Recueil de lettres originales et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Bulle de PIE II pour la croisade contre les Turcs, vers 1464. Copie ; 2 « La joyeuse Entrée faicte à Bruges par... monseigneur le duc de Bourgogne [Philippe le Bon] et par madame [Agnès, duchesse] de Bourbon, sa seur, le jour de karesme prenant M.CCCC.LXII ». Copie ; 3 « Complainte piteable de Chasteté » contre « Le Fol amoureux » du Roman de la Rose, composée par JEAN DE GERSON, « l'an de grace mil quatre cens et deux, le XVIIIe jour de may » ; 4 « Advis des medecins demorans à Dijon » touchant une maladie épidémique, « rapporté à messrs les mayeur et eschevins dudict Dijon, le XIIIIe jour d'octobre, l'an mil IIII.C.LXVI » ; 5 « Autre Advis apporté de Paris sur la matiere avant dicte » ; 6 « Alter modus datus contra epidimiam per magistrum NAUDINUM, medicum in Avinione, tempore quo ibi vigebat epidimia » ; 7 « Alia recepta ad idem et eodem tempore per magistrum JACOBUM JUDEUM Avinione ordinata » ; 8 « Autre Remede contre l'impedimie » ; 9 « Remede baillé à aucuns pour les preserver de l'impedimie regnant l'an mil IIII.C.LXVII » ; 10 « Traictié fait à Bouloigne contre l'impedimie » de l'année « mil IIII.C.XXVII ou mois d'aoust », par « THIEBAULT LOUET D'AVRIGNY » ; 11 « Tractatus quidam contra pestem » ; 12 « Traictié » en vers « fait à Montpelier de pieça sur le fait de l'impedimie » ; 13 « Le Livre de SENEQUE des quatre vertus, translaté en françois par maistre JEHAN COURTE-CUISSE », dédié à « Jehan, filz de roy de France, duc de Berry » ; 14 « Traictié que ont fait, par le commandement du roy nostre sire Loys de Valois, monseigneur maistre JEHAN LE SELLIER et monseigneur maistre JEHAN HENRY, conseilliers en sa court de parlement, touchant la pramatique sanxion » ; 15 « HIERONIMI MANFREDI, celeberrimi vatis... pronosticon anni salutis M.CCCC.LXXVIII... Bononie » ; 16 Lettres patentes de LOUIS XI, portant défense de faire aucun commerce sur les terres du duc de Bourgogne. « Données au Montiz les Tours, le VIIIe jour d'octobre, l'an de grace mil CCCC.LXX ». Copie ; 17 « La Traïson faicte en Angleterre au roy Edouard [IV], comme l'a escript monseigneur le bailly de Dijon, qui est en Flandres, à monseigneur le president des parlemens de Bourgongne » par lettres « receues à Dijon, le XXVIe jour d'octobre mil IIII.C.LXX » ; 18 Double de la pièce portée sous le n° 16 ; 19 Lettres patentes de CHARLES LE TEMERAIRE, duc DE BOURGOGNE, portant défense à ses sujets de faire aucun commerce avec les sujets du roi de France. « Donné en nostre chastel de Hesdin, le VIIIe jour de novembre, l'an de grace mil CCCC. soixante et dix ». Copie ; 20 « Lectres escriptes » par CHARLES LE TEMERAIRE, duc DE BOURGOGNE, « à son bailly de Dijon ou à son lieutenant, et es mayeurs (sic), eschevins, conseil, manans et habitans de Dijon, sur la trayson que l'on luy a voulu faire... Escript en nostre chastel de Hesdin, le XIIe jour de decembre, l'an [MCCCC]LXX ». Copie ; 21 Lettres patentes de « CHARLES [LE TEMERAIRE], duc DE BOURGOINGNE », portant défense à tous ses sujets de recevoir les lettres du roi de France et d'avoir aucun rapport avec ses gens et officiers. « Donné en nostre chastel de Hesdin, le XIIIIe jour de janvier, l'an de grace mil CCCC.LXX » ; 22 Lettres closes de CHARLES LE TEMERAIRE, duc DE BOURGOGNE, au bailli de Dijon, pour convocation de troupes. « Donné en nostre ville de Dourlens, le XXe jour de jenvier, l'an de grace mil CCCC.LXX ». Copie ; 23 Lettre de GUI BERNARD, évêque de Langres, à « mon compere monseigneur de Talemer,... Escript à Lengres, le XIIIe jour de fevrier » 1471. Copie ; 24 Post-scriptum de la lettre portée plus bas sous le n° 32. Copie ; 25 Lettres patentes de LOUIS XI, par lesquelles il promet sa protection aux sujets du duc de Bourgogne qui feront leur soumission dans un mois. « Donné à Complaigne (Compiègne), le VIe jour de fevrier, l'an de grace mil IIII.C.LXX ». Copie ; 26 Lettre de GILBERT, comte DE MONTPENSIER, « daulphin d'Auvergne », et de JEAN, bâtard D'ARMAGNAC, comte « DE COMMINGE, mareschal de France... lieutenans generaulx du roy es pays, duchié et conté de Bourgongne... à messre Pierre de La Bussiere,... Donné à Villefranche en Beaujolais, le XXIIIIe jour de fevrier, l'an de grace mil IIII.C.LXX ». Copie ; 27 « Nouvelles de Flandres », envoyées à Dijon par messre FERRY DE CLUGNY,... Escript à Bruxelles, le XVIIIe de mars... mil IIII.C.LXX ». Copie ; 28 Lettre d'« A. MASILLES » à « monseigneur maistre Pierre Bonfeal,... Escript à Seurre, le XIXe jour d'avril ». Copie ; 29 Lettres closes de « CHARLES [LE TEMERAIRE], duc DE BOURGONGNE,... à noz amez et feaulx messe Jehan Joard, chief de nostre conseil et president de noz parlemens de Bourgongne, et les autres gens de nostre dit conseil et de noz comptes à Dijon », touchant la trêve avec le roi Louis XI. « Escript en nostre champ lez [C]orbie, le XIe d'avril, l'an [M.CCCC]LXX, avant Pasques ». Copie ; 30 « Advis fait par les capitaines et conseillers de monseigneur [Charles, duc de Bourgogne], qui sont esté assemblez à Dijon, dez le XXVIIIe jour d'avril jusques au IIIIe jour de may mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 31 « Advis fait par les nobles es estas qui sont esté assemblez à Dijon, dez le XXVIIIe jour d'avril jusques au IIIe jour de may mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 32 Lettres closes de « CHARLES [LE TEMERAIRE], duc DE BOURGONGNE,... à noz tres chiers et bien amez les mayeur et eschevins de nostre ville de Dijon », touchant la trêve. « Escript en nostre ville de Peronne, le XXVIIe jour d'avril mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 33 Lettre de « JEHAN DE MOLESMES [secrétaire de Charles le Téméraire]... à messrs les mayeur et eschevins de la ville de Dijon... Escript à Peronne, le XXVIIe jour d'avril » 1471. Copie ; 34 « Les Noms de ceulx qui ont esté mors en la bataille [de Barnet], qui a esté entre le roy Edouard [IV] d'Engleterre et le conte de Verwic, le jour de Pasques, XIIIIe jour d'avril mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 35 « Les premieres Trieves prinses entre le roy [Louis XI] et monseigneur [Charles, duc] de Bourgongne, publiées à Dijon, le XXVIe jour d'avril, l'an mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 36 « Secondes Triefves, seur estat et abstinence de guerre entre le roy [Louis XI] et monseigneur de Bourgongne,... Receues en l'escriptore du bailliage à Dijon par Pierre Prevost, scribe en icelly, le IIIIe jour de juillet... mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 37 « Mandement de l'ordonnance de gens de guerre que CHARLES [LE TEMERAIRE], duc DE BOURGOGNE, entend à mectre sus et entretenir à gaiges en ses pays... Donné en nostre ville d'Abbeville, le XXIXe jour de jung... mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 38 « La Maniere comment monseigneur le duc [de Bourgogne] veult et entend que les hommes d'armes, costilliers et archiers qu'il retiendra pour son ordonnance de douze cens cinquante lances, qu'il met sus, soient habilliez... Publié à Dijon, le diemenche XIIIIe jour de juillet, l'an mil IIII.C.LXXI ». Copie ; 39 « Copie des aliances faictes par le roy Loys [XI] avec le prince de Galles et autres ses aliez en Engleterre, à l'encontre de monseigneur [le duc] de Bourgongne... A Amboise, le XXVIIIe jour de novembre, l'an de grace mil quatre cens soixante dix » ; 40 « Nouvelles du recouvrement fait par le roy Edouart IIIIe de son royaulme d'Angleterre et des victoires qu'il a eues contre ses rebelles » Copie ; 41 Lettre d'«EDOWARD [IV]... roy d'Engleterre... à tres hault et puissant prince... le duc de Bourgongne... De Canterbury, le XXVIIIe jour de may » 1471. Copie ; 42 Lettres closes de « CHARLES [LE TEMERAIRE], duc DE BOURGOGNE, [déclarant] ses pays et subgectz estre exempts de la coronne et ressort de France et de la court de parlement de France, par l'infraction faicte par le roy contre le traictié de Peronne... Donné en nostre ville de Saint Omer, le XIIe jour de novembre » 1471. Copie ; 43 Récapitulation des trêves conclues ou prorogées entre Louis XI et Charles le Téméraire, depuis le 14 octobre 1468 jusqu'au 13 septembre 1475 ; 44 Double du n° 35 ; 45 Double du n° 36 ; 46 « Tierce Treve » entre Louis XI et Charles le Téméraire, depuis le premier mai « jusques au XVe jour de jung... mil IIII.C???LXXII », publiée par Louis XI, « au Plesseys du Parc lez Tours, le XXIIe jour d'avril » 1472. Copie ; 47 Même Trêve publiée par Charles le Téméraire « en nostre ville de Bruges, le XXVIe jour d'avril » 1472. Copie ; 48 « Quatriesme Treve entre le roy [Louis XI] et monseigneur de Bourgogne ; 49 « Cinquiesme Treve, continuée de la precedente, depuis le premier jour d'avril avant Pasques mil IIII.C. LXXII jusques au premier jour d'avril.mil IIII.C.LXXIII avant Pasques ». Copie ; 50 Lettre de « J[EAN] JOARD DES CHAVANNES, chief du conseil et president des parlemens de monseigneur le duc de Bourgogne... à nostre tres chier Sr et especial amy le bailli de Dijon... Escript à Dole, ce XXIIIIe jour de mars M.IIII.C.LXXIII » ; 51 « Sixiesme Treve » entre Louis XI et Charles le Téméraire, « proroguée de la precedente jusques au XVe jour de may, l'an mil IIII.C.LXXIIII, ledit jour inclus ». Copie ; 52 Lettre d'«A. DE LUXEMBOURG, conte de Roussy et de Charny, mareschal de Bourgoingne... à nostre tres chier et especial ami le bailli de Dijon... Escript à Dijon, le XXVIIIe jour de jung [MCCCC]LXXIIII » ; 53 « Septiesme Treve entre le roy [Louis XI] et monseigneur de Bourgongne, depuis le XVe jour de jung mil IIII.C.LXXIIII jusques au premier jour de may mil IIII.CLXXV ». Copie ; 54 « Huictiesme Treve entre le roy [Louis XI] et monseigneur [le duc de Bourgogne], leurs pays, subgectz et aliez, à neuf ans, qui finistront ou mois de septembre que l'on dira mil IIII.C.IIII.XX. et IIII, et sont communicatives et marchandes... Publiées à Dijon... le venredi XXVIIe jour d'octobre » 1475. Copie ; 55 Trêve pour un an, du 11 juillet 1478 au 11 juillet 1479, conclue entre Louis XI, d'une part, et Maximilien d'Autriche et sa femme Marie de Bourgogne, d'autre part. « Donné en nostre cité d'Arras, le XIe jour du mois de juillet » 1478. Copie ; 56 Manifeste de CHARLES LE TEMERAIRE, duc DE BOURGOGNE, contre Louis XI, 1472. Copie ; 57 « Nouvelles de monseigneur le duc » de Bourgogne. « Escript les Falvy à trois lieux de Peronne, le XXVIIIe jour de septembre, l'an [MCCCC]LXXII ». Copie ; 58 « Places prinses » par Charles le Téméraire, duc de Bourgogne, « depuis le dernier jour de septembre jusques au IXe jour d'octobre mil IIII.C.LXXII » ; 59 « De sancto Nicolao salus » ; 60 « Salus sancti Nicolai » ; 61 Confirmation par EUDES III, duc DE BOURGOGNE, d'une donation de 500 sous à prendre chaque année sur le péage de Dijon, faite par Hugues III son père à l'abbaye de Saint-Bénigne de Dijon. 