De la perception à l'apprentissage [From perception to learning]

Dans le domaine de la perception, l'apprentissage est contraint par la présence d'une architecture fonctionnelle constituée d'aires corticales distribuées et très spécialisées. Dans le domaine des troubles visuels d'origine cérébrale, l'apprentissage d'un patient hémi-anopsique ou agnosique sera limité par ses capacités perceptives résiduelles, mais un déficit de reconnaissance visuelle de nature apparemment perceptive, peut également être associé à une altération des représentations en mémoire à long terme. Des réseaux neuronaux distincts pour la reconnaissance - cortex temporal - et pour la localisation des sons - cortex pariétal - ont été décrits chez l'homme. L'étude de patients cérébro-lésés confirme le rôle des indices spatiaux dans un traitement auditif explicite du « where » et dans la discrimination implicite du « what ». Cette organisation, similaire à ce qui a été décrit dans la modalité visuelle, faciliterait les apprentissages perceptifs. Plus généralement, l'apprentissage implicite fonde une grande partie de nos connaissances sur le monde en nous rendant sensible, à notre insu, aux règles et régularités de notre environnement. Il serait impliqué dans le développement cognitif, la formation des réactions émotionnelles ou encore l'apprentissage par le jeune enfant de sa langue maternelle. Le caractère inconscient de cet apprentissage est confirmé par l'étude des temps de réaction sériels de patients amnésiques dans l'acquisition d'une grammaire artificielle. Son évaluation pourrait être déterminante dans la prise en charge ré-adaptative. [In the field of perception, learning is formed by a distributed functional architecture of very specialized cortical areas. For example, capacities of learning in patients with visual deficits - hemianopia or visual agnosia - from cerebral lesions are limited by perceptual abilities. Moreover a visual deficit in link with abnormal perception may be associated with an alteration of representations in long term (semantic) memory. Furthermore, perception and memory traces rely on parallel processing. This has been recently demonstrated for human audition. Activation studies in normal subjects and psychophysical investigations in patients with focal hemispheric lesions have shown that auditory information relevant to sound recognition and that relevant to sound localisation are processed in parallel, anatomically distinct cortical networks, often referred to as the "What" and "Where" processing streams. Parallel processing may appear counterintuitive from the point of view of a unified perception of the auditory world, but there are advantages, such as rapidity of processing within a single stream, its adaptability in perceptual learning or facility of multisensory interactions. More generally, implicit learning mechanisms are responsible for the non-conscious acquisition of a great part of our knowledge about the world, using our sensitivity to the rules and regularities structuring our environment. Implicit learning is involved in cognitive development, in the generation of emotional processing and in the acquisition of natural language. Preserved implicit learning abilities have been shown in amnesic patients with paradigms like serial reaction time and artificial grammar learning tasks, confirming that implicit learning mechanisms are not sustained by the cognitive processes and the brain structures that are damaged in amnesia. In a clinical perspective, the assessment of implicit learning abilities in amnesic patients could be critical for building adapted neuropsychological rehabilitation programs.]

Des métiers pour aider : apport de l'approche cognitivo-comportementale et de ses outils.

Comment aider professionnellement tout en respectant l'autre, sans être intrusif, sans faire à la place de l'autre? Il ne suffit pas de maîtriser son art comme par exemple celui du soutien psychosocial ou neuropsychologique, il est aussi essentiel de maîtriser l'art de l'intervention aidante. Par exemple, aider l'autre consiste souvent à permettre à l'autre d'apprendre quelque chose de nouveau pour qu'il se sente mieux, que ce soit au plan physique, affectif ou cognitif. Comment favoriser chez son client l'envie d'apprendre et de changer? Dans cet ouvrage, nous montrons que le paradigme cognitivo-comportemental est intéressant pour développer cet art de l'intervention aidante. En effet, cette approche est pour l'essentiel construite autour des notions d'apprentissage et d'adaptation: en particulier l'apprentissage de nouvelles façons d'agir, de penser et de se représenter le monde (Ladouceur et al. 2001; Fontaine et al. 1984; Cottraux, 2004). Nous montrons comment les outils utilisés dans l'approche cognitivo-comportementale peuvent aisément s'adapter dans des cadres professionnels fondés sur une relation d'aide mais autres que la psychothérapie. Des exemples concrets documentent comment utiliser ces outils.

