconde visite. Le sujet ingère 1,8 g d'Aspegic (équivalant à 1 g d'acide acétylsalilcylique) dissout dans 125 ml de jus d'orange ou le jus d'orange seul lors de l'autre visite selon un ordre randomisé. Les mesures sont débutées 2 h après la prise. Summary Reactive hyperemia (RH) in forearm muscle or skin microcirculation has been considered as a surrogate endpoint in clinical studies of cardiovascular disease. We evaluated two potential confounders that might limit such use of RH, namely laterality of measurement and intake of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS). Twenty-three young non-smoking healthy adults were enrolled. In Experiment 1 (n=16), the RH elicited by 3 min of ischemia was recorded in the muscle (strain gauge plethysmography, hand excluded) and skin (laser Doppler imaging) of both forearms. In Experiment 2 (n=7), RH was determined in the dominant forearm only, one hour following oral acetylsalicylic acid (1 g) or placebo. In Experiment 1, peak RH was identical in both forearms, and so were the corresponding durations of responses. RH lasted significantly less in muscle than in skin (p=0.003), a hitherto unrecognized fact. In the skin, acetylsalicylate reduced duration (43 vs 57.4 s for placebo, p=0.03), without affecting the peak response. In muscle, duration tended to decrease with acetylsalicylate (21.4 vs 26.0 s with placebo, p=0.06) and the peak increase in blood flow was blunted (27.2 vs 32.4 ml/min/100 ml tissue with placebo, p=0.003). We conclude that, when using RH as a surrogate endpoint in studies of cardiovascular disease, a confounding by laterality of measurement need not be feared, but NSAIDS may have an influence, although perhaps not on the peak response in the skin.

Endurance training enhances vasodilation induced by nitric oxide in human skin.

Résumé Il a été démontré que l'exercice physique modifiait le contrôle de la thermorégulation cutané, ce qui se manifeste par une augmentation de la perfusion de la microcirculation de la peau. Pour une même augmentation de température, ce phénomène est plus important chez les sportifs d'endurance que chez les sujets sédentaires. Dans cette étude, nous posons l'hypothèse qu'une composante de cette adaptation peut provenir d'une plus haute capacité des vaisseaux sanguins à répondre à un stimulus vasodilatateur. Pour la tester, nous avons recruté des hommes sains, non fumeurs, soit entraînés (surtout sport d'endurance) ou sédentaires que nous avons partagé en deux classes d'âges (18-35 ans [jeunes] et >50 ans[âgés]). Le flux sanguin cutané était mesuré par un laser-Doppler au niveau de la peau de l'avant-bras. Nous avons alors mesuré la vasodilatation obtenue par les stimuli suivant : Iontophorèse à l'acétylcholine (ACh, un vasodilatateur dépendant de l'endothélium), iontophorèse au nitroprussiate de sodium (SNP, un donneur d'oxyde nitrique) et par libération d'une interruption momentanée du flux artériel huméral (hyperémie réactive). Chez les sujets entraînés, l'effet de l'hyperémie réactive et de l'ACh n'ont pas montré de différence. Par contre, l'augmentation de la perfusion, suivant la iontophorèse de SNP, exprimé en unité de perfusion (PU), était plus importante chez les sujets entraînés que chez les sujets sédentaires (jeunes: 398±54 vs 350±87, p<0.05; âgés: 339±72 vs 307±66, p<0.05). Pour conclure, l'entraînement d'endurance augmente l'effet vasodilatateur de l'oxyde nitrique de la microcirculation cutanée humaine, au moins au niveau de la peau de l'avant-bras. Ces observations ont un intérêt physiologique considérable au vu des résultats d'études récentes qui montrent que le NO sert d'intermédiaire dans la vasodilatation cutanée produite par un stress thermique. Donc, l'augmentation de la bioactivité du NO dans la microcirculation cutanée pourrait être un des mécanismes par lequel l'entraînement physique modifierait le contrôle de la thermorégulation du flux sanguin cutané. Abstract Endurance training modifies the thermoregulatory control of skin blood flow, as manifested by a greater augmentation of skin perfusion for the same increase in core temperature in athletes, in comparison with se-dentary subjects. In this study, we tested the hypothesis that a component of this adaptation might reside in a higher ability of cutaneous blood vessels to respond to vasodilatory stimuli. We recruited healthy nonsmoking males, either endurance trained or sedentary, in two different age ranges (18-35 y and >50 y). Skin blood flow was measured in the forearm skin, using a laser Doppler imager, allowing to record the vasodilatory responses to the following stimuli: iontophoresis of acetylcholine (an endothelium-dependent vasodilator), iontophoresis of sodium nitroprusside (a nitric oxide donor), and release of a temporary interruption of arterial inflow (reactive hyperemia). There was no effect of training on reactive hyperemia or the response to acetylcholine. In contrast, the increase in perfusion following the iontophoresis of sodium nitroprusside, ex-pressed in perfusion units, was larger in trained than in sedentary subjects (younger: 398±54 vs 350±87, p<0.05; older 339±72 vs 307±66, p<0.05). In conclusion, endurance training enhances the vasodilatory effects of nitric oxide in the human dermal microcirculation, at least in forearm skin. These observations have considerable physiologic interest in view of recent data indicating that nitric oxide mediates in part the cutaneous vasodilation induced by heat stress in humans. Therefore, the augmentation of nitric oxide bioactivity in the dermal microcirculation might be one mechanism whereby endurance training modifies the thermoregulatory control of skin blood flow.

