31-11-19 [i.e. 1er décembre], rue Olivier de Serres, [Football] Association, équipe Red star : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 57087

[Stade] R[ue] Olivier de Serres [Paris, 15e arrondissement], 1-2-20, [football] association, équipe [de] l'Olympique Lillois : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 57846

31/11/19 [1er décembre], rue Olivier de Serres, [Football] Association, équipe Red star : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 57086

Characterization of N-cadherin association to lipid rafts in melanoma

RESUME La peau est un organe complex composé de deux parties distinctes: l'épiderme et le derme, séparé par une membrane basale. Dans la couche basale de l'épiderme, les melanocytes synthétisent la mélanine dans des mélanosomes. Les mélanosomes sont ensuite transportés des mélanocytes vers les kératinocytes, protégeant ainsi la peau des dégâts dus aux radiations U.V. La E-cadhérine assure l'adhésion entre les mélanocytes et les kératinocytes. Au cours de la transformation du mélanocyte en cellule malignes, les mélanocytes perdent l'expression de la E-cadhérine et, simultanément, se mettent à exprimer la N-cadhérine, ce phénomène est nommé « cadherin switch ». La perte de l'expression de la E-cadhérine permet au mélanocytes d'échapper au contrôle des kératinocytes, tandis que l'expression de la N-cadhérine promeut l'invasion métastasique des cellules de mélanome. Préalablement, nous avons trouvé qu'une fraction de la N-cadhérine était localisée les microdomaines membranaires spécialisés, enrichi en cholestérol et en glycosphingolipides, appelés « lipid rafts ». Une des particularité des « lipid rafts » est qu'ils sont riches en molécules permettant la transmission de signaux d'activation. De plus, des travaux récents rapportent qu'un sous-type de « lipid rafts » appelé caveolae pourrai contribuer à la progression tumorale. S'appuyant sur le rôle prépondérant de la N-cadhérine dans la progression du mélanome ainsi que sur sa présence dans les « lipid rafts », nous avons émis l'hypothèse que l'association de la N-cadhérine avec les « lipid rafts » pourrai contribuer à la progression du mélanome. Le but de ce projet à été de caractériser l'association de la Ncadhérine avec les « lipid rafts » au cours de la progression du mélanome. Au moyen de lignées cellulaires humaines, dérivées de mélanomes à différents stades de progression, nous avons trouvé que (1) la N-cadhérine est partiellement associée aux «lipid rafts » dans six lignées dérivées de mélanome en phase avancée de progression et dans des tumeurs expérimentales, mais pas dans deux lignées dérivées de mélanome à un stade plus précoce ; (2) l'association de la N-cadhérine dans les « lipid rafts » ne dépent pas de son niveau d'expression ; (3) la E-cadhérine n'est pas présente dans les « lipid rafts »d'une lignée de cellule de mélanome ayant conservé l'expression de la E-cadhérine ; (4) la localisation de la N-cadhérine dans les « lipid rafts »n'est pas modulée par les facteurs de croissance bFGF, IGF-I, et HRG1-β1, ni par des voies de signalisation impliquant MEK, PKA, les kinases de la famille Src, et PI3K ; (5) l'association de la N-cadhérine avec les « lipid rafts » n'est pas requise pour la stabilisation des jonctions adhérentes et n'est pas perturbée par la destruction de ces dernières ; (6) la N-cadhérine dans les « lipid rafts » forme un complexe avec β-caténine, p 120ctn et α-caténine. En conclusion, cette étude