Association atypique d'une démence sémantique, d'un syndrome cortico-basal et d'une tauopathie 4R = [Atypical association of semantic dementia, corticobasal syndrome and 4R tauopathy]

Enjeu et contexte de la recherche La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) est une pathologie neurodégénérative aussi fréquente que la maladie d'Alzheimer parmi les adultes de moins de 65 ans. Elle recouvre une constellation de syndromes neuropsychiatriques et moteurs dont les caractéristiques cliniques et anatomo-pathologiques se recoupent partiellement. La plupart des cas de démence sémantique ne présentent pas de troubles moteurs et révèlent à l'autopsie des lésions ubiquitine-positives. Son association à un syndrome cortico-basal et à une tauopathie 4R est donc très inhabituelle. Le cas que nous présentons est le premier à disposer d'une description clinique complète, tant sur le plan cognitif que moteur, et d'une analyse génétique et histopathologique. Résumé de l'article Il s'agit d'un homme de 57 ans, sans antécédents familiaux, présentant une démence sémantique accompagnée de symptômes inhabituels dans ce contexte, tels qu'une dysfonction exécutive et en mémoire épisodique, une désorientation spatiale et une dyscalculie. Le déclin physique et cognitif fut rapidement progressif. Une année et demie plus tard, il développait en effet des symptômes moteurs compatibles initialement avec un syndrome de Richardson, puis avec un syndrome cortico-basal. Son décès survint à l'âge de 60 ans des suites d'une pneumonie sur broncho-aspiration. L'autopsie cérébrale mit en évidence une perte neuronale et de nombreuses lésions tau-4R-positives dans les lobes frontaux, pariétaux et temporaux, les ganglions de la base et le tronc cérébral. Aucune mutation pathologique n'a été décelée dans le gène MAPT (microtubule-associated protein tau). L'ensemble de ces éléments sont discutés dans le cadre des connaissances actuelles sur la DLFT. Conclusions et perspectives Ce cas illustre le recoupement important des différents syndromes de la DLFT, parfois appelée le « complexe de Pick ». De plus, la démence sémantique pourrait s'avérer cliniquement moins homogène que prévu. Les définitions actuelles de la démence sémantique omettent la description des symptômes cognitifs extra-sémantiques malgré l'accumulation de preuves de leur existence. La faible prévalence de la démence sémantique, ainsi que des différences dans les examens neuropsychologiques, peuvent expliquer en partie la raison de cette omission. La variabilité histopathologique de chaque phénotype de DLFT peut également induire des différences dans leur expression clinique. Dans un domaine aussi mouvant que la DLFT, la co- occurrence ou la succession de plusieurs syndromes cliniques est en outre probablement la règle plutôt que l'exception.

Validation et normes du SF-36 dans la population du canton de Vaud

[Table des matières] 1. Patients et méthodes. 1.1. Enquête dans la population générale : population, modalités d'envoi, taux de réponse. 1.2. Questionnaire SF-36 et questionnaire Medical Outcome Study (MOS) : PF physical functioning = activité physique (fonctionnement) ; RP role physical = limitations (du rôle) liées à la santé physique ; BP bodily pain = douleur physique ; GH General Health = santé générale ; VT vitality = vitalité (énergie/fatigue) ; SF social functioning = fonctionnement ou bien-être social ; RE role éemotional = limitations (du rôle) liées à la santé mentale ; MH mental health = santé mentale ; CF cognitive functioning = fonctionnement cognitif (dimension absente du SF-36 classique) ; HT eported health transition = modification perçue de l'état de santé ("dimension" annexe, = item 2 ou Q2). 1.3. Analyse : calcul des scores du SF-36 et du SF-36 + CF, cohérence des réponses, fiabilité de l'instrument, validité. 1.4. Analyse statistique. 2. Résultats commentés de l'enquête dans la population générale. 2.1. Fréquence des non-réponses par item et par question. 2.2. Cohérence des réponses. 2.3. Scores d'état de santé par dimension : description et comparaison avec une population américaine, comparaison des scores vaudois et genevois. 2.4. Existe-t-il une concentration des bons et des mauvais scores chez les mêmes répondants ? 2.5. Fiabilité. 2.6. Validité : validité convergente et discriminante, analyse factorielle, validation en fonction de variables externes. 3. Discussion. 3.1. Evaluation du questionnaire. 3.2. Mesure de la qualité de vie liée à l'état de santé perçu dans la population générale. 3.3. Adjonction de la dimension "fonctionnement cognitif". 3.4. Conclusions et recommandations.