Effect of an I.V. bolus of phenylephrine or ephedrine on skin blood flow during spinal anesthesia

Effet d'un bolus intraveineux de phénylephrine ou d'éphedríne sur le flux sanguin cutané lors d'une anesthésie rachidienne Introduction : La phénylephrine et l'éphedrine sont des substances vaso-actives utilisées de routine pour corriger des épisodes d'hypotension artérielle induits par l'anesthésie intrarachidienne. L'influence de ces deux vasopresseurs sur le flux sanguin cutané (FSC) dans ce contexte n'a jusqu'à maintenant pas été décrite. Cette étude évalue l'effet d'une injection intraveineuse de 75 µg de phénylephrine ou de 7.5 mg d'éphedrine sur le FSC mesuré par Laser Doppler, dans les zones concernées parle bloc sympathiqué induit par l'anesthésie intrarachidienne (membres inférieurs) et dans les zones non concernées (membres supérieurs). Méthode :Après acceptation par le Comité d'Éthique, et obtention de leur accord écrit, 20 patients devant subir une intervention chirurgicale élective en décubitus dorsal sous anesthésie. intrarachidienne ont été inclus dans cette étude randomisée en double insu. Le FSC a été mesuré en continu par deux sondes fixées l'une à la cuisse (zone avec bloc sympathique) et l'autre sur l'avantbras (zone sans bloc sympathique). Les valeurs de FSC ont été enregistrées après l'anesthésie rachidienne (valeur contrôle), puis après l'injection i.v. dè phénylephrine (10 patients) ou d'éphedrine (10 patients) pour corriger une hypotension définie comme une chute de 20 mmHg de la pression artérielle systolique. Les variations de FSC exprimées en pourcentage de la valeur contrôle moyenne (+/- écart type) ont été analysées par le test t de Student. Résultats :Les données démographiques des patients et le niveau sensitif induit par l'anesthésie rachidienne sont similaires dans les deux groupes. Aux doses utilisées, seule l'éphedrine restaure la pression artérielle aux valeurs précédant l'anesthésie rachidienne. La phénylephrine augmente le FSC de l'avant-bras de 44% (+/- 79%) et de la cuisse de 34% (+/-24%), alors que l'éphedrine diminue le débit sanguin cutané de l'avant-bras de 16% (+/- 15%) et de la cuisse de 22% (+/-11%). Conclusion : L'injection intraveineuse de phénylephrine et d'éphedrine ont des effets opposés sur le flux sanguin cutané, et cette réponse n'est pas modifiée par le bloc sympathique.. Cette différence peut s'expliquer par la distribution des sous-types de récepteurs adrénergiques alpha et leur prédominance relative dans les veines et les artères de différents diamètres perfusant le tissu sous-cutané et la peau. L'éphedrine, èn raison de sa meilleure efficacité pour traiter les épisodes d'hypotension artérielle après anesthésie intrarachidienne devrait être préféré à la phénylephrine, leurs effets opposés sur le flux sanguin cutané n'étant pas pertinents en pratique clinique. SUMMARY Background: Phenylephrine or ephedrine is routinely used to correct hypotensive episodes fallowing spinal anaesthesia (SA). The influence of these two vasopressors on skin blood flow (SBF) has not yet been described. We have therefore evaluated the effects of an i.v. bolus of 75 µg phenylephrine or 7.5 mg of ephedrine on SBF measured by laser Doppler flowmetry during sympathetic blockade induced by SA. Methods: With Ethical Committee approval and written consent, 20 patients scheduled for elective procedures in supine position under SA were enrolled in this double-blind randomized study. SBF was measured continuously by two probes fixed at the thigh (area with sympathic blockade) and forearm level (area without sympathic blockade) respectively. SBF values were recorded after SA (control values) and then after a bolus administration of phenylephriné (n=10) or ephedrine (n=10) when systolic blood pressure decreased by 20 mmHg. Changes were expressed as percentage of control SBF values and analysed by Student's paired t-test. Results: Patient characteristics and dermatomal sensory levels were similar in both groups. Phenylephrine increases mean SBF at the forearm level by 44% (79%) [mean (SD)j and at the thigh by 34% (24%). Ephedrine decreases SBF at the forearm level by 16% (15%) and at the thigh by 22% (il%). Ephedrine bolus restores arterial blood pressure to pre-anaesthesia values, whereas phenylephrine does not. Conclusion: Administratión of phenylephrine and ephedrine has opposite effects on skin blood flow and sympathetic blockade does not modify this response. These findings could be explained by the distribution of the alpha-adrenoréceptor subtypes and their relative predominance among veins and arteries of different size perfusing the subcutaneous tissue and the skin. Ephedrine, due to its better efficacy to correct hypotensive episodes following SA, should be preferred, to phenylephrine, their opposite effects on SBF being not relevant for clinical practice.