originale montre pour la première fois que dans des cellules de mélanome agressifs, une fraction de la N-cadhérine est localisée dans les « lipid rafts » en association avec β-caténine, p 120ctn et α-caténine. Comme la présence de la N-cadhérine dans les « lipid rafts » ne contribue pas à la formation de jonction adhérentes, cette étude suggère une nouvelle fonction pour la N-cadhérine dans les « lipid rafts ». SUMMARY Human skin is a complex organ composed of two layers separated by a basement membrane: the epidermis and the dermis. In the basal layer of the epidermis, the melanin-producing cells of the skin, the melanocytes deliver melanin-containing melanosomes to keratinocytes, thereby protecting the epidermis and the dermis from the deleterious effects of ultraviolet light. Melanocytes physically interact with keratinocytes through E-cadherin-mediated adhesion. During malignant transformation into melanoma cells, melanocytes lose E-cadherin expression and concomitantly gain expression of N-cadherin, a phenomenon referred to as "cadherin switch". Loss of E-cadherin allows melanocytes to escape the regulatory effects of neighbouring keratinocytes, while gain of N-cadherin expression promotes migration, invasion and metastatic abilities of melanoma cells. In preliminary experiments, we found that a fraction of N-cadherin localized to specialized membrane microdomains enriched in cholesterol- and glycosphingolipid, called lipid rafts. One particular feature of lipid rafts is that they are rich in signalling molecules and they possibly modulate transmembrane signalling events. Moreover, recent reports suggested that a specialized type of rafts called caveolae might contribute to tumor progression. Based on the documented role of N-cadherin in melanoma progression and its presence in lipid rafts of melanoma cells, we raised the hypothesis that the association of N-cadherin with lipid rafts might be relevant to melanoma progression. The aim of this project was to characterize N-cadherin associated to lipid rafts during melanoma progression. Using human melanoma cell lines derived from melanoma at different stages of progression, we found that (1) N-cadherin is partly associated to lipid rafts in six cell lines derived from melanomas at late stages of progression and in experimental tumors, but not in two melanoma cell lines derived from early stages; (2) N-cadherin targeting to lipid rafts does not depend on its expression level; (3) E-cadherin is not localized in lipid rafts of a melanoma cell line that retained E-cadherin expression; (4) N-cadherin localization to lipid rafts is not modulated by the growth factors bFGF, IGF-I, and HRG1-β1, nor by MEK-, PKA-, Src family kinases-, and PI3K-mediated signalling events; (5) the association of N-cadherin with lipid rafts is not required for adherens junctions stability nor it is perturbed by adherens junctions disruption; (6) N-cadherin in lipid rafts is in complex with β-catenin, p 120ctm and α-catenin. In conclusion, this study provides original evidence that in aggressive melanoma cells a pool of N-cadherin is localized in lipid rafts in association with β-catenin, p 120 and α-catenin. The presence of N-cadherin in lipid rafts independently of its involvement in adherens junctions formation, suggests a possible new role for N-cadherin recruited to lipid rafts. Further studies investigating the biological meaning of this localization promise to uncover new properties of this molecule.