Vers un naturalisme social; À la croisée des sciences sociales et des sciences cognitives

Pour les sociologues, l'explication de l'action ne peut reposer sur la nature première de l'esprit (les mécanismes universels de détection et de traitement de l'information dont les sciences cognitives prétendent rendre compte) mais sur sa nature seconde (les raisons d'agir plus ou moins collectives qui le meublent). Même les paradigmes sociologiques les plus opposés s'accordent pour traiter le social et le culturel comme le résultat d'un patient travail de dénaturalisation qui creuse un fossé incompressible entre l'ordre réducteur des causes naturelles et l'ordre respectable, de facture mentale ou sociale, des raisons, entre les instincts de base de l'organisme et la logique de haut-niveau des significations partagées et des normes culturelles. Or, l'objectif du naturalisme est précisément le dépassement de la rupture interne entre l'humain et l'animal, entre l'histoire culturelle et l'histoire biologique. Il vise à harmoniser, dans le sens de "rendre compatible", les hypothèses et les résultats des sciences sociales avec ceux des sciences naturelles, entreprise qui incite la sociologie à expliciter et à réviser les modèles cognitifs et anthropologiques auxquels elle fait implicitement appel. Un des apports potentiels des sciences cognitives et, plus généralement, du naturalisme est donc d'améliorer, de remplacer ou de falsifier, au sens poppérien du terme, les modèles cognitifs et les conceptions anthropologiques sur lesquels se basent les sciences de la société.

Détection et prévention de l'état confusionnel aigu chez des personnes âgées à domicile après une hospitalisation ou maladie aiguë récente : une étude clinique randomisée pilote

Background: One third of hospitalized older-adults who developed a delirium are discharged prior to complete resolution of their symptoms. Others may develop symptoms shortly after their hospital discharge or an acute illness. Therefore, strategies for early detection and prevention of delirium at home must be created and implemented. Aims: The aim of the pilot study was two-fold. First, to develop and test the effectiveness of a nursing intervention to detect and prevent delirium among older- adults who were recently hospitalized or had an acute illness. Second, we assessed the feasibility and acceptability of this nursing intervention strategy with this specific population. Methods: A total of 114 patients age 65 and older were recruited in a home health service to participate between February and November 2012. Participants were randomized into an experimental group (n=56) or a control group (n=58). In addition to the control group which only receives standard home care, nursing interventions tailored to detect/prevent delirium were delivered to the experimental group at 5 time points following discharge (at 48 hours, 72 hours, 7 days, 14 days, and 21 days). Socio-demographic characteristics, body mass index, medications, comorbidities, delirium symptoms (Confusion Assessment Method), cognitive impairment (Mini- Mental State Examination) and functional status (Activities of Daily Living) were assessed at study entry (TT). Outcomes of delirium symptoms, cognitive impairment and functional status were assessed after one month (T2). Descriptive and bivariate methods were used to analyse the data. Results: The two groups were similar at baseline. At one month following discharge no statistical differences were observed between groups in terms of symptoms of delirium (p= 0.085), cognitive impairment (p= 0.151) and functional status (p= 0.235). However in the nursing intervention group, significant improvements in cognitive functioning (p= 0,005) and functional status (p= 0,000) as well as decreased delirium symptoms (p=0,003) were observed. The nursing intervention strategy was feasible and well received by the participants. Conclusion: Nursing intervention strategy to detect/prevent delirium appears to be effective but a larger clinical study is needed to confirm these preliminary findings. - Introduction : Un tiers des personnes âgées hospitalisées développent un état confusionnel aigu (ECA) et quittent l'hôpital sans que les symptômes ne soient résolus. D'autres peuvent développer des symptômes d'ECA à domicile après une hospitalisation ou une maladie aiguë. Pour ces raisons, des stratégies de détection et prévention précoces d'ECA doivent être développées, implantées et évaluées. But : Cette étude pilote avait pour but de développer et tester les effets d'une stratégie d'interventions infirmières pour détecter et prévenir l'ECA chez des personnes âgées à domicile après une hospitalisation ou une maladie récente. Dans un deuxième temps, la faisabilité et l'acceptabilité de l'implantation de cette stratégie auprès de cette population spécifique ainsi que de l'étude ont été évaluées. Méthode : Au total 114 personnes 65 ans) ont été recrutées entre février et novembre 2012. Les participants ont été randomisés, soit dans le groupe expérimental (GE, n=56), soit dans le groupe témoin (GT, n=58). En complément des soins usuels, une stratégie d'interventions de détection/prévention d'ECA a été dispensée au GE à 48 heures, 72 heures, 7 jours, 14 jours et 21 jours après le retour à domicile ou une maladie récente. Des données sociodémographiques et de santé (Indice de Masse Corporelle, relevé de la médication, comorbidités), la présence de symptômes d'ECA (Confusion Assessment Method), de troubles cognitifs (Mini évaluation de l'état mental) et de déficit fonctionnel (Activités de la vie quotidienne et instrumentales) ont été évalués à l'entrée de l'étude (T,). L'effet de la stratégie d'interventions a été mesuré sur le nombre de symptômes d'ECA, du déficit/état cognitif (Mini évaluation de l'état mental) et du déficit/état fonctionnel (Activités de la vie quotidienne) après un mois (T2). Des analyses descriptives et bivariées ont été effectuées. Résultats : Les deux groupes étaient équivalents au début de l'étude. Aucune différence significative n'a été retrouvée après un mois entre le GE et le GT par rapport au nombre de symptômes d'ECA (p= 0,085), au déficit cognitif (p= 0,151) et fonctionnel (p= 0,235). Toutefois, une amélioration significative a été observée dans le GE par rapport aux symptômes d'ECA (p= 0,003), aux déficits cognitifs (p= 0,005) et fonctionnels (p= 0,000) à un mois. La stratégie d'interventions s'avère faisable et a été bien acceptée par les participants. Conclusion : La stratégie d'interventions infirmières de détection/prévention d'ECA à domicile semble prometteuse, mais des études cliniques à large échelle sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires.