Non-invasive diagnostic biomarkers for estimating the onset time of permanent cerebral ischemia.

The treatments for ischemic stroke can only be administered in a narrow time-window. However, the ischemia onset time is unknown in ~30% of stroke patients (wake-up strokes). The objective of this study was to determine whether MR spectra of ischemic brains might allow the precise estimation of cerebral ischemia onset time. We modeled ischemic stroke in male ICR-CD1 mice using a permanent middle cerebral artery filament occlusion model with laser Doppler control of the regional cerebral blood flow. Mice were then subjected to repeated MRS measurements of ipsilateral striatum at 14.1 T. A striking initial increase in γ-aminobutyric acid (GABA) and no increase in glutamine were observed. A steady decline was observed for taurine (Tau), N-acetyl-aspartate (NAA) and similarly for the sum of NAA+Tau+glutamate that mimicked an exponential function. The estimation of the time of onset of permanent ischemia within 6 hours in a blinded experiment with mice showed an accuracy of 33±10 minutes. A plot of GABA, Tau, and neuronal marker concentrations against the ratio of acetate/NAA allowed precise separation of mice whose ischemia onset lay within arbitrarily chosen time-windows. We conclude that (1)H-MRS has the potential to detect the clinically relevant time of onset of ischemic stroke.

Synchronous and baroceptor-sensitive oscillations in skin microcirculation: evidence for central autonomic control.

To determine whether skin blood flow is local or takes part in general regulatory mechanisms, we recorded laser-Doppler flowmetry (LDF; left and right index fingers), blood pressure, muscle sympathetic nerve activity (MSNA), R-R interval, and respiration in 10 healthy volunteers and 3 subjects after sympathectomy. We evaluated 1) the synchronism of LDF fluctuations in two index fingers, 2) the relationship with autonomically mediated fluctuations in other signals, and 3) the LDF ability to respond to arterial baroreflex stimulation (by neck suction at frequencies from 0.02 to 0.20 Hz), using spectral analysis (autoregressive uni- and bivariate, time-variant algorithms). Synchronous LDF fluctuations were observed in the index fingers of healthy subjects but not in sympathectomized patients. LDF fluctuations were coherent with those obtained for blood pressure, MSNA, and R-R interval. LDF fluctuations were leading blood pressure in the low-frequency (LF; 0.1 Hz) band and lagging in the respiratory, high-frequency (HF; approximately 0.25 Hz) band, suggesting passive "downstream" transmission only for HF and "upstream" transmission for LF from the microvessels. LDF fluctuations were responsive to sinusoidal neck suction up to 0.1 Hz, indicating response to sympathetic modulation. Skin blood flow thus reflects modifications determined by autonomic activity, detectable by frequency analysis of spontaneous fluctuations.

