Étude de la vasoréactivité à l'Angiotensine II chez des rats avec programmation intra-utérine de l'hypertension artérielle

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modulation du système sympathique et du système rénine-angiotensine chez le patient insuffisant cardiaque : quantification de l'effet pharmacologique par l'épreuve d'effort sous-maximal

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude de la modulation de l'activité du système nerveux sympathique dans les maladies cardio-vasculaires : rôle du système rénine angiotensine et du monoxyde d'azote

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Étude de l'efficacité pharmacologique de formulations d'oligonucléotides antisens pour cibler la P70S6 kinase suite à l'administration d'endothéline in vivo

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Remodelage électrique cardiaque chez les souris transgéniques surexprimant le récepteur de type 1 de l'angiotensine II

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Les actions proinflammatoires de l'angiotensine II sont dépendantes de la phosphorylation de p65 par le complexe IkappaB kinase

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Caractérisation des mécanismes impliqués dans la vasoréactivité pulmonaire à l'endothéline-1

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Activation du système rénine-angiotensine pulmonaire et remodelage pulmonaire dans l'insuffisance cardiaque chronique

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Role of the human chymase (CMA1) in the conversion of big-endothelin-1 to endothelin-1 (1-31)

Abstract : The chymase-dependant pathway responsible for converting Big ET-1 to ET-1 was established in vitro. It has only been recently, in 2009, that our group demonstrated that the conversion of Big ET-1 to ET-1 (1-31) can occur in vivo in mice (Simard et al., 2009), knowing that ET-1 (1-31) is converted to ET-1 via NEP in vivo (Fecteau et al., 2005). In addition, our laboratory demonstrated in 2013 that mMCP-4, the murine analogue of human chymase, produces ET-1 (1-31) from the Big ET-1 precursor (Houde et al. 2013). Thus far, in the literature, there are no specific characterizations of recombinant chymases (human or murine). In fact, the group of Murakami published in 1995 a study characterizing the CMA1 (human chymase) in a chymostatin-dependent fashion, using Angiotensin I as a substrate (Murakami et al., 1995). However, chymostatin is a non-specific inhibitor of chymase. It has been shown that chymostatin can inhibit elastase, an enzyme that can convert Angiotensin I to Angiotensin II (Becari et al., 2005). Based on these observations, the proposed hypothesis in the present study suggests that recombinant as well as extracted CMA1 from LUVA (human mast cell line), in addition to soluble fractions of human aortas, convert Big ET-1 into ET-1 (1-31 ) in a TY-51469 (a chymase-specific inhibitor) sensitive manner. In a second component, we studied the enzyme kinetics of CMA1 with regard to the Big ET-1 and Ang I substrate. The affinity of CMA1 against Big ET-1 was greater compared to Ang I (KM Big ET- 1: 12.55 μM and Ang I: 37.53 μM). However, CMA1 was more effective in cleaving Ang I compared to Big ET-1 (Kcat / KM Big ET-1: 6.57 x 10-5 μM-1.s-1 and Ang I: 1.8 x 10-4 ΜM-1.s- 1). In a third component involving in vivo experiments, the pressor effects of Big ET-1, ET-1 and Ang I were tested in conscious mMCP-4 KO mice compared to wild-type mice. The increase in mean arterial pressure after administration of Big ET-1 was greater in wild-type mice compared to mMCP- 4 KO mice. This effect was not observed after administration of ET-1 and / or Ang I.

Exercice physique et athérosclérose : quels sont les mécanismes physiologiques et moléculaires de l'exercice qui préviennent et protègent de l'athérosclérose? : approche chez un modèle expérimental d'athérosclérose : la souris génétiquement dépourvue en apolipoprotéine E (apoE-/-)