Rhétorique et cognition : perspectives théoriques et stratégies persuasives

D'une certaine manière, la rhétorique est un art cognitif. L'art de discourir en situation concrète dans l'espoir de faire adhérer l'auditoire à une thèse suppose une forte aptitude cognitive: celle de se représenter la façon dont l'auditoire lui-même se représente une situation rhétorique. Or, à partir du moment où agir sur les représentations d'autrui est facilité par des techniques rhétoriques ou sophistiques, la question de la tromperie verbale s'est immiscée dans des affaires de régulation sociale et, avec elle, des enjeux tant de crédibilité que de crédulité. Dans le cadre démocratique rendant encore plus aiguë une forme de dépendance à l'information d'autrui, la nécessité de croire tout comme la possibilité d'être leurré mettent à l'épreuve tant le fonctionnement social de la Cité que l'évaluation des informations et de leurs auteurs. Le but des contributions de cet ouvrage n'est pas de dénoncer les effets de certains schèmes argumentatifs que d'aucuns jugeraient fallacieux ni d'ajouter une couche nouvelle aux critiques des sophismes, mais d'étudier leur fonctionnement et leurs effets cognitifs hic et nunc. Quels sont les mécanismes langagiers et cognitifs qui expliquent la «performance» des arguments réputés fallacieux? Comment fonctionnent les stratégies rhétoriques à l'intersection entre cognition, sciences du langage et société? Cet ouvrage, issu du colloque Communication et Cognition: manipulation, persuasion et biais dans le langage, tenu à Neuchâtel du 26 au 28 janvier 2011, propose plusieurs propositions originales ou hypothèses stimulantes dans l'espoir qu'elles inspireront tant les chercheurs spécialisés en rhétorique et sciences du langage à aller voir du côté de la psychologie cognitive que les spécialistes de ce domaine à mettre en évidence la rhétoricité de leurs recherches. English version: In a way, rhetoric is a cognitive art. The art of speaking in concrete situations in the hope of gaining the audience's consent on a given issue requires the operation of a cognitive ability: that of being able to represent the way an audience represents itself a rhetorical situation. Nonetheless, once we consider that rhetorical or sophistic techniques influence people's representations, verbal deception becomes a matter of social regulation, together with issues of credibility and credulity. In a democratic context fostering a form of dependence towards other people's information, the necessity of believing everything and the possibility of being duped are challenges for both the social management of the City and the evaluation of information and of its sources. The contribution of the chapters of this volume is neither to be found in the condemnation of the fallacious effects of specific argument schemes nor in the addition of yet another layer to fallacy criticism, but in the study of how fallacies work, hic et nunc. What are the linguistic and cognitive mechanisms at play behind the "performance" of fallacious arguments? How do rhetorical strategies work at the interface of cognition, language science and society? This book gathers papers that were presented during the international conference Communication & Cognition: manipulation, persuasion and biases in language, held at the University of Neuchâtel in January 2011. A number of original proposals and stimulating hypotheses emerge from them: we hope that these will inspire researchers in the language sciences who specialise in rhetoric to take on board cognitive scientific insights but also researchers in cognitive science to engage with the rhetoricity of their own research.