Addicions a la flora vascular del Parc Natural del Cadí-Moixeró i de les serres veïnes (Prepirineus Orientals Ibèrics)

Additions to the vascular flora of the Cadí-Moixeró Natural Park and neighbouring Pre-Pyrenean areas (eastern Iberian Pyrenees) We present about fifty contributions to the catalogue of the vascular flora of the mentioned area, published in 2003. Among the taxa reported, 21 correspond to novelties found in our own field observations or in the literature. We highlight the first records for the Eastern Iberian Pre-Pyrenees of Meconopsis cambrica (L.) Vig. and Omalotheca hoppeana (Koch) Schulz Bip. and F.W. Schulz. Other data refer to rare taxa already included in the catalogue, such as Gagea lutea (L.) Ker Gawl., G. reverchonii Degen, Lappula deflexa (Wahlenb.) Garcke and Minuartia villarii (Balb.) Wilczek and Chenevard.

La pierre et l'image : étude monographique de l'église de Saint-Chef-en-Dauphiné

La pierre et l'image. Etude monographique de l'église de Saint-Chef en Dauphiné: L'ancienne abbatiale de Saint-Chef-en-Dauphiné est située dans l'Isère, à 10 km de Bourgoin-Jallieu et à 2 km de l'ancienne voie romaine qui joignait Vienne à Aoste par le col du Petit-Saint-Bernard. L'abbaye dépendait, dès sa fondation, des archevêques de Vienne, dont la cité se trouvait à 70 km plus à l'ouest. Selon le récit de l'archevêque Adon de Vienne, écrit à la fin du IXe siècle, l'abbaye de Saint-Chef aurait été fondée au cours du VIe siècle par saint Theudère sur un territoire appartenant à sa famille, le Val Rupien. D'abord dédié à la Vierge le monastère est placé, dès l'époque carolingienne, sous le double patronage de la Vierge et du saint fondateur, dont les reliques furent déposées dans l'église. Sans doute détruite et abandonnée lors des guerres bosonides qui provoquèrent la ruine de Vienne (882), l'abbaye est restaurée quelques années plus tard par des moines venus de Champagne : en 887 les moines de Montier-en-Der, fuyant leur abbaye menacée par les invasions normandes, trouvent refuge à Saint-Chef. Afin de promouvoir la reconstruction de l'abbaye, l'archevêque Barnoin, soutenu par Louis l'Aveugle, roi de Bourgogne, lui offrent des privilèges d'exemption et plusieurs donations. Signe de la renommée et de la prospérité dont bénéficiait alors le monastère, Hugues, héritier de Louis l'Aveugle, y reçoit son éducation. Vers 925 ou 926, alors que la Champagne est à. nouveau pacifiée, les moines de Montier-en-Der regagnent leur abbaye d'origine après avoir reconstruit, selon les sources, le « petit monastère de Saint-Chef ». L'abbaye dauphinoise n'est pas pour autant abandonnée et reste vraisemblablement en contact avec les moines champenois : en 928, Hugues de Provence fait des donations importantes d l'abbaye qui est alors formellement placée sous la juridiction de l'Eglise de Vienne. En 962, le Viennois est intégré au royaume de Bourgogne puis, en 1032, au domaine impérial. Construction de l'abbaye : Après le départ des moines de Montier-en-Der, l'église dauphinoise a vraisemblablement été reconstruite par saint Thibaud, archevêque de Vienne entre 970 et l'an mil. Ayant peut-être reçu son éducation dans l'abbaye dauphinoise, il est enterré dans l'église qui, selon certaines sources, associe dès lors son patronage à celui du saint fondateur. Elevée en petit appareil irrégulier, la nef actuelle de l'église de Saint-Chef pourrait appartenir à cette phase de construction de l'église. Fils du comte Hugues de Vienne qui possédait d'importants territoires autour de Saint-Chef, Thibaud était aussi lié aux comtes de Troyes et de Champagne : ce sont ces liens qui expliquent la présence répétée de l'archevêque en Champagne et dans la région de Montier-en-Der. Or, à la même époque, l'église champenoise est reconstruite par le célèbre Adson, abbé de 968 à 992. Des ressemblances entre cette construction et celle de Saint-Chef suggèrent la réalisation, au Xe siècle, de deux églises-soeurs. L'église préromane de Montier-en-Der possédait, à. l'ouest, un massif à double étage et l'est, des tours jumelles s'élevant au-dessus des deux chapelles latérales entourant l'abside. Ce plan présente plusieurs points de comparaison avec l'église actuelle de Saint-Chef : on constate en particulier une équivalence au niveau des dimensions (largeur-longueur des nefs et le diamètre de l'abside), un choix identique pour l'emplacement du choeur et des entrées secondaires : à l'extrémité ouest du bas-côté nord et à l'extrémité orientale