1192. Copie ; 62 Charte d'EUDES III, duc DE BOURGOGNE, contenant : 1° confirmation des priviléges accordés à l'abbaye de Saint-Bénigne de Dijon par les ducs Robert le Vieux, Eudes II et Hugues III ; 2° concession de la justice haute et basse à ladite abbaye. 1193. Copie ; 63 « Lettres de vidimus et extraction » des lettres de « PHILIPPE [LE BON], duc DE BOURGONGNE,... touchant la fondacion de la messe de l'ordre de la Toison d'or, et des quatre prebendes par lui fondées en la chappelle à Dijon », en 1431. Vidimus donné en 1478 par « HUGUES NOBLET, lieutenant general » du bailli de Dijon. Copie ; 64 Lettre de « J. JAQUELIN, president, et les autres gens du conseil du roy à Dijon... à nostre tres chier Sr et especial ami le bailly de Dijon... Escript à Dijon, ce VIIe jour de janvier [MCCCC]LXXVIII ». Copie ; 65 « Coppie des lectres escriptes à Rodez le XIIIe de septembre mil IIII.C.IIII.XX., du siege qui a esté devant Rodes par les Turs, et de la levation d'icellui par les chevaliers dudit Rode ». Copie ; 66 « En brief ce qui a esté respondu es ambaxadeurs du roy » de France Louis XI par CHARLES LE TEMERAIRE, touchant l'appel du ban et arrière-ban, etc. Copie ; 67 Chanson en l'honneur des Bourguignons ; 68 Ordonnance de LOUIS XI portant convocation du ban et de l'arrière-ban. « Donné à Amboise, le IIIIe jour de fevrier, l'an de grace mil IIII.C.LXIX ». Copie ; 69 Lettres closes de CHARLES LE TEMERAIRE, duc DE BOURGOGNE, par lesquelles il prescrit aux gens de son conseil du duché de Brabant d'indemniser ses sujets de ce pays des pertes et dommages subis à la suite des incursions des duc de Clarence et comte de Warwick. « De Middelbourg en Zellande, le XIIe jour de jung, l'an de grace mil IIII.C.LXX ». Copie ; 70 « Nouvelles envoyées par... monseigneur le duc DE BOURGONGNE [CHARLES LE TEMERAIRE]... à madame la duchesse sa mere estant à Aire... Escript à Midelbourg en Zellande, le IIIe jour de jung, l'an [MCCCC]LXX ». Copie ; 71 Récit de l'entrevue de Louis XI et de son frère Charles, duc de Guyenne, au Pont de Bray (Charente), les 7 et 8 septembre 1469. Copie ; 72 « Nouvelles envoyées de la conté de Ferrete par ceulx qui en sont esté prendre la possession pour monseigneur [le duc] de Bourgogne », Charles le Téméraire. Juin 1469. Copie ; 73 Lettres patentes de LOUIS XI, portant exemption de service personnel pour la defense du royaume, en faveur des vassaux, sujets et serviteurs du duc de Bourgogne. « Donné à Peronne, le XIIIIe jour d'octobre, l'an de grace mil CCCC. soixante et huit ». Copie ; 74 Lettres patentes de LOUIS XI, concernant la juridiction que le bailli de Sens exerçait sur les habitants de Villeneuve-le-Roi. « Donné à Peronne, le XIIIIe jour d'octobre, l'an de grace mil CCCC. soixante huit ». Copie ; 75 Lettres patentes de LOUIS XI, par lesquelles il défend au bailli de Sens de recevoir les appellations des jugements rendus par les officiers du duc de Bourgogne, et ne permet de les porter qu'au parlement de Paris. « Donné à Peronne, le XIIIIe jour d'octobre » 1468. Copie ; 76 Lettres patentes de LOUIS XI réglant la connaissance des complaintes dans le duché de Bourgogne. « Donné à Peronne, le XIIIIe jour d'octobre » 1468. Copie ; 77 « Nouvelles escriptes par maistre ANTHOINE DE LOISEY, licencié es lois, à monseigneur le president de Bourgongne », sur la prise de Liége. « Escript en la cité de Liege, le jeudi au soir, IIIe jour de novembre » 1468. Copie ; 78 Lettre de « JEHAN DE MASILLES, eschansson de monseigneur le duc de Bourgongne et capitaine de Saulx », sur la prise de Liége. « Escript en la cité du Liege, le VIIIe jour de novembre mil IIII.C.LXVIII ». Copie ; 79 Vers « pour trouver le millenaire, le jour et le mois de l'an de la prinse et destruction de Liege... 1468, [31] octobre ». En latin. Copie ; 80 « Nouvelles de JEHAN DE MAZILLES » sur la prise de Liége. Copie ; 81 Lettres patentes de LOUIS XI, portant défense à tous ses sujets de proférer des menaces ou des paroles injurieuses contre Charles le Téméraire et contre la maison de Bourgogne. « Donné à Cressy-sur-Cere, le Xme jour de novembre, l'an de grace mil CCCC. soixante et huit ». Copie ; 82 « Nouvelles escriptes par ROBERT VION à Girart de Saint Legier, son beaul pere, touchant la paix du roy [Louis XI] et de monseigneur le duc [de Bourgogne] et la prinse de Liege... A Bruxelles, le XIIe jour de novembre mil CCCC. soixante et huit ». Copie ; 83 « Traitté d'Arras » entre le roi Charles VII et Philippe le Bon, duc de Bourgogne. 1435. Copie ; 84 Requête de « MICHAUS DE CHANGEY, seigneur DE CHISSEY,... au roy » Louis XI, concernant, « le don de la terre et chastellenie de Rossillon ». Copie ; 85 « Epitaphe de feu le duc [de Bourgogne], Phelippe [le Bon], derrenier trespassé », 1467 ; 86 « Extracta ex certis processibus et examinibus factis in causa fidei super quadam... secta que Valdesia nuncupatur ». En latin. Copie ; 87 « Le Testament de maistre PIERRE DE NESSON » ; 88 Ballade ; 89 Autre ballade. Refrain (fol. 224) ; 90 Discours de GUILLAUME FILLATRE, évêque de Tournai, au pape Pie II, de la part de Philippe le Bon, duc de Bourgogne, 1463 ; 91 « Le Livre du saulvement d'umainne creature » ; 92 « L'Ave Maria en françois » ; 93 « Tres bonne Oroison à la benoiste et glorieuse Vierge » ; 94 « Bonne Oroison contre les sept pechiez mortelz »