Pharmacogenetic Study on Antidementia Drugs

Differences in efficacy and safety of drugs among patients are a recognized problem in pharmacotherapy. The reasons are multifactorial and, therefore, the choice of a drug and its dosage for a particular patient based on different clinical and genetic factors is suggested to improve the clinical outcome. Four drugs are currently used for the treatment of Alzheimer's disease: three acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, rivastigmine) and the N-methyl-D-aspartate-antagonist memantine. For these drugs, a high interindividual variability in plasma levels was observed, which might influence the response to treatment. The main objective of this thesis was to provide a better understanding of clinical and genetic factors affecting the plasma levels of antidementia drugs. Furthermore, the relationship between plasma levels, genetic variations and side effects was assessed. For this purpose, a pharmacogenetic study was conducted including 300 patients from a naturalistic clinical setting. Analytical methods for the simultaneous measurement of antidementia drugs in plasma have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with mass spectrometry detection. Presently, these methods are used in the therapeutic drug monitoring service of our laboratory. The routine use of therapeutic drug monitoring for antidementia drugs cannot yet be recommended with the available data, but it may be beneficial for some patients in special clinical cases such as insufficient treatment response, side effects or drug interactions. Donepezil and galantamine are extensively metabolized by the liver enzymes cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 3A and are substrates of the drug transporter P-glycoprotein. The relationship of variations in genes affecting the activity of these metabolic enzymes and drug transporter (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) with donepezil and galantamine plasma levels was investigated. The CYP2D6 genotype appeared to be the major genetic factor involved in the pharmacokinetics of these two drugs. Thus, CYP2D6 poor metabolizers demonstrated significantly higher drug plasma levels than extensive metabolizers. Additionally, in the donepezil study population, the frequency of side effects was significantly increased in poor metabolizers. Lower donepezil plasma levels were observed in ultra rapid metabolizers, which might expose those patients to the risk of non-response. Memantine is mainly eliminated unchanged by the kidney, with implication of tubular secretion by renal transporters. A population pharmacokinetic model was developed to quantify the effects of clinical factors and genetic variations in renal cation transporters (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1), and nuclear receptors (NR1I2, NR1I3, PPARG) involved in transporter expression, on memantine plasma levels. In addition to the renal function and gender, a genetic variation in the nuclear receptor Pregnane-X-Receptor (NR1I2) significantly affected memantine elimination. These findings suggest that an individualized therapy approach for antidementia drugs, taking into account clinical characteristics and genetic background of a patient, might increase efficacy and safety of the treatment. - Les différences interindividuelles dans l'efficacité et la tolérance des médicaments sont un problème connu en pharmacothérapie. Les raisons sont multiples, et le choix du médicament et de la dose, basé sur des facteurs cliniques et génétiques spécifiques au patient, peut contribuer à améliorer la réponse clinique. Quatre médicaments sont couramment utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer : trois inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil, galantamine, rivastigmine) et un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate, la mémantine. Une forte variabilité interindividuelle dans les taux plasmatiques de ces quatre composés a été observée, ce qui pourrait influencer la réponse au traitement. L'objectif principal de ce travail de thèse est de mieux comprendre les facteurs cliniques et génétiques influençant les taux des médicaments pro-cognitifs. En outre, des associations entre les taux, la variabilité génétique et les effets secondaires ont été recherchées. Dans ce but, 300 patients sous traitement avec un médicament pro-cognitif ont été recrutés pour une étude pharmacogénétique. Des méthodes de dosage simultané de médicaments pro-cognitifs par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse ont été développées et validées. Ces méthodes sont actuellement utilisées dans le service de suivi thérapeutique de notre unité. Malgré le fait qu'un suivi des taux sanguins des pro-cognitifs ne puisse pas encore être recommandé en routine, un dosage peut être utile dans des cas cliniques spécifiques, comme une réponse insuffisante, une intolérance ou une interaction médicamenteuse. Le donépézil et la galantamine sont fortement métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 2D6 et 3A, et sont également substrats du transporteur P-glycoprotéine. Les associations entre les polymorphismes génétiques de ces enzymes, cofacteur, récepteur nucléaire et transporteur (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) et les taux de donépézil et de galantamine ont été étudiées. Le génotype du CYP2D6 a été montré comme le facteur génétique majeur impliqué dans la pharmacocinétique de ces deux médicaments. Ainsi, les métaboliseurs déficients du CYP2D6 ont démontré des taux plasmatiques significativement plus élevés comparé aux bons métaboliseurs. De plus, dans la population traitée avec le donépézil, la fréquence des effets secondaires était plus élevée chez les métaboliseurs déficients. Des taux plasmatiques bas ont été mesurés chez les métaboliseurs ultra-rapides traités avec le donépézil, ce qui pourrait être un facteur de risque à une non-réponse au traitement. La mémantine est principalement éliminée sous forme inchangée par les reins, et partiellement par sécrétion tubulaire grâce à des transporteurs rénaux. Un modèle de cinétique de population a été développé pour quantifier les effets des différents facteurs cliniques et de la variabilité génétique des transporteurs rénaux (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1) et des récepteurs nucléaires (NR1I2, NR1I3, PPARG, impliqués dans l'expression des transporteurs) sur les taux plasmatiques de mémantine. En plus de la fonction rénale et du genre, une variation génétique dans le récepteur nucléaire Pregnane-X-Receptor (NR1I2) a montré une influence significative sur l'élimination de la mémantine. Ces résultats suggèrent qu'une approche thérapeutique individualisée, prenant en compte des facteurs cliniques et génétiques du patient, pourrait améliorer l'efficacité et la sécurité du traitement pro-cognitif.

