A genome-wide association search for type 2 diabetes genes in African Americans.

African Americans are disproportionately affected by type 2 diabetes (T2DM) yet few studies have examined T2DM using genome-wide association approaches in this ethnicity. The aim of this study was to identify genes associated with T2DM in the African American population. We performed a Genome Wide Association Study (GWAS) using the Affymetrix 6.0 array in 965 African-American cases with T2DM and end-stage renal disease (T2DM-ESRD) and 1029 population-based controls. The most significant SNPs (n = 550 independent loci) were genotyped in a replication cohort and 122 SNPs (n = 98 independent loci) were further tested through genotyping three additional validation cohorts followed by meta-analysis in all five cohorts totaling 3,132 cases and 3,317 controls. Twelve SNPs had evidence of association in the GWAS (P<0.0071), were directionally consistent in the Replication cohort and were associated with T2DM in subjects without nephropathy (P<0.05). Meta-analysis in all cases and controls revealed a single SNP reaching genome-wide significance (P<2.5×10(-8)). SNP rs7560163 (P = 7.0×10(-9), OR (95% CI) = 0.75 (0.67-0.84)) is located intergenically between RND3 and RBM43. Four additional loci (rs7542900, rs4659485, rs2722769 and rs7107217) were associated with T2DM (P<0.05) and reached more nominal levels of significance (P<2.5×10(-5)) in the overall analysis and may represent novel loci that contribute to T2DM. We have identified novel T2DM-susceptibility variants in the African-American population. Notably, T2DM risk was associated with the major allele and implies an interesting genetic architecture in this population. These results suggest that multiple loci underlie T2DM susceptibility in the African-American population and that these loci are distinct from those identified in other ethnic populations.

Blood pressure loci identified with a gene-centric array.

Raised blood pressure (BP) is a major risk factor for cardiovascular disease. Previous studies have identified 47 distinct genetic variants robustly associated with BP, but collectively these explain only a few percent of the heritability for BP phenotypes. To find additional BP loci, we used a bespoke gene-centric array to genotype an independent discovery sample of 25,118 individuals that combined hypertensive case-control and general population samples. We followed up four SNPs associated with BP at our p < 8.56 × 10(-7) study-specific significance threshold and six suggestively associated SNPs in a further 59,349 individuals. We identified and replicated a SNP at LSP1/TNNT3, a SNP at MTHFR-NPPB independent (r(2) = 0.33) of previous reports, and replicated SNPs at AGT and ATP2B1 reported previously. An analysis of combined discovery and follow-up data identified SNPs significantly associated with BP at p < 8.56 × 10(-7) at four further loci (NPR3, HFE, NOS3, and SOX6). The high number of discoveries made with modest genotyping effort can be attributed to using a large-scale yet targeted genotyping array and to the development of a weighting scheme that maximized power when meta-analyzing results from samples ascertained with extreme phenotypes, in combination with results from nonascertained or population samples. Chromatin immunoprecipitation and transcript expression data highlight potential gene regulatory mechanisms at the MTHFR and NOS3 loci. These results provide candidates for further study to help dissect mechanisms affecting BP and highlight the utility of studying SNPs and samples that are independent of those studied previously even when the sample size is smaller than that in previous studies.

Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.

Levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, triglycerides and total cholesterol are heritable, modifiable risk factors for coronary artery disease. To identify new loci and refine known loci influencing these lipids, we examined 188,577 individuals using genome-wide and custom genotyping arrays. We identify and annotate 157 loci associated with lipid levels at P < 5 × 10(-8), including 62 loci not previously associated with lipid levels in humans. Using dense genotyping in individuals of European, East Asian, South Asian and African ancestry, we narrow association signals in 12 loci. We find that loci associated with blood lipid levels are often associated with cardiovascular and metabolic traits, including coronary artery disease, type 2 diabetes, blood pressure, waist-hip ratio and body mass index. Our results demonstrate the value of using genetic data from individuals of diverse ancestry and provide insights into the biological mechanisms regulating blood lipids to guide future genetic, biological and therapeutic research.

Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease.

Triglycerides are transported in plasma by specific triglyceride-rich lipoproteins; in epidemiological studies, increased triglyceride levels correlate with higher risk for coronary artery disease (CAD). However, it is unclear whether this association reflects causal processes. We used 185 common variants recently mapped for plasma lipids (P < 5 × 10(-8) for each) to examine the role of triglycerides in risk for CAD. First, we highlight loci associated with both low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and triglyceride levels, and we show that the direction and magnitude of the associations with both traits are factors in determining CAD risk. Second, we consider loci with only a strong association with triglycerides and show that these loci are also associated with CAD. Finally, in a model accounting for effects on LDL-C and/or high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels, the strength of a polymorphism's effect on triglyceride levels is correlated with the magnitude of its effect on CAD risk. These results suggest that triglyceride-rich lipoproteins causally influence risk for CAD.

Konstikas kirjoittaminen ja kirjoittamisen konstit

Opinnäytteemme aiheena on kirjoittamisen kehittyminen, vaikeudet ja tukikeinot 1. ja 2. luokan oppilailla. Työelämän yhteistyökumppanit opinnäytetyössämme olivat Tikkurilan terveysaseman toimintaterapeutit. Opinnäytetyömme tarkoitus oli tehdä yhteistyökumppaneiden käyttöön kirjallista materiaalia konsultaation tueksi kirjoittamisen vaikeuksista kärsivien lasten koulutyöskentelyyn. Työ on rajattu käsittelemään kirjoittamista käden taitona. Rajauksesta johtuen käsittelemme työssämme kirjoittamista pääosin käsialan tuottamisen näkökulmasta, mutta emme perehdy kirjoitetun tekstin sisällön tuottamiseen. Toimintaterapeuttien tarkoituksena on luovuttaa työstä heidän mielestään tarpeellinen tieto eteenpäin opettajille oppilaan kirjoittamisen arvioinnin jälkeen. Opinnäytetyömme muoto on teoreettinen, kirjallisuuskatsauksen tyyppinen työ. Työmme lähteinä käytimme pääosin toimintaterapia-alan lasten kirjoittamista käsittelevää kirjallisuutta ja tieteellisiä tutkimusartikkeleita. Löysimme opinnäytetyötämme tehdessämme runsaasti kirjoittamisen tukemisen keinoja toimintaterapian näkökulmasta. Kirjoittamisen tukemista koululuokassa käsittelimme lapsen koulunkäynnistä selviytymisen näkökulmasta coping-viitekehystä hyödyntäen. Ennen kirjoittamisen tukemiseen liittyvien keinojen selvittämistä työssä oli tarpeellista selvittää kirjoittamisen kannalta olennaisia asioita. Näitä olivat kirjoittamisen kehittyminen käden taitona, kirjoittamiseen vaadittavat taidot ja valmiudet, kouluympäristön vaatimukset kirjoittamiselle, sekä kirjoittamisessa ilmenevät vaikeudet ja niiden vaikutukset oppilaan toimintaan. Kirjoittaminen on vaativa ja monimutkainen taito. Se on arvokas, koulunkäyntiä ja oppimista mahdollistava välinetaito. Vaikeudet kirjoittamisessa voivat johtua useista eri syistä, joten yhtä oikeaa keinoa tai menetelmää kirjoittamisen tukemiseen ei ole. Kirjoittamista koululuokassa voidaan pyrkiä tukemaan toimintataterapian näkökulmasta vaikuttamalla oppilaan sisäisiin voimavaroihin, ja/tai kouluympäristön voimavaroihin. Oppilaan suoriutumista kirjoittamisesta voidaan tukea myös toiminnan vaatimuksia muuttamalla. Toivoisimme, että tulevilta opinnäytteen tekijöiltä löytyisi kiinnostusta jatkaa työtämme. Ehdotuksiamme jatkotyön aiheiksi ovat Opas kirjoittamisen tukemiseksi opettajille, tai Opas kirjoittamisen tukemiseksi toimintaterapeuteille.