Recueil de traités entre la France et l'Angleterre ; histoire d'Edouard IV et de Richard III, par Thomas Morus.

Contient : 1 Ordonnance faite par CHARLES [V], « aisné filz du roy de France et son lieutenant », en conformité des conseils donnés par l'assemblée des trois états du royaume, pour la suppression de divers abus et l'établissement de plusieurs réglements. Paris, mars 1356 ; 2 Traité de Brétigny, entre le roi de France et le roi d'Angleterre. 8 mai 1460 ; 3 Traité entre François Ier et Henri VIII, roi d'Angleterre, renouvelant et confirmant ceux qui avaient été conclus entre ledit Henri et Louis XII. Londres, 5 avril 1514 ; 4 Traité pour le mariage de Louis XII avec Marie d'Angleterre, conclu à Londres, le 14 septembre 1514 ; 5 Traité conclu entre les ambassadeurs de François Ier et ceux d'Henri VIII, roi d'Angleterre, au sujet du mariage de la princesse Marie d'Angleterre avec le dauphin. Londres, 4 octobre 1518 ; 6 Traité conclu par les mêmes pour la reddition par Henri VIII à François Ier des villes de Tournay, Saint-Amand, Mortagne, etc. Londres, 4 octobre 1518 ; 7 Traité de paix et d'alliance conclu entre la France et l'Angleterre. Londres, 2 octobre 1518 ; 8 Ratification par la régente LOUISE DE SAVOIE, du traité conclu, le 30 août précédent, par ses ambassadeurs auprès d'Henri VIII, roi d'Angleterre, qui se sont engagés à payer une somme de 2 millions de couronnes d'or. Lyon, 26 septembre 1525 ; 9 Ratification par LOUISE DE SAVOIE d'un autre traité conclu par ses ambassadeurs auprès d'Henri VIII, le 30 août précédent, pour la répression des pirateries et des pillages et la réparation des dommages subis par les sujets anglais et français. Lyon, 26 septembre 1525 ; 10 Traité conclu entre François Ier, roi de France, et Henri VIII, roi d'Angleterre. « Campaigne, ez confins d'Ardres et Guynez ». 7 juin 1546 ; 11 Traité conclu en exécution du traité précédent, pour la détermination des limites des comtés de Boulogne et de Guines. Londres, 11 mars 1547 (n. s.) ; 12 Renouvellement avec Edouard VI du traité de paix et alliance conclu par François Ier avec Henri VIII, le 7 juin 1546. Londres, 11 mars 1547 (n. s.) ; 13 « Sommaire instruction pour le faict d'Angleterre. Il est deu au roy d'Angleterre, à cause du traicté de l'an VC. XXV... » ; 14 Varia ; Notes sur les traités de 1518 et 1532, par lesquels « est faicte ligue deffensive entre le roy « de France » et le roy d'Angleterre » ; « Estat abbregé du faict d'Angleterre. Et premièrement pour les deux millions de coronnes. Par le traicté de la paix... faicte à More, en aoust mil cinq cens vingtcinq... » ; Commission donnée par FRANÇOIS Ier au cardinal Du Bellay, à Pierre Remon, seigneur de Courcelles, et à Claude de Laubespine, pour traiter de la paix avec les ambassadeurs du roi d'Angleterre. « Courtignon », 30 août 1544 ; 15 Historia Eduardi IV et Richardi III, regum Angliae, « Thoma Moro authore ». Premiers mots : « Eduardus rex, ejus nominis quartus, actis vite annis quinquaginta tribus, mensibus septem, diebus sex... » ; derniers mots : « ... Qui nepoti ejus coronando fuerat destinatus »