Cognitive anatomy of the temporal lobe: Effect of personality in population with mild cognitive impairment & Functional specialization for memory systems in healthy individuals.

Résumé: L'impact de la maladie d'Alzheimer (MA) est dévastateur pour la vie quotidienne de la personne affectée, avec perte progressive de la mémoire et d'autres facultés cognitives jusqu'à la démence. Il n'existe toujours pas de traitement contre cette maladie et il y a aussi une grande incertitude sur le diagnostic des premiers stades de la MA. La signature anatomique de la MA, en particulier l'atrophie du lobe temporal moyen (LTM) mesurée avec la neuroimagerie, peut être utilisée comme un biomarqueur précoce, in vivo, des premiers stades de la MA. Toutefois, malgré le rôle évident du LMT dans les processus de la mémoire, nous savons que les modèles anatomiques prédictifs de la MA basés seulement sur des mesures d'atrophie du LTM n'expliquent pas tous les cas cliniques. Au cours de ma thèse, j'ai conduit trois projets pour comprendre l'anatomie et le fonctionnement du LMT dans (1) les processus de la maladie et dans (2) les processus de mémoire ainsi que (3) ceux de l'apprentissage. Je me suis intéressée à une population avec déficit cognitif léger (« Mild Cognitive Impairment », MCI), à risque pour la MA. Le but du premier projet était de tester l'hypothèse que des facteurs, autres que ceux cognitifs, tels que les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles dans le LTM. De plus, la diversité phénotypique des manifestations précliniques de la MA provient aussi d'une connaissance limitée des processus de mémoire et d'apprentissage dans le cerveau sain. L'objectif du deuxième projet porte sur l'investigation des sous-régions du LTM, et plus particulièrement de leur contribution dans différentes composantes de la mémoire de reconnaissance chez le sujet sain. Pour étudier cela, j'ai utilisé une nouvelle méthode multivariée ainsi que l'IRM à haute résolution pour tester la contribution de ces sous-régions dans les processus de familiarité (« ou Know ») et de remémoration (ou « Recollection »). Finalement, l'objectif du troisième projet était de tester la contribution du LTM en tant que système de mémoire dans l'apprentissage et l'interaction dynamique entre différents systèmes de mémoire durant l'apprentissage. Les résultats du premier projet montrent que, en plus du déficit cognitif observé dans une population avec MCI, les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles du LTM ; notamment avec une plus grande contribution du neuroticisme liée à une vulnérabilité au stress et à la dépression. Mon étude a permis d'identifier un pattern d'anormalité anatomique dans le LTM associé à la personnalité avec des mesures de volume et de diffusion moyenne du tissu. Ce pattern est caractérisé par une asymétrie droite-gauche du LTM et un gradient antéro-postérieur dans le LTM. J'ai interprété ce résultat par des propriétés tissulaires et neurochimiques différemment sensibles au stress. Les résultats de mon deuxième projet ont contribué au débat actuel sur la contribution des sous-régions du LTM dans les processus de familiarité et de remémoration. Utilisant une nouvelle méthode multivariée, les résultats supportent premièrement une dissociation des sous-régions associées aux différentes composantes de la mémoire. L'hippocampe est le plus associé à la mémoire de type remémoration et le cortex parahippocampique, à la mémoire de type familiarité. Deuxièmement, l'activation correspondant à la trace mnésique pour chaque type de mémoire est caractérisée par une distribution spatiale distincte. La représentation neuronale spécifique, « sparse-distributed», associée à la mémoire de remémoration dans l'hippocampe serait la meilleure manière d'encoder rapidement des souvenirs détaillés sans interférer les souvenirs précédemment stockés. Dans mon troisième projet, j'ai mis en place une tâche d'apprentissage en IRM fonctionnelle pour étudier les processus d'apprentissage d'associations probabilistes basé sur le feedback/récompense. Cette étude m'a permis de mettre en évidence le rôle du LTM dans l'apprentissage et l'interaction entre différents systèmes de mémoire comme la mémoire procédurale, perceptuelle ou d'amorçage et la mémoire de travail. Nous avons trouvé des activations dans le LTM correspondant à un processus de mémoire épisodique; les ganglions de la base (GB), à la mémoire procédurale et la récompense; le cortex occipito-temporal (OT), à la mémoire de représentation perceptive ou l'amorçage et le cortex préfrontal, à la mémoire de travail. Nous avons également observé que ces régions peuvent interagir; le type de relation entre le LTM et les GB a été interprété comme une compétition, ce qui a déjà été reporté dans des études récentes. De plus, avec un modèle dynamique causal, j'ai démontré l'existence d'une connectivité effective entre des régions. Elle se caractérise par une influence causale de type « top-down » venant de régions corticales associées avec des processus de plus haut niveau venant du cortex préfrontal sur des régions corticales plus primaires comme le OT cortex. Cette influence diminue au cours du de l'apprentissage; cela pourrait correspondre à un mécanisme de diminution de l'erreur de prédiction. Mon interprétation est que cela est à l'origine de la connaissance sémantique. J'ai également montré que les choix du sujet et l'activation cérébrale associée sont influencés par les traits de personnalité et des états affectifs négatifs. Les résultats de cette thèse m'ont amenée à proposer (1) un modèle expliquant les mécanismes possibles liés à l'influence de la personnalité sur le LTM dans une population avec MCI, (2) une dissociation des sous-régions du LTM dans différents types de mémoire et une représentation neuronale spécifique à ces régions. Cela pourrait être une piste pour résoudre les débats actuels sur la mémoire de reconnaissance. Finalement, (3) le