RESUME : L'athérosclérose, pathologie inflammatoire artérielle chronique, est à l'origine de la plupart des maladies cardiovasculaires qui constituent l'une des premières causes de morbidité et mortalité en France. Les études observationnelles et expérimentales montrent que l'exercice physique prévient la mortalité cardiovasculaire. Cependant, les mécanismes précisant les bénéfices cliniques de l'exercice sur l'athérosclérose sont encore largement inconnus. Le but général de ce travail a donc été d'explorer, en utilisant un modèle expérimental d'athérosclérose, la souris hypercholestérolémique génétiquement dépourvue en apolipoprotéine E (apoE-/-), les mécanismes athéroprotecteurs de l'exercice. La dysfonction endothéliale, généralement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire, serait l'une des étapes précoces majeures de l'athérogenèse. Elle est caractérisée par une diminution de la biodisponibilité en monoxyde d'azote (NO) avec la perte de ses propriétés vasculo-protectrices, ce qui favorise un climat pro-athérogène (stress oxydatif, adhésion et infiltration des cellules inflammatoires dans la paroi artérielle...) conduisant à la formation de la plaque athéromateuse. L'objectif de notre premier travail a donc été d'explorer les effets de l'exercice d'une part, sur le développement des plaques athéromateuses et d'autre part, sur la fonction endothéliale de la souris apoE-/-. Nos résultats montrent que l'exercice réduit significativement l'extension de l'athérosclérose et prévient la dysfonction endothéliale. L'explication pharmacologique montre que l'exercice stimule la fonction endothéliale via, notamment, une plus grande sensibilité des récepteurs endothéliaux muscariniques, ce qui active les événements signalétiques cellulaires récepteurs-dépendants à l'origine d'une bioactivité accrue de NO. Les complications cliniques graves de l'athérosclérose sont induites par la rupture de la plaque instable provoquant la formation d'un thrombus occlusif et l'ischémie du territoire tissulaire en aval. L'objectif de notre deuxième travail a été d'examiner l'effet de l'exercice sur la qualité/stabilité de la plaque. Nos résultats indiquent que l'exercice de longue durée stabilise la plaque en augmentant le nombre de cellules musculaires lisses et en diminuant le nombre de macrophages intra-plaques. Nos résultats montrent aussi que la phosphorylation de la eNOS (NO Synthase endothéliale) Akt-dépendante n'est pas le mécanisme moléculaire majeur à l'origine de ce bénéfice. Enfin, dans notre troisième travail, nous avons investigué l'effet de l'exercice sur le développement de la plaque vulnérable. Nos résultats montrent, chez un modèle murin de plaque instable (modèle d'hypertension rénovasculaire à rénine et angiotensine II élevés) que l'exercice prévient l'apparition de la plaque vulnérable indépendamment d'un effet hémodynamique. Ce bénéfice serait associé à une diminution de l'expression vasculaire des récepteurs AT1 de l'Angiotensine II. Nos résultats justifient l'importance de l'exercice comme outil préventif des maladies cardiovasculaires. ABSTRACT : Atherosclerosis, a chronic inflammatory disease, is one of the main causes of morbidity and mortality in France. Observational and experimental data indicate that regular physical exercise has a positive impact on cardiovascular mortality. However, the mechanisms by which exercise exerts clinical benefits on atherosclerosis are still unknown. The general aim of this work was to elucidate the anti-atherosclerotic effects of exercise, using a mouse model of atherosclerosis: the apolipoprotein E-deficient mice (apoE-/- mice). Endothelial dysfunction, generally associated with cardiovascular risk factors, has been recognized to be a major and early step in atherogenesis. Endothelial dysfunction is characterized by Nitric Oxide (NO) biodisponibility reduction with loss of NO-mediated vasculoprotective actions. This leads to vascular effects such as increased oxidative stress and increased adhesion of inflammatory cells into arterial wall thus playing a role in atherosclerotic plaque development. Therefore, one of the objective of our study was to explore the effects of exercise on atherosclerotic plaque extension and on endothelial function in apoE-/- mice. Results show that exercise significantly reduces plaque progression and prevents endothelial dysfunction. Pharmacological explanation indicates that exercise stimulates endothelial function by increasing muscarinic receptors sensitivity which in turn activates intracellular signalling receptor-dependent events leading to increased NO bioactivity. The clinical manifestations of atherosclerosis are the consequences of unstable plaque rupture with thrombus formation leading to tissue ischemia. The second aim of our work was to determine the effect of exercise on plaque stability. We demonstrate that long-term exercise stabilizes atherosclerotic plaques as shown by decreased macrophage and increased Smooth Muscle Cells plaque content. Our results also suggest that the Akt-dependent eNOS phosphorylation pathway is not the primary molecular mechanism mediating these beneficial effects. Finally, we assessed a putative beneficial effect of exercise on vulnerable plaque development. In a mouse model of Angiotensine II (Ang II)-mediated vulnerable atherosclerotic plaques, we provide fist evidence that exercise prevents atherosclerosis progression and plaque vulnerability. The beneficial effect of swimming was associated with decreased aortic Ang II AT1 receptor expression independently from any hemodynamic change. These findings suggest clinical benefit of exercise in terms of cardiovascular event protection.