Environmental Risk: Should Banks Be Liable?

This paper studies the impact of banks' liability for environmental damages caused by their borrowers. Laws or court decisions that declare banks liable for environmental damages have two objectives : (1) finding someone to pay for the damages and (2) exerting a pressure on a firm's stakeholders to incite them to invest in environmental risk prevention. We study the effect that such legal decisions can have on financing relationships and especially on the incentives to reduce environmental risk in an environment where banks cannot commit to refinance the firm in all circumstances. Following an environmental accident, liable banks more readily agree to refinance the firm. We then show that bank liability effectively makes refinancing more attractive to banks, therefore improving the firm's risk-sharing possibilities. Consequently, the firm's incentives to invest in environmental risk reduction are weakened compared to the (bank) no-liability case. We also show that, when banks are liable, the firm invests at the full-commitment optimal level of risk reduction investment. If there are some externalities such that some damages cannot be accounted for, the socially efficient level of investment is greater than the privately optimal one. in that case, making banks non-liable can be socially desirable.

Papa, maman, bébé et... Fido! L'animal de compagnie en droit civil ou l'émergence d'un nouveau sujet de droit

Faculté de droit

L’influence des médias électroniques sur la formation de l’opinion publique : du mythe à la réalité

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Réflexion juridique autour de la notion de désinformation eu égard à la transmission de métavirus

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Vieillissement vasculaire chez des patients athérosclérotiques: Sénescence prématurée des cellules endothéliales?

La dysfonction de l’endothélium vasculaire, associée à une diminution de ses propriétés vasorelaxantes et anti-thrombogéniques, survient avec le vieillissement mais également chez de plus jeunes patients athérosclérotiques présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire. Au niveau cellulaire, le vieillissement des cellules endothéliales (CE) mène à un état irréversible de non division cellulaire appelé sénescence. Ces cellules sénescentes présentent des changements spécifiques au niveau de leur morphologie et de l’expression génique, menant à leur dysfonction. La sénescence dite réplicative est déclenchée par le raccourcissement des télomères survenant à chaque division cellulaire, mais peut également être induite prématurément par le stress oxydant (SIPS). L’objectif principal de cette étude est de caractériser la sénescence de CE vasculaires isolées à partir de patients athérosclérotiques, et d’observer l’impact des facteurs de risque sur cette sénescence. Afin de confirmer la contribution des deux principales voies de la sénescence, nous avons par la suite étudié conjointement ou séparément, l’impact d’un traitement chronique avec un antioxydant sur la sénescence de CE, et d’une surexpression de la sous-unité catalytique de la télomérase (hTERT), une enzyme responsable de l’allongement des télomères. Nous avons isolé et cultivé des CE provenant d’artères mammaires internes prélevées lors de pontages coronariens. Selon les études, les cellules ont été infectées ou non avec un lentivirus surexprimant la hTERT, et cultivées in vitro jusqu’à sénescence, en présence ou en absence de l’antioxydant N-acétyl-L-cystéine (NAC). Différents marqueurs des deux principales voies de la sénescence (réplicative ou SIPS) ont été quantifiés. La sénescence cellulaire se développe exponentiellement avec le temps et est associée à une réduction de la viabilité et de la prolifération cellulaires. Chez les patients athérosclérotiques, le vieillissement des CE passe par les deux principales voies de la sénescence : des télomères courts initialement en culture et la durée d’exposition in vivo aux facteurs de risque cardiovasculaire prédisent une apparition prématurée de la sénescence. Toutefois, chez les fumeurs, la sénescence est exclusivement du type SIPS. Ces facteurs de risque cardiovasculaire et principalement l’hypertension, semblent accélèrer le vieillissement biologique et favoriser la dysfonction des CE. Lorsque traitées chroniquement avec le NAC, les CE présentant initialement de moindres dommages cellulaires et moléculaires ainsi qu’une meilleure défense antioxydante développent une sénescence retardée. Lorsque le NAC est combiné à une surexpression de la hTERT, les deux voies de la sénescence sont bloquées et une immortalisation cellulaire est observée. À l’inverse, dans les CE les plus endommagées par les ROS in vivo, le NAC n’a aucun effet sur le développement de la sénescence, la hTERT, seule ou en combinaison avec le NAC, retarde légèrement la sénescence mais aucune immortalisation n’est observée lorsque ces traitements sont combinés. En conclusion, nos études démontrent que l’exposition chronique au stress oxydant associé aux facteurs de risque cardiovasculaire accélère le développement de la sénescence de CE vasculaires, contribuant potentiellement à l’athérogénèse. Dans les cellules de patients athérosclérotiques, il semble exister un seuil de dommages cellulaires et moléculaires subis in vivo au-delà duquel, aucun traitement (antioxydant ou hTERT) ne peut être bénéfique.

Rôles physiopathologiques du complément dans le syndrome coronarien aigu et implications thérapeutiques