du bas-côté sud. Ces analogies nous aident à. restituer le plan de Saint-Chef, tel qu'il pouvait apparaître du temps de Thibaud : la partie orientale de l'église, alors élevée en petit appareil irrégulier comme la nef actuelle, était sans doute dépourvue de transept ; à l'image de l'église champenoise, des tours jumelles pouvaient toutefois s'élever au-dessus des deux chapelles orientales. Si notre hypothèse est exacte, le parti architectural adopté à Saint-Chef comme à Montier¬en-Der correspond au plan des églises monastiques réformées au Xe siècle par les abbayes de Fleury et de Gorze (dès 934). Dans ce type d'églises que l'on rencontre essentiellement dans l'ancienne Lotharingie, mais aussi dans une région proche de Saint-Chef, en Savoie, les tours orientales possédaient, à l'étage, des tribunes qui donnaient sur le choeur. La forme caractéristique de ces églises est déterminée par l'observance de coutumes liturgiques communes aux abbayes réformées. Ainsi, la règle établie par la réforme indiquait la nécessité d'espaces surélevés situés à l'est et à l'ouest de l'église : ces espaces avaient pour fonction d'accueillir les choeurs des moines dont les chants alternaient avec ceux des moines réunis au niveau inférieur, devant le sanctuaire. Par la suite, sans doute en raison de nouvelles pratiques liturgiques, la partie orientale de l'église de Saint-Chef, reconstruite en moyen appareil régulier, est augmentée d'un transept à quatre chapelles latérales. Les deux tours, si elles existaient, sont détruites pour être reconstruites aux extrémités du transept, abritant des chapelles hautes qui donnaient sur les bras du transept et le choeur. La vision latérale entre les deux tribunes est alors favorisée par l'alignement des baies des tribunes et des arcades du transept. Grâce à ce système d'ouverture, les choeurs des moines se voyaient et s'entendaient parfaitement. Ce système de tribunes orientales apparaît dans certaines églises normandes du XIe siècle ou dans d'autres églises contemporaines qui semblent s'en inspirer, telles que la cathédrale du Puy ou l'abbatiale de Saint-Sever-sur-l'Adour. L'importance croissante des chants alternés dans les offices semble avoir favorisé l'émergence d'une telle architecture. L'étude du décor sculpté, et notamment des chapiteaux ornant les différentes parties de l'édifice, permet de dater les étapes de transformation de l'abbatiale. L'aménagement des chapelles orientales semble remonter à la première moitié du XIe siècle ; l'installation des piliers soutenant le transept et les deux tours de l'édifice est datable des années 1060-1080. Par la suite, sans doute du temps de Guillaume de la Tour-du-Pin, archevêque de Vienne entre 1165 et 1170, le transept et la croisée sont surélevés et voûtés et des fenêtres viennent ajourer le mur pignon oriental. Les indices de datation tardives, rassemblés au niveau supérieur du transept, ont été utilisés par les spécialistes de l'architecture, tels Raymond Oursel et Guy Barruol, pour dater l'ensemble de l'église du XIIe siècle. Pourtant, dans d'autres études, Otto Demus, Paul Deschamp et Marcel Thiboud dataient les peintures de Saint-Chef de la seconde moitié du XIe siècle, soit un demi-siècle au moins avant la datation proposée pour l'élévation architecturale. Cette contradiction apparente se trouve désormais résolue par la mise en évidence de phases distinctes de construction et de transformations de l'édifice. Les peintures : Le décor peint de l'abbatiale est conservé dans trois chapelles du transept : dans la chapelle Saint-Theudère, à l'extrémité sud du transept, dans la chapelle Saint-Clément, à son autre extrémité, et dans la chapelle haute s'élevant au-dessus de celle-ci. Selon une dédicace peinte derrière l'autel, cette chapelle est dédiée au Christ, aux archanges et à saint Georges martyr. L'analyse stylistique permet de dater les peintures du troisième ou du dernier quart du XIe siècle : leur réalisation semble donc succéder immédiatement à l'élévation du transept et des deux tours que l'on situe, on l'a vu, dans les années 1060-1080. Au cours de cette étude, on a aussi relevé la parenté des peintures avec des oeuvres normandes et espagnoles : ces ressemblances s'affirment par certaines caractéristiques de style, mais aussi par le traitement de l'espace. Par exemple, l'alignement des anges sur la voûte, ou des élus sur le mur ouest de la chapelle haute de Saint-Chef, rappellent certains Beatus du XIe siècle, tels que celui de