Traitement de l'hypertension et prévention de la néphropathie dans le diabète de type 2

L'incidence de l'insuffisance rénale terminale chez les patients atteints d'un diabète de type 2 a progressé de manière alarmante au cours des deux dernières décennies. La détection précoce d'une atteinte rénale et la prise en charge des facteurs de risque de progression de la néphropathie sont cruciales si l'on veut ralentir le déclin de la fonction rénale. Parmi les multiples facteurs de risque, l'hypertension et la protéinurie doivent être traitées de manière agressive. Récemment, trois études (RENAAL, IDNT et IRMA) ont démontré que les antagonistes de l'angiotensine II diminuent significativement le risque d'insuffisance rénale terminale chez les diabétiques de type 2 hypertendus avec une néphropathie manifeste et qu'ils permettent de retarder le passage de la microalbuminurie à la protéinurie. Ces données sont les premières qui confirment à large échelle l'utilité du blocage du système rénine-angiotensine par les antagonistes des récepteurs AT1 dans la prise en charge du diabète de type 2.

Maturation protéolytique et sécrétion de la rénine: importance fonctionnelle de la pro-région

RÉSUMÉ Le système rénine-angiotensine joue un rôle prépondérant dans la régulation de la pression sanguine et de la balance des sels ainsi que dans d'autres processus physiologiques et pathologiques. Lorsque la pression sanguine est trop basse, les cellules juxtaglomérulaires sécrètent la rénine, qui clivera l'angiotensinogène circulant (sécrété majoritairement par le foie) pour libérer l'angiotensine I, qui sera alors transformée en angiotensine II par l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ce système est régulé au niveau de la sécrétion de la rénine par le rein. La rénine est une enzyme de type protéase aspartique. Elle est produite sous la forme d'un précurseur inactif de haut poids moléculaire appelé prorénine, qui peut être transformé en rénine active. Si le rôle de la prorégion de la rénine n'est pas encore connu, plusieurs études ont montré qu'elle pourrait être un auto-inhibiteur. Des travaux menés sur d'autres enzymes protéolytique ont mis en évidence un rôle de chaperon de leurs prorégions. Dans la circulation, la prorénine est majoritaire (90%) et la rénine active ne représente que 10% de la rénine circulante. L'enzyme qui transforme, in vivo, la prorénine en rénine active n'est pas connue. De même, l'endroit précis du clivage n'est pas élucidé. Dans ce travail, nous avons généré plusieurs mutants de la prorénine et les avons exprimés dans deux types cellulaires : les CV1 (modèle constitutif) et AtT-20 (modèle régulé). Nous avons montré que la prorégion joue un rôle important aussi bien dans l'acquisition de l'activité enzymatique que dans la sécrétion de la rénine, mais fonctionne différemment d'un type cellulaire à l'autre. Nous avons montré pour la première fois que la prorégion interagit de façon intermoléculaire à l'intérieur de la cellule. Les expériences de complémentation montre que l'interaction favorable de la rénine avec la prorégion dépend de la taille de cette dernière : prorénine (383 acides aminés) > pro62 (62 acides aminés) > pro43 (43 acides aminés). Par ailleurs nos résultats montrent qu'une faible partie de la rénine est dirigée vers la voie de sécrétion régulée classique tandis que la majorité est dirigée vers les lysosomes. Ceci suggère qu'une internalisation de la rénine circulante via le récepteur mannose-6-phosphate est possible. Cette dernière concernerait essentiellement la prorénine (dont les taux circulants sont 10 fois plus élevés que la rénine active). La suite de ce travail porterait sur la confirmation de cette hypothèse et l'identification de son possible rôle physiologique. SUMMARY The renin-angiotensin system is critical for the control of blood pressure and salt balance and other physiological and pathological processes. When blood pressure is too low, renin is secreted by the juxtaglomerular cells. It will cleave the N-terminus of circulating angiotensinogen (mostly secreted by the liver) to angiotensin-1, which is then transformed in angiotensin-II by the angiotensin-converting-enzyme (ACE). This system is regulated at the level of renin release. Renin, an aspartyl protease, is produced from a larger precursor (called prorenin) which is matured into active renin. Although the role of the renin proregion remains unknown, it has been reported that it could act as an autoinhibitor. Works on other proteolytic enzymes showed that their prorégion can act as chaperones. prorenin is the major circulating form of renin, while active renin represents only 10%. The enzyme which transforms, in vivo, the prorenin into active renin is unknown and the exact cleavage site remains to be elucidated. In this study, we generated some prorenin mutants, which were expressed in CV1 cells (constitutive pathway model) or AtT-20 cells (regulated pathway model). We showed that the proregion plays a pivotal role in the enzymatic activity and secretion of renin in a different manner in the two cell types. For the first time, it has been demonstrated that the proregion acts in an intermolecular way into the cell. Complementation assays showed that interaction between renin and proregion depends on the size of the proregion: prorenin (383 amino acids) > pro62 (62 amino acids) > pro43 (43 amino acids). Furthermore, our results showed that only a small amount of the cellular renin pool is targeted to the "canonical" regulated pathway and that the remaining is targeted to the lysosomes. Those results suggest a possible internalizátion of the circulating renin through the mannose-6-phosphate receptor pathway. This would mostly concern the prorenin (whose levels are ten times higher than active renin). Further studies would confirm or infirm this hypothesis and elucidate a potential physiological role.