Les efforts investis pour diminuer les risques de développer un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourd’hui les médecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prédisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients «à risque» [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrôle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas d’infarctus persistent de manière encore trop fréquente dans le monde. Puisque d’importantes études ont démontré que les SCA pouvaient survenir sans même la présence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchés sur un autre mécanisme potentiellement responsable de l’avènement des SCA : l’inflammation. L’inflammation joue un rôle prépondérant dans l’initiation, la progression et les complications de l’athérosclérose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernières années, le contrôle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prévention et le traitement des SCA. Cependant, malgré les efforts investis, aucun de ces traitements ne s’est avéré pleinement efficace dans l’atteinte du but ultime visé par une diminution de l’inflammation : la diminution de la mortalité. Le complément est un système complexe reconnu principalement pour son rôle primordial dans l’immunité [2]. Cependant, lorsqu’il est activé de manière inappropriée ou excessive, il peut être à l’origine de nombreux dommages cellulaires caractéristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de l’athérosclérose et des événements post-infarctus. Le travail effectué dans le cadre de mon doctorat vise à établir les rôles physiopathologiques du complément dans les interactions de l’axe thrombose-inflammation caractéristiques des SCA dans le but ultime d’identifier des cibles thérapeutiques permettant le développement de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de ces pathologies. Les principaux résultats obtenus durant mon cursus suggèrent d’abord que la voie alterne du complément peut représenter une cible thérapeutique de choix dans les maladies coronariennes aiguës puisque l’activation terminale du complément semble y être principalement causée par l’activation du cette voie. De faibles niveaux sériques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale négligeable du complément caractérisent plutôt la maladie coronarienne stable. En comparant l’activité relative de chacune des voies du complément chez des cohortes de patients traités ou non par un anticorps spécifique à la protéine C5 du complément (pexelizumab), un second volet démontre quant à lui qu’une inhibition de l’activation du C5 n’a pas d’effet bénéfique majeur sur l’inhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les événements cliniques subséquents. Par conséquent, nous avons exploré, à l’aide d’un modèle in vitro, les raisons de l’inefficacité du traitement. Les résultats révèlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de l’anaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complément sans toutefois avoir d’effet sur l’apoptose des cellules endothéliales produites induite par le sérum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que l’atorvastatine diminue l’activation du complément induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestérolémiques, mettant en évidence l’importance du rôle de cette statine dans la réduction des effets délétères de l’activation du système du complément médié par les plaquettes. Ensemble, l’étude du rôle spécifique des différentes voies d’activation du complément dans des contextes pathologiques variés, l’analyse des effets d’une inhibition spécifique de la protéine C5 du complément dans la progression des SCA et la mise en évidence des interactions entre l’activation du complément et les plaquettes activées ont contribué au développement d’une meilleure connaissance des rôles physiopathologiques du complément dans la progression de la maladie coronarienne.

Deletion of the RNR4 gene causes hyperresistance to the carcinogen 4-NQO in the yeast model

La stabilité génomique, qui est essentielle à la vie, est possible grâce à la réplication et la réparation de l’ADN. Une des enzymes responsables de la réplication et de la réparation de l’ADN est la ribonucleotide reductase (RNR), qui est retrouvée chez la levure et chez l’humain. Cette enzyme catalyse la formation de déoxyribonucléotides et maintien le pool de dNTP requis pour la réparation et la réplication de l’ADN. L’enzyme RNR est un tétramère α2β2 constitué d’une grande (R1, α2) et d’une petite (R2, β2) sous-unité. Chez S. cerevisiae, les gènes RNR1 et RNR3 encodent la sous-unité α2 (R1). L’activité catalytique de RNR dépend d’une interaction avec le fer et de la formation d’un complexe entre R1 et R2. L’expression de toutes les sous-unités est inductible par les dommages causés à l’ADN. Dans cette étude, nous démontrons que des cellules qui n’expriment pas une des sous-unités, Rnr4, du complexe RNR sont sensibles à divers agents endommageant l’ADN, tels que le méthyl méthane sulfonate, la bléomycine, le péroxyde d’hydrogène et les rayons ultraviolets (UVC 254 nm). Au contraire, le mutant est résistant au 4-nitroquinoline-1- oxide (4-NQO), un composé qui engendre des lésions encombrantes. Par conséquent, le mutant rnr4Δ démontre une réduction marquée en mutations induites par le 4-NQO comparativement à la souche parentale. Nous voulions identifier la voie de réparation de l’ADN qui conférait cette résistance au 4-NQO ainsi que les protéines impliquées. Les voies BER, NER et MMR n’ont pas aboli la résistance au 4-NQO de la souche rnr4Δ. La protéine recombinante Rad51 ne joue pas un rôle critique dans la réparation de l’ADN et dans la résistance au 4-NQO. La délétion du gène REV3, qui encode une polymérase de contournement, impliquée dans la réparation post-réplication, a partiellement aboli la résistance au 4-NQO dans rnr4Δ. Ces résultats suggèrent que la polymérase Rev3 et possiblement d’autres polymérases translésion (Rev1, Rev7, Rad30) pourraient être impliquées dans la réparation de lésions encombrantes dans l’ADN dans des conditions de carence en dNTP. La réparation de l’ADN, un mécanisme complexe chez la levure, implique une vaste gamme de protéines, dont certaines encore inconnues. Nos résultats indiquent qu’il y aurait plus qu’une protéine impliquée dans la résistance au 4-NQO. Des investigations plus approfondies seront nécessaires afin de comprendre la recombinaison et la réparation post-réplication.

Un rôle pour les protéines de la famille Whirly dans le maintien de la stabilité du génome des organelles chez Arabidopsis thaliana

Le maintien de la stabilité du génome est essentiel pour la propagation de l’information génétique et pour la croissance et la survie des cellules. Tous les organismes possèdent des systèmes de prévention des dommages et des réarrangements de l’ADN et nos connaissances sur ces processus découlent principalement de l’étude des génomes bactériens et nucléaires. Comparativement peu de choses sont connues sur les systèmes de protection des génomes d’organelles. Cette étude révèle l’importance des protéines liant l’ADN simple-brin de la famille Whirly dans le maintien de la stabilité du génome des organelles de plantes. Nous rapportons que les Whirlies sont requis pour la stabilité du génome plastidique chez Arabidopsis thaliana et Zea mays. L’absence des Whirlies plastidiques favorise une accumulation de molécules rearrangées produites par recombinaison non-homologue médiée par des régions de microhomologie. Ce mécanisme est similaire au “microhomology-mediated break-induced replication” (MMBIR) retrouvé chez les bactéries, la levure et l’humain. Nous montrons également que les organelles de plantes peuvent réparer les bris double-brin en utilisant une voie semblable au MMBIR. La délétion de différents membres de la famille Whirly entraîne une accumulation importante de réarrangements dans le génome des organelles suite à l’induction de bris double-brin. Ces résultats indiquent que les Whirlies sont aussi importants pour la réparation fidèle des génomes d’organelles. En se basant sur des données biologiques et structurales, nous proposons un modèle où les Whirlies modulent la disponibilité de l’ADN simple-brin, régulant ainsi le choix des voies de réparation et permettant le maintien de la stabilité du génome des organelles. Les divers aspects de ce modèle seront testés au cours d’expériences futures ce qui mènera à une meilleure compréhension du maintien de la stabilité du génome des organelles.

