Histone deacetylase inhibitors suppress thymidylate synthase gene expression and synergize with the fluoropyrimidines in colon cancer cells

Despite recent therapeutic advances, the response rates to chemotherapy for patients with metastatic colon cancer remain at approximately 50% with the fluoropyrimidine, 5-fluorouracil (5-FU), continuing to serve as the foundation chemotherapeutic agent for the treatment of this disease. Previous studies have demonstrated that overexpression of thymidylate synthase (TS) is a key determinant of resistance to 5-FU-based chemotherapy. Therefore, there is a significant need to develop alternative therapeutic strategies to overcome TS-mediated resistance. In this study, we demonstrate that the histone deacetylase inhibitors (HDACi) vorinostat and LBH589 significantly downregulate TS gene expression in a panel of colon cancer cell lines. Downregulation of TS was independent of p53, p21 and HDAC2 expression and was achievable in vivo as demonstrated by mouse xenograft models. We provide evidence that HDACi treatment leads to a potent transcriptional repression of the TS gene. Combination of the fluoropyrimidines 5-FU or FUdR with both vorinostat and LBH589 enhanced cell cycle arrest and growth inhibition. Importantly, the downstream effects of TS inhibition were significantly enhanced by this combination including the inhibition of acute TS induction and the enhanced accumulation of the cytotoxic nucleotide intermediate dUTP. These data demonstrate that HDACi repress TS expression at the level of transcription and provides the first evidence suggesting a direct mechanistic link between TS downregulation and the synergistic interaction observed between HDACi and 5-FU. This study provides rationale for the continued clinical evaluation of HDACi in combination with 5-FU-based therapies as a strategy to overcome TS-mediated resistance.

Annual Christmas Concert, December 14, 1933

Concert Program for Annual Christmas Concert, December 14, 1933

Procesos de privatización del agua en América Latina: análisis y seguimiento de la interacción estratégica entre movimientos sociales versus multinacionales en Bolivia, Uruguay y México. Período 2000 – 2006

El presente escrito, constituye una aproximación a los procesos de privatización del agua en América Latina. Lo anterior, en el marco de la acción colectiva, específicamente de los movimientos sociales y su interacción estratégica con oponentes como las compañías multinacionales, las organizaciones financieras internacionales y el Estado. Tomando como referencia las luchas ocurridas en Bolivia, Uruguay y México, con especial énfasis en La Guerra del Agua en Cochabamba (Bolivia).

Análisis de la Política Exterior Rusa en materia energética, comercial y militar hacia la República de Moldavia (Período 2000-2010)

Rusia sufrió grandes cambios tras la desintegración de la URSS en 1991. No obstante, con la llegada de Vladimir Putin al poder, los intereses geoestratégicos de Rusia sobre el espacio postsoviético revivieron con nuevo ímpetu debido a una mayor cantidad de recursos a disposición del Estado. La República de Moldavia es un claro ejemplo del resurgir de la política exterior rusa hacia el espacio postsoviético, siendo incluso, una región clave en la lucha de la Federación Rusa por recuperar su zona de influencia.

Construcción de la posición negociadora colombiana en materia de propiedad intelectual en las negociaciones del Tratado de Libre Comercio Andino - EstadosUnidos

Este trabajo pretende profundizar en el estudio de la economía política de la política comercial en Colombia a través del análisis de un escenario de toma de decisiones concretas en el marco de la negociación de un acuerdo de la importancia del TLC Andino.