Saint-Sever antérieur à 1072. Dans la chapelle haute, la hiérarchie céleste est distribuée par catégories autour du Christ, représenté au centre de la voûte ; cette disposition se retrouve à Saint-Michel d'Aiguilhe au Xe siècle, ainsi que dans le premier quart du XIIe siècle à Maderuelo en Catalogne et à Fenouilla en Roussillon. D'autres rapprochements avec des oeuvres ottoniennes et carolingiennes ont aussi été observés, ainsi qu'avec certaines enluminures d'Ingelard, moine à Saint-Germain des Prés entre 1030 et 1060. L'iconographie: Le sens de l'image avait donné lieu à quelques études ponctuelles. Cette thèse a permis, d'une part, la mise en évidence d'un unique programme iconographique auquel participent les peintures des trois chapelles de l'abbatiale et, d'autre part, la découverte des liens entre le choix iconographique de Saint-Chef et certaines sources littéraires. Ces rapports ont par exemple été relevés pour la figure de l'ange conduisant saint Jean à la Jérusalem céleste, sur le voûtain ouest de la chapelle haute. La figure très soignée de l'ange, portant les mêmes vêtements que le Christ peint au centre de la voûte, présente sur son auréole quelques traces sombres qui devaient à l'origine dessiner une croix : ce détail fait de l'ange une figure du Christ, figure qui apparaît dans certaines exégèses apocalyptiques telles que le Commentaire d'Ambroise Autpert au Ville siècle, celui d'Haymon d'Auxerre au IXe siècle ou, au début du XIIe siècle, de Rupert de Deutz. Pour Ambroise Autpert, l'ange guidant saint Jean est une image du Christ amenant l'Eglise terrestre à la Jérusalem céleste, à laquelle elle sera unie à la fin des temps. Les deux figures symboliquement unies par le geste du Christ empoignant la main de saint Jean est une image du corps mystique de Jésus, le corps étant l'Eglise et la tête, le Christ qui enseigne aux fidèles. L'iconographie des peintures de la chapelle haute est centrée autour de l'oeuvre de Rédemption et des moyens pour gagner le salut, la Jérusalem céleste étant le lieu de destination pour les élus. Au centre de la voûte, le Christ présente ses deux bras écartés, en signe d'accueil. Sur le livre ouvert qu'il tient entre les genoux, les mots pax vobis - ego sum renvoient aux paroles prononcées lors de son apparition aux disciples, après sa Résurrection et au terme de son oeuvre de Rédemption. A ses pieds, sur le voûtain oriental, la Vierge en orante, première médiatrice auprès de son Fils, intercède en faveur des humains. Grâce au sacrifice du Christ et à travers la médiation de la Vierge, les hommes peuvent accéder à la Jérusalem céleste : les élus sont ici représentés sur le dernier registre du mur ouest, directement sous la Jérusalem ; un cadre plus sombre y indique symboliquement l'accès à la cité céleste. A l'autre extrémité du voûtain, Adam et Eve sont figurés deux fois autour de l'arbre de la connaissance : chassés du paradis, ils s'éloignent de la cité ; mais une fois accomplie l'oeuvre de Rédemption, ils peuvent à nouveau s'acheminer vers elle. Les peintures de la chapelle inférieure participent elles aussi au projet iconographique de la Rédemption. Sur la voûte de la chapelle, les quatre fleuves paradisiaques entouraient à l'origine une colombe. Selon l'exégèse médiévale, ces fleuves représentent les quatre temps de l'histoire, les vertus ou les quatre évangiles, diffusés aux quatre coins de la terre. Selon une tradition littéraire et iconographique d'origine paléochrétienne, ce sont aussi les eaux paradisiaques qui viennent alimenter les fonts baptismaux : l'association de la colombe, figure du Saint-Esprit et des fleuves du paradis suggère la présence, au centre de la chapelle, des fonts baptismaux. L'image de la colombe se trouve, on l'a vu, dans le prolongement vertical du Christ ressuscité, représenté au centre de la voûte supérieure. Or, selon une tradition qui remonte à Philon et Ambroise de Milan, la source des quatre fleuves, de la Parole divine diffusée par les quatre Evangiles, c'est le Christ. Dans son traité sur le Saint-Esprit, l'évêque de Milan place à la source de l'Esprit saint l'enseignement du Verbe fait homme. Il ajoute que lorsqu'il s'était fait homme, le Saint-Esprit planait au-dessus de lui ; mais depuis la transfiguration de son humanité et sa Résurrection, le Fils de Dieu se tient au-dessus des hommes, à la source du Saint-Esprit : c'est la même logique verticale qui est traduite dans les peintures de Saint-Chef, le Christ ressuscité étant