Développement de méthodes d’analyse directe de polluants organiques volatils à l’état de traces dans l’air et les biogaz

Il est reconnu que le benzène, le toluène, l’éthylbenzène et les isomères du xylène, composés organiques volatils (COVs) communément désignés BTEX, produisent des effets nocifs sur la santé humaine et sur les végétaux dépendamment de la durée et des niveaux d’exposition. Le benzène en particulier est classé cancérogène et une exposition à des concentrations supérieures à 64 g/m3 de benzène peut être fatale en 5–10 minutes. Par conséquent, la mesure en temps réel des BTEX dans l’air ambiant est essentielle pour détecter rapidement un danger associé à leur émission dans l’air et pour estimer les risques potentiels pour les êtres vivants et pour l’environnement. Dans cette thèse, une méthode d’analyse en temps réel des BTEX dans l’air ambiant a été développée et validée. La méthode est basée sur la technique d’échantillonnage direct de l’air couplée avec la spectrométrie de masse en tandem utilisant une source d’ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI-MS/MS directe). La validation analytique a démontré la sensibilité (limite de détection LDM 1–2 μg/m3), la précision (coefficient de variation CV < 10%), l’exactitude (exactitude > 95%) et la sélectivité de la méthode. Des échantillons d’air ambiant provenant d’un site d’enfouissement de déchets industriels et de divers garages d’entretien automobile ont été analysés par la méthode développée. La comparaison des résultats avec ceux obtenus par la technique de chromatographie gazeuse on-line couplée avec un détecteur à ionisation de flamme (GC-FID) a donné des résultats similaires. La capacité de la méthode pour l’évaluation rapide des risques potentiels associés à une exposition aux BTEX a été prouvée à travers une étude de terrain avec analyse de risque pour la santé des travailleurs dans trois garages d’entretien automobile et par des expériences sous atmosphères simulées. Les concentrations mesurées dans l’air ambiant des garages étaient de 8,9–25 µg/m3 pour le benzène, 119–1156 µg/m3 pour le toluène, 9–70 µg/m3 pour l’éthylbenzène et 45–347 µg/m3 pour les xylènes. Une dose quotidienne environnementale totale entre 1,46 10-3 et 2,52 10-3 mg/kg/jour a été déterminée pour le benzène. Le risque de cancer lié à l’exposition environnementale totale au benzène estimé pour les travailleurs étudiés se situait entre 1,1 10-5 et 1,8 10-5. Une nouvelle méthode APCI-MS/MS a été également développée et validée pour l’analyse directe de l’octaméthylcyclotétrasiloxane (D4) et le décaméthylcyclopentasiloxane (D5) dans l’air et les biogaz. Le D4 et le D5 sont des siloxanes cycliques volatils largement utilisés comme solvants dans les processus industriels et les produits de consommation à la place des COVs précurseurs d’ozone troposphérique tels que les BTEX. Leur présence ubiquitaire dans les échantillons d’air ambiant, due à l’utilisation massive, suscite un besoin d’études de toxicité. De telles études requièrent des analyses qualitatives et quantitatives de traces de ces composés. Par ailleurs, la présence de traces de ces substances dans un biogaz entrave son utilisation comme source d’énergie renouvelable en causant des dommages coûteux à l’équipement. L’analyse des siloxanes dans un biogaz s’avère donc essentielle pour déterminer si le biogaz nécessite une purification avant son utilisation pour la production d’énergie. La méthode développée dans cette étude possède une bonne sensibilité (LDM 4–6 μg/m3), une bonne précision (CV < 10%), une bonne exactitude (> 93%) et une grande sélectivité. Il a été également démontré qu’en utilisant cette méthode avec l’hexaméthyl-d18-disiloxane comme étalon interne, la détection et la quantification du D4 et du D5 dans des échantillons réels de biogaz peuvent être accomplies avec une meilleure sensibilité (LDM ~ 2 μg/m3), une grande précision (CV < 5%) et une grande exactitude (> 97%). Une variété d’échantillons de biogaz prélevés au site d’enfouissement sanitaire du Complexe Environnemental de Saint-Michel à Montréal a été analysée avec succès par cette nouvelle méthode. Les concentrations mesurées étaient de 131–1275 µg/m3 pour le D4 et 250–6226 µg/m3 pour le D5. Ces résultats représentent les premières données rapportées dans la littérature sur la concentration des siloxanes D4 et D5 dans les biogaz d’enfouissement en fonction de l’âge des déchets.

La sanction préventive en droit de la responsabilité civile : contribution à la théorie de l'interprétation et de la mise en effet des normes

Thèse réalisée en cotutelle avec la faculté de droit de l'Université d'Orléans en France.