Endothelin-1-induced spreading depression in rats is associated with a microarea of selective neuronal necrosis.

Two different theories of migraine aura exist: In the vascular theory of Wolff, intracerebral vasoconstriction causes migraine aura via energy deficiency, whereas in the neuronal theory of Leão and Morison, spreading depression (SD) initiates the aura. Recently, it has been shown that the cerebrovascular constrictor endothelin-1 (ET-1) elicits SD when applied to the cortical surface, a finding that could provide a bridge between the vascular and the neuronal theories of migraine aura. Several arguments support the notion that ET-1-induced SD results from local vasoconstriction, but definite proof is missing. If ET-1 induces SD via vasoconstriction/ischemia, then neuronal damage is likely to occur, contrasting with the fact that SD in the otherwise normal cortex is not associated with any lesion. To test this hypothesis, we have performed a comprehensive histologic study of the effects of ET-1 when applied topically to the cerebral cortex of halothane-anesthetized rats. Our assessment included histologic stainings and immunohistochemistry for glial fibrillary acidic protein, heat shock protein 70, and transferase dUTP nick-end labeling assay. During ET-1 application, we recorded (i) subarachnoid direct current (DC) electroencephalogram, (ii) local cerebral blood flow by laser-Doppler flowmetry, and (iii) changes of oxyhemoglobin and deoxyhemoglobin by spectroscopy. At an ET-1 concentration of 1 muM, at which only 6 of 12 animals generated SD, a microarea with selective neuronal death was found only in those animals demonstrating SD. In another five selected animals, which had not shown SD in response to ET-1, SD was triggered at a second cranial window by KCl and propagated from there to the window exposed to ET-1. This treatment also resulted in a microarea of neuronal damage. In contrast, SD invading from outside did not induce neuronal damage in the absence of ET-1 (n = 4) or in the presence of ET-1 if ET-1 was coapplied with BQ-123, an ET(A) receptor antagonist (n = 4). In conclusion, SD in presence of ET-1 induced a microarea of selective neuronal necrosis no matter where the SD originated. This effect of ET-1 appears to be mediated by the ET(A) receptor.

Haemodialysis acutely reduces the plasma levels of ADMA without reversing impaired NO-dependent vasodilation