situé au-dessus du Saint-Esprit et des eaux paradisiaques, dans la chapelle haute. Si les grâces divines se diffusent de la source christique aux hommes selon un mouvement descendant, l'image suggère aussi la remontée vers Dieu : en plongeant dans les eaux du baptême, le fidèle initie un parcours qui le ramènera à la source, auprès du Christ. Or, cet ascension ne peut se faire qu'à travers la médiation de l'Eglise : dans la chapelle Saint-Clément, autour de la fenêtre nord, saint Pierre et Paul, princes de l'Eglise, reçoivent la Loi du Christ. Dans la chapelle supérieure, ici aussi autour de la fenêtre septentrionale, deux personnifications déversaient les eaux, sans doute contenues dans un vase, au-dessus d'un prêtre et d'un évêque peints dans les embrasures de la fenêtre : c'est ce dont témoigne une aquarelle du XIXe siècle. Ainsi baignés par l'eau vive de la doctrine, des vertus et des grâces issue de la source divine, les représentants de l'Eglise peuvent eux aussi devenir sources d'enseignement pour les hommes. Ils apparaissent, en tant que transmetteurs de la Parole divine, comme les médiateurs indispensables entre les fidèles et le Christ. C'est par les sacrements et par leur enseignement que les âmes peuvent remonter vers la source divine et jouir de la béatitude. Si l'espace nord est connoté de manière très positive puisqu'il est le lieu de la représentation théophanique et de la Rédemption, les peintures de la chapelle sud renvoient à un sens plus négatif. Sur l'intrados d'arc, des monstres marins sont répartis autour d'un masque barbu aux yeux écarquillés, dont les dents serrées laissent échapper des serpents : ce motif d'origine antique pourrait représenter la source des eaux infernales, dont le « verrou » sera rompu lors du Jugement dernier, à la fin des temps. La peinture située dans la conque absidale est d'ailleurs une allusion au Jugement. On y voit le Christ entouré de deux personnifications en attitude d'intercession, dont Misericordia : elle est, avec Pax, Justifia et Veritas, une des quatre vertus présentes lors du Jugement dernier. Sur le fond de l'absidiole apparaissent des couronnes : elles seront distribuées aux justes en signe de récompense et de vie éternelle. L'allusion au Jugement et à l'enfer est la vision qui s'offre au moine lorsqu'il gagnait l'église en franchissant la porte sud du transept. S'avançant vers le choeur où il rejoignait les stalles, le moine pouvait presque aussitôt, grâce au système ingénieux d'ouvertures que nous avons mentionné plus haut, contempler les peintures situées sur le plafond de la chapelle haute, soit le Christ en attitude d'accueil, les anges et peut-être la Jérusalem céleste ; de là jaillissaient les chants des moines. De façon symbolique, ils se rapprochaient ainsi de leurs modèles, les anges. Dans ce parcours symbolique qui le conduisait de la mer maléfique, représentée dans la chapelle Saint¬Theudère, à Dieu et aux anges, les moines pouvaient compter sur les prières des intercesseurs, de la Vierge, des anges et des saints, tous représentés dans la chapelle haute. A Saint-Chef, l'espace nord peut-être assimilé, pour plusieurs aspects, aux Westwerke carolingiens ou aux galilées clunisiennes. Les massifs occidentaux étaient en effet le lieu de commémoration de l'histoire du salut : sites Westwerke étaient surtout le lieu de la liturgie pascale et abritaient les fonts baptismaux, les galilées clunisiennes étaient réservées à la liturgie des morts, les moines cherchant, par leurs prières, à gagner le salut des défunts. A l'entrée des galilées comme à Saint-Chef, l'image du Christ annonçait le face à face auquel les élus auront droit, à la fin des temps. Elevée au Xe siècle et vraisemblablement transformée dans les années 1060-1080, l'église de Saint-Chef reflète, par son évolution architecturale, celle des pratiques liturgiques ; son programme iconographique, qui unit trois espaces distincts de l'église, traduit d'une manière parfois originale les préoccupations et les aspirations d'une communauté monastique du XIe siècle. On soulignera toutefois que notre compréhension des peintures est limitée par la perte du décor qui, sans doute, ornait l'abside et d'autres parties de l'église ; la disparition de la crypte du choeur nuit aussi à l'appréhension de l'organisation liturgique sur cette partie de l'édifice. Seules des fouilles archéologiques ou la découverte de nouvelles peintures pourront peut-être, à l'avenir, enrichir l'état de nos connaissances.