The in vivo characterization of the DNA repair gene apn-1 in the model organism Caenorhabditis elegans

Les sites apuriniques/apyrimidinique (AP) représentent une forme de dommage à l’ADN hautement mutagène et ce type de dommage peut survenir spontanément ou être induit par une variété d’agents. Afin de préserver la stabilité génomique, deux familles d’endonucléases de type AP, endo-IV et exo-III, sont nécessaires pour contrecarrer les effets mutagènes des sites AP. Malgré l’identification de membres des deux familles dans plusieurs organismes unicellulaire tels que E.coli et S. cerevisiae, aucun membre de la famille endo-IV n’a été identifié chez les organismes multicellulaires à l’exception de C. elegans et de C. briggsae. Nous avons donc décidé d’investiguer l’importance biologique de APN-1 chez C. elegans par l’utilisation d’une approche de knockdown du gène. Dans notre étude, nous avons montré que le knockdown du gène apn-1 chez C. elegans, en utilisant des ARN d’interférence (ARNi), cause une accumulation de mutations spontanées et induites par des drogues résultant en un délai de l’éclosion des œufs ainsi que par une diminution de la survie et de la longévité des vers adultes. De plus, nous avons montré que cette accumulation de mutations mène à un délai dans la progression du cycle cellulaire durant l’embryogénèse, représentant possiblement une explication du délai dans l’éclosion des œufs. Nous avons montré qu’il y avait une augmentation du niveau de mutations dans la gorge des vers, sans toutefois pouvoir confirmer la distribution de APN-1 qui possède une étiquette GFP. Les animaux transgéniques APN-1-GFP n’exprimaient pas suffisamment de la protéine de fusion pour permettre une visualisation à l’aide d’un microscope à fluorescence, mais la protéine a été détectée par immunobuvardage de type western. Les animaux transgéniques APN-1-GFP étaient instables et avaient des phénotypes concordants avec les défauts génétiques. En conclusion, il semble que C. elegans aie évolué afin de retenir un niveau de base de APN-1 jouant ainsi un rôle versatile afin de maintenir l’intégrité génétique d’autant plus que cet organisme semble manquer plusieurs enzymes de la voie de réparation par excision de base.

Les problèmes posés par la multiplicité de lois applicables dans les recours collectifs internationaux engagés à la suite d'accidents à grande échelle

Sous l'ère moderne, où le commerce n'a plus de frontières physiques, les catastrophes causant des dommages à grande échelle se sont multipliées. Lorsque de telles catastrophes surviennent, l'utilisation de procédures de recours collectif pour juger de l'ensemble des litiges semble être la solution indiquée. Pourtant, l'expérience nous démontre qu'il n'en est rien... Bien que le même événement cause des dommages à de multiples victimes, le recours judiciaire demeure l'exercice d'un droit personnel. Le tribunal devra alors rechercher l'application de règles matérielles spécifiques à ce recours. En l'absence de règles spécifiques, les règles de conflit de lois du tribunal saisi seront applicables. Or, ces règles ne sont pas uniformes et entraînent une multiplicité de lois applicables. Conséquemment, il est opportun de s'interroger sur la pertinence de réunir des recours individuels en un seul recours. L'expérience américaine nous démontre les difficultés engendrées par la multiplicité de lois applicables à un recours collectif, bien que des solutions législatives et jurisprudentielles aient été proposées. Ces solutions demeurent imparfaites, tant au niveau de leur constitutionalité que du respect des droits fondamentaux. Devant la complexité occasionnée par le regroupement de ces litiges, les tribunaux sont réfractaires à leur autorisation, dès lors qu'une multiplicité de lois applicables est démontrée. Ainsi, la solution juridique la mieux adaptée aux recours collectifs internationaux demeure celle de saisir les tribunaux, de plusieurs recours collectifs distincts; chacun regroupé en fonction de la loi applicable à chaque recours, déterminée, au préalable, par l'analyse des règles de conflit de lois du tribunal saisi.

La responsabilité précontractuelle, perspectives québécoise et internationale

Ce mémoire aborde la question de la responsabilité précontractuelle en regardant son incidence en droit québécois ainsi qu'en droit international. Plus précisément, il s'agit de savoir comment est traitée la rupture des négociations lorsqu'aucun avant-contrat n'a été rédigé à cet effet. Afin de pouvoir déterminer ses grands paramètres, le texte aborde dans un premier temps la nature de cette responsabilité. N'étant pas codifiée en droit québécois et ne faisant l'objet d'aucune spécification dans les grands instruments internationaux, cette nature doit être associée à l'un des deux grands régimes de responsabilité soit: contractuel ou extracontractuel. L'importance de cette détermination n'est pas simplement théorique puisqu'elle a une influence directe sur plusieurs éléments comme la prescription ou le droit international privé. Au Québec, la doctrine et la jurisprudence ont choisi d'associer la responsabilité précontractuelle au domaine extracontractuel. Ainsi, elle devra suivre le modèle classique de faute, dommage et lien causal. Cependant, en droit international, la question de la nature reste encore nébuleuse compte tenu de la diversité des membres qui composent les comités d'élaboration des normes. Tous s'entendent pourtant sur un concept fondamental entourant la responsabilité précontractuelle : la bonne foi. Elle est au centre de la faute et dicte une éthique des pourparlers. Ainsi, dans un deuxième temps, la mise en œuvre de la responsabilité est abordée. De cette notion de bonne foi découlent de nombreux devoirs que les parties négociantes se doivent de respecter. Ils sont de création jurisprudentielle et demandent une étude au cas par cas. La liberté contractuelle étant le principe de base dans la formation des contrats, les tribunaux québécois sanctionnent rarement les cas de rupture des négociations. C'est ce principe de liberté qui empêche les pays de common law d'accepter le concept de bonne foi et de responsabilité précontractuelle, même s'ils sanctionnent, par l'intermédiaire de mécanismes, les comportements fautifs dans les pourparlers. Finalement, les dommages et les intérêts pouvant être réclamés varient. Au Québec et en France, autant les pertes subies que les gains manqués sont indemnisés tandis que les instruments internationaux sont plus réticents pour accorder un montant pour le gain manqué. Bref, la responsabilité précontractuelle est en pleine construction et son utilisation devant les tribunaux est encore peu fréquente.