Secondary Aural Symptoms in Relation to Cranio-Cervical and General Disorders

The present thesis comprises two study populations. The first study sample (SS1) consisted of 411 adults examined and interviewed at three annual visits. The second study sample (SS2) consisted of 1720 adults who filled in a mailed questionnaire about secondary otalgia, tinnitus and fullness of ears. In the second phase of the SS2, 100 subjects with otalgia were examined and interviewed by specialist in stomatognathic physiology and otorhinolaryngology. In the third phase, 36 subjects participated in a randomized, controlled and blinded trial of effectiveness of occlusal appliance on secondary otalgia, facial pain, headache and treatment need of temporomandibular disorders (TMD). The standardized prevalence of recurrent secondary otalgia was 6%, tinnitus 15% and fullness of ears 8%. Aural symptoms were more frequent among young than old subjects. They were associated with other, simultaneous aural symptoms, TMD pain, head and neck region pain, and visits to a physician. The subjects with aural symptoms more often had tenderness on palpation of masticatory muscles and clinical signs of temporomandibular joint than the subjects without. 85% of the subjects reporting secondary otalgia had cervical spine or temporomandibular disorder or both. In SS1, the final model of secondary otalgia included active need treatment for TMD, elevated level of stress symptoms, and bruxism. In SS2, the final models of aural symptoms included associated aural symptoms, young age, TMD pain, headache and shoulder ache. Stabilization splint more effectively alleviated secondary otalgia and active treatment need for TMD than a palatal control splint. In patients with aural pain, tinnitus or fullness of ears, it is important to first rule out otologic and nasopharyngeal diseases that may cause the symptoms. If no explanation for aural symptoms is found, temporomandibular and cervical spine disorders should be rouled out to minimize unnecessary visits to a physician.

Uusien tuotantotapojen haasteet : esimerkkitapauksina mobiili-TV ja monimediaisuus YLE Uutisissa

Opinnäytetyön tavoitteena oli selvittää, millaisia ovat uusien tuotantotapojen haasteet uudenlaiselle sisällöntuotannolle ja uutisympäristölle. Monimediaisen tuotannon esimerkkitapauksiksi rajattiin mobiili-TV ja YLE Uutiset. Mobiili-TV:n tutkimusta varten kootulle testiryhmälle tehtiin subjektiivisen laadun kokemista mittaava MOS-testi (Mean Opinion Score), jossa selvitettiin testattavien mielipiteitä matkapuhelimen kautta esitettyjen videotiedostojen kuvan- ja äänenlaadusta sekä eri pakkaustapojen käyttökelpoisuudesta mobiili-TV:ssä. Testillä haettiin esille myös sisällöllisesti sopiva ja käyttökelpoinen suhde, jolla mobiili-TV:n lähetteen kokonaiskaistanleveys olisi kuvan ja äänen välillä hyvä jakaa. Lisäksi samalla testiryhmällä tutkittiin, mitä mobiili-TV:stä yleensä tiedetään, millaisena palvelu koetaan ja millaista sisältöä siihen kaivattaisiin. Tämän kuluttajatutkimuksen mukaan mobiili-TV:hen soveltuvimmiksi sisältötyypeiksi koettiin uutiset, ajankohtaisohjelmat ja osin urheilu. Mobiili-TV:ssä ei ole vielä paljoakaan tarjontaa, joten väline on suurelle yleisölle oikeastaan täysin tuntematon. Testiryhmän mielestä se voisi kuitenkin joissakin tilanteissa korvata tai täydentää perinteisen TV-vastaanottimen käyttöä. Mobiili-TV:n sisältötyyppitutkimuksen lisäksi tutkittiin YLE Uutisten sisällöntuotantomenettelyjä. Teemahaastattelujen avulla selvitettiin, millainen on toimituksen tuotantotapa, miten ylivälineellinen sisällöntuotanto siellä mahdollisesti toteutuu, millainen on sen mahdollinen mobiili-TV-palvelu ja miten siellä suhtaudutaan niin sanottuun kansalaisjournalismiin. Haastattelujen johtopäätöksinä YLE Uutisissa ei vielä toteudu aito ylivälineellinen tuotanto, mutta merkkejä muutoksesta on näkyvissä. Kansalaisjournalismin nousu on havaittu, mutta käytännön vastauksia siihen ei vielä ole. YLE Uutisten nykyinen 3G-matkapuhelimillakin käytettävä internet-TV-palvelu on toteutettu suoratoistopalveluna (engl. streaming), eikä vielä DVB-H-verkkotekniikkaa hyödyntäen, joten se on teknisesti melko matalalaatuista. Esimerkkinä toteutuneesta ylivälineellisestä tuotannosta on opinnäytetyössä esitelty Kansainvälisen Jean Sibelius -viulukilpailun monimediainen uutispalvelu. Lopuksi esitetään tutkimuksen pohjalta löytyneitä mahdollisuuksia, jotka tukevat YLE Uutisten tuotannon järjestämistä ylivälineelliseksi ja kansalaisten sisällöntuotantoa. aktivoivaksi.