Role of forkhead transcription factor FOXC2 in lymphatic vascular developement

Le système vasculaire lymphatique est le second réseau de vaisseaux du corps humain. Sa fonction principale est de retourner le fluide interstitiel excédentaire au système cardiovasculaire. Il est également impliqué dans la défense immunitaire de l'organisme, ainsi que dans le transport initial des graisses alimentaires. De multiples pathologies sont associées au dysfonctionnement du développement vasculaire lymphatique, dont les lymphoedèmes. Un des gènes clés dans le contrôle de l'étape de maturation du système lymphatique est le facteur de transcription FOXC2. De précédentes études utilisant des modèles génétiques mutins déficients en Foxc2 ont montré son rôle dans la régulation du processus de spécification des vaisseaux lymphatiques en capillaires versus vaisseaux collecteurs, ainsi que dans la formation des valves lymphatiques. Chez l'homme, les mutations dans le gène FOXC2 causent le syndrome lymphoedème- distichiasis. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes moléculaires qui régulent l'expression et l'activité de FOXC2 dans les vaisseaux lymphatiques. Nous avons découvert que la fonction de FOXC2 est régulée par phosphorylation de la protéine, qui détermine son activité transcriptionnelle au niveau génomique, jouant ainsi un rôle important dans le développement vasculaire in vivo. Les vaisseaux lymphatiques sont soumis à des forces de stress générées par le flux de la lymphe (FSS). Nous avons donc testé l'hypothèse que ces forces contribuent à la morphogenèse et à l'organisation des vaisseaux lymphatiques. In vitro, les cellules endothéliales lymphatiques répondent aux forces mécaniques, qui induisent l'expression de FOXC2, activent la voie de signalisation Ca2+/calcineurin/NFATcl et régulent l'expression de la protéine de jonction gap connexin37. Nous avons également montré que le stress de flux mécanique, FOXC2, calcineurin/NFATcl et connexin37 coopèrent dans le contrôle de la maturation des vaisseaux lymphatiques in vivo. En dernier lieu, nous avons cherché à identifier les récepteurs de surface cellulaires permettant le transfert du signal de stress mécanique qui induit l'expression de FOXC2. Nous présentons ici des données préliminaires, qui suggèrent le rôle de la voie de signalisation TGFß ainsi que l'implication des jonctions adhérentes dans ce processus. En conclusion, la présente étude met en lumière les mécanismes de l'activité de FOXC2 dans les cellules endothéliales lymphatiques et l'importance du rôle des forces mécaniques de flux dans le contrôle de son l'expression, ainsi que dans le développement et la fonction du système vasculaire lymphatique. - The lymphatic vascular system is a second vascular system of human body. Its main fonction is to transfer excess interstitial fluid back to cardiovascular system. In addition, it is involved in immune defense and responsible for the uptake of dietary fat. A number of pathologies called lymphedemas are associated with lymphatic vascular system dysfunction. Hereditary lymphedemas are caused by mutations in genes controlling lymphatic vascular development. One of the key genes responsible for lymphatic vascular maturation is forkhead transcription factor FOXC2. Previous studies of Foxc2 knockout mice showed that Foxc2 controls the process of lymphatic capillary versus collecting vessel fate specification and formation of lymphatic valves. Importantly, mutations in FOXC2 cause human lymphedema-distichiasis syndrome. In this work we investigated the molecular mechanisms regulating the expression and activity of FOXC2 in lymphatic vasculature. We discovered that FOXC2 function is regulated by phosphorylation. We describe how phosphorylation controls FOXC2 transcriptional activity on a genome-wide level and show that FOXC2 phosphorylation plays an important role in vascular development in vivo. Lymphatic vessels are subjected to fluid shear stress (FSS). Therefore we investigated whether mechanical forces contribute to lymphatic vascular patterning and morphogenesis. We found that FSS induces the expression of FOXC2, activates Ca2+/calcineurin/NFATcl signaling and induces the expression of gap junction protein connexin37 in lymphatic endothelial cells in vitro. Importantly, we were able to show that shear stress, FOXC2, calcineurin/NFATcl and connexin37, control maturation of lymphatic vessels in vivo. Finally, we searched for cell surface receptors that mediate the induction of FOXC2 by shear stress, and we present some preliminary data, suggesting the role of TGF-beta signaling and adherens junctions in this process. In conclusion, the present study sheds light on the mechanisms of FOXC2 activity and suggests an important role of mechanical forces in controlling FOXC2 expression as well as lymphatic system development and function.

7/3/20, [football] association, A.S. Cannes contre Olympique lillois [Coupe de France, stade rue Olivier-de-Serres] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58352

7/3/20, [football] association, Cannes contre Olympique lillois [Coupe de France, stade rue Olivier-de-Serres] : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58353

Equipe [de football de l'A.S.] Cannes, 7/3/20, rue Olivier-de-Serres : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58355

[Football] association, rue Olivier-de-Serres, 7/3/20, équipe Olympique lillois : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58356

7/3/20, rue Olivier-de-Serres, [football] association, équipe Olympique lillois : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58357

7/3/20, [football] association, rue Olivier-de-Serres, équipe de l'A.S. Cannes : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 58358