Rapport de synthèse : Introduction: la prévalence de l'insuffisance rénale chronique (IRC) augmente et malgré les traitements de remplacement rénal telle que la transplantation ou la dialyse, la mortalité chez des patients atteints d'une IRC reste très élevée. Les maladies cardiovasculaires sont la cause principale de mortalité chez ces patients, et le risque de décès dú à une complication cardiovasculaire est chez eux accru de 10 à 20 fois par rapport à la population générale. Méme si les facteurs de risque cardiovasculaires «traditionnels », principalement l'hypertension artérielle et le diabète sont très prévalents chez les patients avec IRC, ils sont insuffisants pour expliquer l'excès de mortalité cardiovasculaire. D'autres facteurs de risques « nontraditionnels » comme l'accumulation du diméthylarginine asymétrique (ADMA), un inhibiteur endogène de la synthase d'oxyde d'azote (NO), semblent aussi être importants. Chez les patients avec IRC, des taux élevés d'ADMA sont un puissant facteur prédictif indépendant de la mortalité cardiovasculaire. Il a également été démontré chez des souris que l'ADMA peut étre une cause directe de dysfonction endothéliale. Cette dernière joue un rôle primordial dans le développement de l'athérosclérose, cause principale des complications cardiovasculaires. Le but du présent travail est de tester l'hypothèse qu'une réduction du taux d'ADMA après une séance unique d'hémodialyse améliore la dysfonction endothéliale. Méthodes: la dysfonction endothéliale peut être évaluée dans les microvaisseaux de la péan de façon non invasive par fluxmétrie laser Doppler. La vasodilatation cutanée induite par un échauffement local de 34° à 41 °C (hyperémie thermique) est connue pour être dépendante de la production endothéliale de NO et a été utilisée dans plusieurs études cliniques pour évaluer la dysfonction endothéliale. Nous avons recruté 24 patients traités par hémodialyse chronique et également 24 sujets contrôles du même âge et sexe. Chez les patients dialysés, l'hyperémie thermique est mesuré une fois directement avant une séance d'hémodialyse, et une fois directement après une autre séance, toutes deux distantes de 2 à 7 jours. En même temps, les taux plasmatiques d'ADMA sont mesurés par la méthode de spectrométrie de masse en tandem. Chez les sujets contrôle, l'hyperémie thermique est également mesurée à deux reprises, à un intervalle de 2 à 7 jours comme chez les patients dialysés et les taux d'ADMA sont déterminés qu'une seule fois. Résultats: chez les patients dialysés, les réactions d'hyperémie thermique étaient superposables avant et après dialyse, mais moindre que chez les sujets contrôles. Par contre, les taux d'ADMA étaient plus élevés avant qu'après dialysé. Les taux d'ADMA après dialyse étaient similaires aux taux chez les sujets contrôles. Conclusion: cette étude montre que la vasodilatation dépendante de la production endothéliale de NO dans la microcirculation cutanée n'est pas influencée par les taux plasmatiques d'ADMA chez les patients dialysés. Ces résultats suggèrent que d'autres mécanismes sont responsables de la dysfonction endothéliale chez ces patients. Ceci met en question le concept que l'accumulation d'ADMA est un facteur causal du risque cardiovasculaire élevé et suggère que l'ADMA est juste un marqueur du milieu très athérogénique causé par l'IRC.

Acetylcholine-induced vasodilation and reactive hyperemia are not affected by acute cyclo-oxygenase inhibition in human skin

Résumé Il est actuellement reconnu que l'endothélium vasculaire joue un rôle primordial dans la genèse des maladies cardiovasculaires, notamment l'artériosclérose. Dès lors, il est important de pouvoir investiguer la fonction endothéliale en clinique. Pour ce faire, il est particulièrement simple d'examiner la microcirculation cutanée, car celle-ci est très simplement accessible, de manière non-invasive, par fluxmétrie laser-Doppler. Pratiquement, on mesure l'augmentation du flux sanguin dermique en réponse à des stimuli connus pour agir via l'endothélium vasculaire. Les stimuli endothélium-dépendants les plus courants sont l'interruption temporaire du flux sanguin qui est suivie d'une hyperémie réactive, et l'administration transcutanée d'acétylcholine (Ach) par iontophorèse. La iontophorèse consiste à obtenir le transfert d' une substance ionisée, telle l'Ach, par l'application d'un courant électrique de polarité appropriée. L'objectif du présent travail était de déterminer le rôle des prostaglandines dans ces réponse vasodilatatrices dépendante de l'endothélium, rôle actuellement peu clair. 23 jeunes hommes volontaires non fumeurs et en bonne santé habituelle ont été examinés lors de deux visites séparées par 1 à 3 semaines. Lors de chaque visite, l'hyperémie réactive et la réponse vasodilatatrice à l'Ach ont été déterminées dans la peau de l'avant bras après administration soit d'un placebo, soit d'un inhibiteur de la cyclooxygénase (COX, enzyme qui contrôle la synthèse des prostaglandines). Chez certains sujets, l'inhibiteur était de l'acétylsalicylate de lysine (900 mg par voie intraveineuse). Chez d'autres sujets, il s'agissait d'indométhacine. (75 mg par voie orale). Comme la stimulation nociceptive liée au courant iontophorétique peut influencer la réponse à l'Ach, celle-ci a été déterminée en présence et en l'absence d'anesthésie de surface (crème de lidocaine). La réponse à l'Ach a été obtenue pour 4 doses différentes de cet agent (exprimées sous la forme de la densité de charge iontophorétique appliquée : 0.28, 1.4, 7, et 14 millicoulombs par cm2 de peau exposée). Le flux sanguin dermique était mesuré par imagerie laser-Doppler, une variante de la fluxmétrie laser-Doppler classique permettant l'exploration d'une surface de peau de taille arbitraire. Quelle que soit la condition testée, nous n'avons jamais observé la moindre influence de l'inhibition de la COX sur l'hyperémie réactive, ni sur la réponse à l'Ach. Cette dernière était augmentée significativement par l'anesthésie cutanée, que les sujets aient reçu ou non de l'acétylsalicylate de lysine ou de l'indométhacine . Par exemple, la réponses moyenne (±SD) à la plus haute dose d'Ach (testée sur 6 sujets, et exprimée en unités de perfusion, comme il est d'usage en fluxmétrie laser-Doppler ) était la suivante : en l'absence d'anesthésie : acétylsalicylate de lysine 339 ± 105, placebo 344 ± 68 ; avec l'anesthésie : acétylsalicylate de lysine 453 ± 76 , placebo 452 ± 65 (p * 0.001 pour les effets de l'anesthésie). En conclusion, nos résultats infirment une contribution des prostaglandines à l'hyperémie réactive ou à la vasodilatation induite par l'acétylcholine dans la microcirculation cutanée. Dans ce lit vasculaire, l'anesthésie locale accroît la vasodilatation induite par l'acétylcholine par un mécanisme indépendant des prostaglandines.