New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk.

Levels of circulating glucose are tightly regulated. To identify new loci influencing glycemic traits, we performed meta-analyses of 21 genome-wide association studies informative for fasting glucose, fasting insulin and indices of beta-cell function (HOMA-B) and insulin resistance (HOMA-IR) in up to 46,186 nondiabetic participants. Follow-up of 25 loci in up to 76,558 additional subjects identified 16 loci associated with fasting glucose and HOMA-B and two loci associated with fasting insulin and HOMA-IR. These include nine loci newly associated with fasting glucose (in or near ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1 and C2CD4B) and one influencing fasting insulin and HOMA-IR (near IGF1). We also demonstrated association of ADCY5, PROX1, GCK, GCKR and DGKB-TMEM195 with type 2 diabetes. Within these loci, likely biological candidate genes influence signal transduction, cell proliferation, development, glucose-sensing and circadian regulation. Our results demonstrate that genetic studies of glycemic traits can identify type 2 diabetes risk loci, as well as loci containing gene variants that are associated with a modest elevation in glucose levels but are not associated with overt diabetes.

A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance.

Recent genome-wide association studies have described many loci implicated in type 2 diabetes (T2D) pathophysiology and β-cell dysfunction but have contributed little to the understanding of the genetic basis of insulin resistance. We hypothesized that genes implicated in insulin resistance pathways might be uncovered by accounting for differences in body mass index (BMI) and potential interactions between BMI and genetic variants. We applied a joint meta-analysis approach to test associations with fasting insulin and glucose on a genome-wide scale. We present six previously unknown loci associated with fasting insulin at P < 5 × 10(-8) in combined discovery and follow-up analyses of 52 studies comprising up to 96,496 non-diabetic individuals. Risk variants were associated with higher triglyceride and lower high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, suggesting a role for these loci in insulin resistance pathways. The discovery of these loci will aid further characterization of the role of insulin resistance in T2D pathophysiology.

Stable sunspot equilibria in a cash-in-advance economy

We analyze a monetary model with flexible labor supply, cash-inadvance constraints and seigniorage-financed government deficits. If the intertemporal elasticity of substitution of labor is greater than one, there are two steady states, one determinate and the other indeterminate. If the elasticity is less than one, there is a unique steady state, which can be indeterminate. Only in the latter case do there exist sunspot equilibria that are stable under adaptive learning. A sufficient reduction in government purchases can in many cases eliminate the sunspot equilibria while raising consumption/labor taxes even enough to balance the budget may fail to achieve determinacy.