Gender difference in the response to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a diurectic in hypertensive patients of African descent

Résumé de la thèse en français Titre : Différence entre hommes et femmes dans la réponse à un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et un diurétique chez des patients hypertendus d'origine Africaine. Introduction: L'efficacité des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI) dans le traitement de l'hypertension artérielle chez les patients africains est controversée. Objectif: Nous avons examiné la baisse de la tension artérielle ambulatoire (ABP) en réponse à un diurétique et un ACEI chez des patients hypertendus d'origine africaine et nous avons évalué les différentes caractéristiques déterminant l'efficacité du traitement. Méthodes: Etude en simple-aveugle randomisée, en crossover AB/BA. Arrangement Familles hypertendues d'origine africaine de la population générale des Seychelles. Participants : 52 patients (29 hommes et 23 femmes) sur 62 patients hypertendus éligibles ont été inclus. Le principal résultat était la mesure de la réponse de l'ABP à 20 mg de lisinopril (LIS) ou 25 mg d'hydrochlorothiazide (HCT) quotidiennement pendant quatre semaines. Résultats: Le jour, la réponse systolique/diastolique de l'ABP sous HCT était de 4.9 (95% intervalle de confiance (IC) 1.2-8.6)/3.6 (1.0-6.2) mm Hg pour les hommes et 12.9 (9.216.6)/6.3 (3.7-8.8) mm Hg pour les femmes. Sous LIS, la réponse était de 18.8 (15.022.5)/14.6 (12.0-17.1) mm Hg pour les hommes et de 12.4 (8.7-16.2)/7.7 (5.1-10.2) mm Hg pour les femmes. La nuit, la réponse systolique/diastolique sous HCT était de 5.0 (0.6-9.4)/2.7 ((-0.4)-5.7) mm Hg pour les hommes et de 11.5 (7.1-16.0)/5.7 (2.6-8.8) mm Hg pour les femmes, et sous LIS était de 18.7 (14.2-22.1)/15.4 (12.4-18.5) mm Hg pour les hommes et de 3.5 ((-1.0)-7.9)/2.3 ((-0.8)-5.4) mm Hg pour les femmes. L'analyse de régression linéaire multiple a montré que le sexe est un prédicteur indépendant de la réponse tensionnelle à l'HCT et au LIS. Conclusions : Les patients hypertendus d'origine africaine ont présenté une baisse tensionnelle plus grande en réponse au LIS qu'à l'HCT. Les hommes ont mieux répondu au LIS qu'à l'HCT alors que les femmes ont répondu de manière similaire aux deux traitements.

Rôle et mécanisme d'action de la metformine et du telmisartan sur la régulation de la prise alimentaire

Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les mécanismes d'action de deux médicaments connus pour diminuer la prise alimentaire et pondérale : la metformine et le telmisartan. Nous avons dans un premier temps étudié les effets de la metformine, un antidiabétique oral connu pour avoir des effets anorexigènes. Les mécanismes hypothalamiques potentiellement impliqués dans la modulation de la prise alimentaire par la metformine ont été étudiés dans trois groupes de rats : un groupe de rats obèses (DIO), un groupe de rats résistants à l'obésité (DR) ainsi qu'un groupe contrôle. A la fin de la période de prise pondérale de six mois, les rats DIO avaient des taux d'ARNm de NPY hypothalamique plus élevés que leurs congénères résistants et contrôles. Chez les DIO ainsi que chez les DR un traitement par metformine induit une baisse significative de la prise alimentaire accompagnée par une baisse du poids. Nous avons pu d'autre part constater que la perte de poids obtenue par un traitement de metformine était corrélée aux taux circulants de leptine avant le traitement. Cet effet s'accompagne d'une augmentation de l'expression du récepteur ObRb au niveau hypothalamique. Dans un second temps, nous avons étudié les effets du telmisartan, un inhibiteur du récepteur à l'angiotensine II ayant une activité agoniste partielle PPARγ. L'influence du telmisartan associé à la pioglitazone sur la prise alimentaire et pondérale a été examinée en étudiant leur effet sur les neuropeptides hypothalamiques responsables du contrôle de la prise alimentaire. Quatre groupes de souris soumises à un régime riche en graisse ont été formés : un groupe placebo, un groupe pioglitazone, un groupe telmisartan et un groupe pioglitazone-telmisartan. Le telmisartan a aboli la prise pondérale induite par une diète riche en graisse ou par un traitement de pioglitazone. Cette diminution était corrélée à une baisse de la prise alimentaire et de l'expression hypothalamique d'AgRP. Cette étude confirme donc les effets anorexigènes du telmisartan et démontre pour la première fois le rôle fonctionnel du telmisartan sur l'expression hypothalamique d'AgRP. English Abstract : In this work, we investigated the effect of two drugs known to have interessants effects on food intake and body weight. First we investigated the hypothalamic mechanisms potentially implicated in the modulation of feeding by the glucose-lowering drug metformin in three different groups of animals: diet-induced obese (DIO) and diet-resistant (DR) male rats as well as lean controls (CT). At the end of the high fat diet period, despite higher leptin levels, DIO rats had higher levels of hypothalamic NPY expression than DR or CT, suggesting a central leptin resistance. In DIO but also in DR rats, metformin treatment induced significant reductions of food intake accompanied by decreases in body weight. Interestingly, the weight loss achieved by metformin was correlated with pre-treatment plasma leptin levels. This effect was paralleled by a stimulation of the expression of the leptin receptor gene (ObRb) in the arcuate nucleus. Next we investigated the antihypertensive drug Telmisartan, an angiotensin II receptor blocker with PPARγ agonistic properties. The influence of telmisartan, of pioglitazone and of their association on weight gain and food intake was assessed by studying their effects on neuro-endocrine mediators involved in food intake. Mice were fed a high fat diet, weightmatched and randomized in four treatment groups: vehicle, pioglitazone, telmisartan and pioglitazone-telmisartan. Telmisartan treatment was found to abolish weight and fat gain in either vehicle or pioglitazone treated mice. This effect was accompanied by a decrease in food intake. The hypothalamic expression of the agouti-related protein and plasma leptin levels show also a decrease under metformin treatment. This study confirms the anorexigenic effects of telmisartan in mice fed a high fat diet, and suggests for the first time a functional role of telmisartan on hypothalamic orexigenic agouti-related protein regulation.

Remodelage des canaux potassiques dépendants de l'ATP lors de l'hypertrophie et de l'insuffisance cardiaque