LTM est aussi un système de mémoire impliqué dans l'apprentissage et qui peut interagir avec les GB par une compétition. Nous avons aussi mis en évidence une interaction dynamique de type « top -down » et « bottom-up » entre le cortex préfrontal et le cortex OT. En conclusion, les résultats peuvent donner des indices afin de mieux comprendre certains dysfonctionnements de la mémoire liés à l'âge et la maladie d'Alzheimer ainsi qu'à améliorer le développement de traitement. Abstract: The impact of Alzheimer's disease is devastating for the daily life of the affected patients, with progressive loss of memory and other cognitive skills until dementia. We still lack disease modifying treatment and there is also a great amount of uncertainty regarding the accuracy of diagnostic classification in the early stages of AD. The anatomical signature of AD, in particular the medial temporal lobe (MTL) atrophy measured with neuroimaging, can be used as an early in vivo biomarker in early stages of AD. However, despite the evident role of MTL in memory, we know that the derived predictive anatomical model based only on measures of brain atrophy in MTL does not explain all clinical cases. Throughout my thesis, I have conducted three projects to understand the anatomy and the functioning of MTL on (1) disease's progression, (2) memory process and (3) learning process. I was interested in a population with mild cognitive impairment (MCI), at risk for AD. The objective of the first project was to test the hypothesis that factors, other than the cognitive ones, such as the personality traits, can explain inter-individual differences in the MTL. Moreover, the phenotypic diversity in the manifestations of preclinical AD arises also from the limited knowledge of memory and learning processes in healthy brain. The objective of the second project concerns the investigation of sub-regions of the MTL, and more particularly their contributions in the different components of recognition memory in healthy subjects. To study that, I have used a new multivariate method as well as MRI at high resolution to test the contribution of those sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Finally, the objective of the third project was to test the contribution of the MTL as a memory system in learning and the dynamic interaction between memory systems during learning. The results of the first project show that, beyond cognitive state of impairment observed in the population with MCI, the personality traits can explain the inter-individual differences in the MTL; notably with a higher contribution of neuroticism linked to proneness to stress and depression. My study has allowed identifying a pattern of anatomical abnormality in the MTL related to personality with measures of volume and mean diffusion of the tissue. That pattern is characterized by right-left asymmetry in MTL and an anterior to posterior gradient within MTL. I have interpreted that result by tissue and neurochemical properties differently sensitive to stress. Results of my second project have contributed to the actual debate on the contribution of MTL sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Using a new multivariate method, the results support firstly a dissociation of the subregions associated with different memory components. The hippocampus was mostly associated with recollection and the surrounding parahippocampal cortex, with familiarity type of memory. Secondly, the activation corresponding to the mensic trace for each type of memory is characterized by a distinct spatial distribution. The specific neuronal representation, "sparse-distributed", associated with recollection in the hippocampus would be the best way to rapidly encode detailed memories without overwriting previously stored memories. In the third project, I have created a learning task with functional MRI to sudy the processes of learning of probabilistic associations based on feedback/reward. That study allowed me to highlight the role of the MTL in learning and the interaction between different memory systems such as the procedural memory, the perceptual memory or priming and the working memory. We have found activations in the MTL corresponding to a process of episodic memory; the basal ganglia (BG), to a procedural memory and reward; the occipito-temporal (OT) cortex, to a perceptive memory or priming and the prefrontal cortex, to working memory. We have also observed that those regions can interact; the relation type between the MTL and the BG has been interpreted as a competition. In addition, with a dynamic causal model, I have demonstrated a "top-down" influence from cortical regions associated with high level cortical area such as the prefrontal cortex on lower level cortical regions such as the OT cortex. That influence decreases during learning; that could correspond to a mechanism linked to a diminution of prediction error. My interpretation is that this is at the origin of the semantic knowledge. I have also shown that the subject's choice and the associated brain activation are influenced by personality traits and negative affects. Overall results of this thesis have brought me to propose (1) a model explaining the possible mechanism linked to the influence of personality on the MTL in a population with MCI, (2) a dissociation of MTL sub-regions in different memory types and a neuronal representation specific to each region. This could be a cue to resolve the actual debates on recognition memory. Finally, (3) the MTL is also a system involved in learning and that can interact with the BG by a competition. We have also shown a dynamic interaction of « top -down » and « bottom-up » types between the pre-frontal cortex and the OT cortex. In conclusion, the results could give cues to better understand some memory dysfunctions in aging and Alzheimer's disease and to improve development of treatment.