The vasodilatory response of skin microcirculation to local heating is subject to desensitization

RAPPORT DE SYNTHESE Introduction : dans la présente étude, nous nous sommes intéressés à la vasodilatation cutanée induite par le réchauffement local (hyperémie thermique). Il est établi, qu'une partie de cette réponse vasculaire est médiée par l'oxyde nitrique (NO). De manière générale, les effets du NO peuvent être sujets à une désensibilisation, comme nous le démontre le phénomène bien connu de tolérance aux dérivés nitrés. Le but du présent travail était d'évaluer si une telle désensibilisation existe dans le cas de l'hyperémie thermique. Méthodes : nous avons donc examiné si une première stimulation thermique pouvait en atténuer une deuxième, induite plus tard sur le même site cutané à une intervalle de 2h ou 4h. Pour vérifier directement l'effet du réchauffement local sur la sensibilité de la microcirculation cutanée au NO, nous avons de plus appliqué un donneur de NO (nitroprussiate de sodium, SNP) par la technique d' iontophorèse, sur des sites cutanés préalablement soumis à un échauffement local 2h ou 4h auparavant. Nous avons examinés 12 sujets en bonne santé habituelle, de sexe masculin, non fumeurs, âgés de 18 à 30 ans, ne prenant aucune médication. Le flux sanguin dermique a été mesuré par imagerie laser Doppler (LDI, Moor Instruments) sur la face antérieur de l'avant-bras. Le réchauffement local de la peau a été effectué grâce a des petits anneaux métalliques thermo-contrôlés contenant de l'eau. La température était initialement de 34°C. Elle a été augmentée à 41 °C en une minute et maintenue à cette valeur durant 30 minutes. Cette manoeuvre a été répétée sur le même site cutané soit 2 h, soit 4h plus tard. Quant à l'iontophorèse de SNP, elle a été effectuée sur des sites ayant préalablement subi, 2h ou 4h auparavant, un échauffement unique appliqué selon la technique qui vient d'être décrite. Résultats : nous avons observé une atténuation de l'hyperémie thermique lorsque celleci était examinée 2h après un premier échauffement local. Lorsque l'intervalle était de 4h la réponse vasodilatatrice n'était pas réduite. Nous avons également observé une atténuation de la réponse vasodilatatrice au SNP lorsque celui-ci a était appliqué 2h, mais non 4h après un premier échauffement local. Conclusion :cette étude démontre que la réponse vasodilatatrice cutanée induite par l'échauffement local est bien sujette à désensibilisation, comme nous en avions formulé l'hypothèse. Ce phénomène est transitoire. Il est lié, au moins en partie, à une baisse de sensibilité de la microcirculation cutanée aux effets vasodilatateurs du NO.

The vasodilatory response of skin microcirculation to local heating is subject to desensitization.