RESUME :Introduction. Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays développés et l'insuffisance cardiaque (IC) est la plus fréquente. Suite à un infarctus, le coeur des patients subit un remodelage ventriculaire pouvant évoluer vers un état d'IC. L'IC se définit comme un état dans lequel le coeur n'est plus capable d'approvisionner suffisamment les organes et cet état s'accompagne souvent de troubles du rythme cardiaque. Le remodelage ventriculaire touche de nombreux gènes codant à la fois pour les voies métaboliques et pour des canaux ioniques favorisant ainsi l'apparition des arythmies responsables de la mort subite des patients atteints d'IC. Comprendre ce passage entre remodelage et IC est crucial afin de pouvoir un jour prévenir l'IC et les complications médicales qui l'accompagnent. Nous nous sommes intéressés aux canaux potassiques dépendants de l'ATP (KATP) car ces canaux ont la capacité de coupler le métabolisme de la cellule à son activité électrique. En effet, les canaux KATP s'ouvrent quand la charge énergétique (rapport ATP/ ADP) de la cellule chute. Dans les cardiomyocytes, l'ouverture des KATP induit une hyperpolarisation de la membrane cellulaire ce qui diminue indirectement la surcharge calcique et de ce fait préserve la cellule. Les canaux KATp sont formés de 4 sous-unités Kir6.x (Kir6.1 ou Kir6.2) formant le pore du canal associées à 4 sous-unités régulatrices SUR. Les propriétés électrophysiologiques ainsi que la sensibilité pharmacologique des canaux KATP dépendent de leur composition et seuls les canaux KATP formés par la sous-unité Kirô.l sont activés par le diazoxyde.Méthodes et résultats. Nous avons d'abord montré dans un modèle in vivo d'IC chez le rat adulte que les sous-unités Kir6.1 et SUR sont surexprimées dans ces conditions pathologiques. Par ailleurs, les cardiomyocytes issus des coeurs infarcis deviennent sensibles au diazoxyde reflétant la surexpression de Kir6.1. Les potentiels d'action qui sont prolongés dans l'IC et qui sont à l'origine d'arythmies majeures sont normalisés par l'ouverture des canaux KATp induite par le diazoxyde. Ainsi, l'ouverture pharmacologique des canaux KATp contribuerait à la cardio-protection. Dans une seconde partie, nous avons déterminé quels étaient les facteurs de transcription responsables de ce changement d'expression des sous-unités formant les KATP. Dans notre modèle, nous avons pu montrer que la surexpression de Kirô.l est due aux facteurs de transcription Fox03 et FoxF2 qui est aussi responsable de la surexpression des sous-unités SUR. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons mis au point un modèle d'IC in vitro en cultivant les cardiomyocytes de rats adultes en présence d'angiotensine II (Angll) ou de TNFa. Ce modèle expérimental nous a non seulement permis de mettre en relation l'importance de L'AnglI et du TNFa sur le remodelage des canaux KATP mais aussi de développer un modèle in vitro présentant les mêmes caractéristiques que le modèle in vivo concernant le remodelage des KATP lors de l'IC. Ce dernier modèle expérimental ouvre des perspectives afin de mieux caractériser les voies de signalisation impliquées dans le remodelage des canaux KATp lors de l'IC.Conclusion. Les canaux KATp subissent un remodelage lors de l'IC et les résultats obtenus montrent le potentiel cardio-protecteur de ces canaux.ABSTRACT :Background and aim. Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed countries and heart failure (HF) is the most common. Following myocardial infarction, the heart of the patient undergoes ventricular remodeling which may evolve toward a state of HF. HF is defined as a state in which heart is unable to supply enough blood to organs and this state is often accompanied by cardiac arrhythmias. Ventricular remodeling involves many genes coding for both metabolic enzymes and ion channels. Changes in ion channel expression can promote arrhythmias responsible for sudden death in patients with HF. A better understanding of the transition between remodeling and HF is crucial in order to prevent the complications associated to HF We were interested in ATP-dependent potassium channels (KATp) because they couple cell metabolism to electrical activity of the cell. Indeed, KATP channels open when the energy charge (ratio of ATP / ADP) of the cell collapses. In cardiomyocytes, the opening of KATP channels induces hyper- polanzation of the cell membrane which reduces calcium overload and thereby protects the cell. KATp channels are composed by 4 Kir6.x subumts (Kir6.1 or Kir6.2) forming the pore channel associated with 4 regulatory subunits SUR. The electrophysiological properties as well as pharmacological sensitivity of KATp channels depend on their composition and only KATP channels formed by Kir6.1 subunit are activated by diazoxide.Methods and results. Firstly, using an in vivo model of HF in adult rats, we showed that Kir6.1 and SUR subunits are overexpressed in HF. In addition, cardiomyocytes from post-infarction hearts became sensitive to diazoxide reflecting the overexpression of the Kir6.1 subunit. The opening of KATP by diazoxide tended to reduce the action potential duration (APD) which is extended in HF. This increase in APD is known to be a major source of arrhythmias during HF. Therefore, the opening of KATP channels by diazoxide would be cardio-protective. Secondly, we wanted to determine which transcription factors were responsible for this KATP remodeling. In our model of HF, we showed that overexpression of Kir6.1 is due to the transcription factors Fox03 and FOXF2 which is also responsible for SUR subunits overexpression. Thirdly, we developed an in vitro model of HF by cultivation of adult rat cardiomyocytes in the presence of angiotensin II (Angll) or TNFa. This model is very interesting not only because it underlines the importance of Angll and TNFa in KATp remodeling but also because this in vitro model presents the same KATP remodeling as the in vivo model of HF. These findings show that our in vitro model of HF opens up many possibilities to investigate more precisely the signaling pathways involved in remodeling of the KATP channels in HF.Conclusion. KATP channels undergo remodeling during HF and our results show the cardio¬protective potential of KATP channels in this disease.