BACKGROUND: In humans, local heating increases skin perfusion by mechanisms dependent on nitric oxide (NO). Because the vascular effects of NO may be subject to desensitization, we examined whether a first local thermal stimulus would attenuate the hyperemic response to a second one applied later. METHODS: Twelve healthy young men were studied. Skin blood flow (SkBF) was measured on forearm skin with laser Doppler imaging. Local thermal stimuli (temperature step from 34 to 41 degrees C maintained for 30 minutes) were applied with temperature-controlled chambers. We also tested the influence of prior local heating on the vasodilation induced by sodium nitroprusside (SNP), a donor of NO. RESULTS: On reheating the same spot after two hours, the response of SkBF (i.e., plateau SkBF at 30 minutes minus SkBF at 34 degrees C) was lower than during the first stimulation (mean+/-SD 404+/-212 perfusion units [PU] vs. 635+/-100 PU; P&lt;0.001). There was no such difference when reheating after four hours (654+/-153 vs. 645+/-103 PU; P=NS). Two, but not four, hours after local heating, the response of SkBF to SNP was reduced. CONCLUSION: The NO-dependent hyperemic response induced by local heating in human skin is subject to desensitization. At least one part of the mechanism implicated consists of a desensitization to the effects of NO itself.

Preserved capillary density of dorsal finger skin in treated hypertensive patients with or without type 2 diabetes.

OBJECTIVES: Capillary rarefaction is a hallmark of untreated hypertension. Recent data indicate that rarefaction may be reversed by antihypertensive treatment in nondiabetic hypertensive patients. Despite the frequent association of diabetes with hypertension, nothing is known on the capillary density of treated diabetic patients with hypertension. METHODS: We enrolled 21 normotensive healthy, 25 hypertensive only, and 21 diabetic (type 2) hypertensive subjects. All hypertensive patients were treated with a blocker of the renin-angiotensin system, and a majority had a home blood pressure ≤135/85 mmHg. Capillary density was assessed with videomicroscopy on dorsal finger skin and with laser Doppler imaging on forearm skin (maximal vasodilation elicited by local heating). RESULTS: There was no difference between any of the study groups in either dorsal finger skin capillary density (controls 101 ± 11 capillaries/mm(2) , nondiabetic hypertensive 99 ± 16, diabetic hypertensive 96 ± 18, p > 0.5) or maximal blood flow in forearm skin (controls 666 ± 114 perfusion units, nondiabetic hypertensive 612 ± 126, diabetic hypertensive 620 ± 103, p > 0.5). CONCLUSIONS: Irrespective of the presence or not of type 2 diabetes, capillary density is normal in hypertensive patients with reasonable control of blood pressure achieved with a blocker of the renin-angiotensin system.

Prognostic in Vivo Biomarkers for Lesion Development after Cerebral Ischemia

A better prediction of the outcome after ischemia and estimation of onset time at early time points would greatly facilitate clinical decisions. Therefore, the aim of the present study was to use magnetic resonance spectroscopy to identify neurochemical markers for outcome prediction at early time points after ischemia.ICR-CD1 mice were subjected to 10-minute, 30-minute or permanent middle cerebral artery occlusion (MCAO). The regional cerebral blood flow (CBF) was monitored in all animals by laser-Doppler flowmetry. All MR studies were carried out in a horizontal 14.1T magnet. Fast spin echo images with T2-weighted parameters were Bacquired to localize the volume of interest and evaluate the lesion size. Immediately after adjustment of field inhomogeneities, localized 1H MRS was applied to obtain the neurochemical profile from the striatum (6-8 μl) or the cortex (2.2-2.5 μl). Six animals (sham group) underwent nearly identical procedures without MCAO.By comparing the evolution of several metabolites in ischemia of varying severity, we observed that glutamine increases early after transient ischemia independently of severity, but decreases in permanent ischemia. On the opposite, GABA increased in permanent ischemia and decreased in transient. We also observed a decrease in the sum of N-acetyl aspartate + glutamate + taurine in all irreversibly damaged tissues, independently of reperfusion and severity. Finally, we have observed that some metabolites decrease exponentially after ischemia. This exponential decrease could be used to determine the time of ischemia onset in permanent ischemia.In Conclusion, magnetic resonance spectroscopy can be used as a prognostic and diagnostic tool to monitor reperfusion, identify reversibly and irreversibly damaged tissue and evaluate the time of ischemia onset. If these Results can be translated to stroke patients, this technique would greatly improve the diagnosis and help with clinical decisions.