The 16p11.2 rearrangments genetic paradigms for obesity and neurodevelopmental disorders.

Recent discoveries of recurrent and reciprocal Copy Number Variants (CNVs) using genome- wide studies have led to a new understanding of the etiology of neuropsychiatric disorders. CNVs represent loss (deletion) or gain (duplication) of genomic material. This thesis work is focused on CNVs at the 16p11.2 BP4-BP5 locus, which are among the most frequent etiologies of neurodevelopmental disorders and have been associated with Autism Spectrum Disorders (ASD), schizophrenia, cognitive impairment, alterations of brain size as well as obesity and underweight. Because deletion and duplication of the 16p11.2 locus occur frequently and recurrently (with the same breakpoints), CNVs at this locus represent a powerful paradigm to understand how a genomic region may modulate cognitive and behavioral traits as well as the relationship and shared mechanisms between distinct psychiatric diagnoses such as ASD and schizophrenia. The present dissertation includes three studies: 1) The first project aims at identifying structural brain-imaging endophenotypes in 16p11.2 CNVs carriers at risk for ASD and schizophrenia. The results show that gene dosage at the 16p11.2 locus modulates global brain volumes and neural circuitry, including the reward system, language and social cognition circuits. 2) The second investigates the neuropsychological profile in 16p11.2 deletion and duplication carriers. While deletion carriers show specific deficits in language and inhibition, the profile of duplication carriers is devoid of specific weaknesses and presents enhanced performance in a verbal memory task. 3) The third study on food-related behaviors in 16p11.2 deletion and duplication carriers shows that alterations of the reponse to satiety are present in CNV carriers before the onset of obesity, pointing toward a potential mechanism driving the Body Mass Index increase in deletion carriers. Dysfunctions in the reward system and dopaminergic circuitries could represent a common mechanism playing a role in the phenotype and could be investigated in future studies. Our data strongly suggest that complex cognitive traits correlate to gene dosage in humans. Larger studies including expression data would allow elucidating the contribution of specific genes to these different gene dosage effects. In conclusion, a systematic and careful investigation of cognitive, behavioral and intermediate phenotypes using a gene dosage paradigm has allowed us to advance our understanding of the 16p11.2 BP4-BP5 locus and its effects on neurodevelopment. -- La récente découverte de variations du nombre de copies (CNVs pour 'copy number variants') dans le génome humain a amélioré nos connaissances sur l'étiologie des troubles neuropsychiatriques. Un CNV représente une perte (délétion) ou un gain (duplication) de matériel génétique sur un segment chromosomique. Ce travail de thèse est focalisé sur les CNVs réciproques (délétion et duplication) dans la région 16p11.2 BP4-BP5. Ces CNVs sont une cause fréquente de troubles neurodéveloppementaux et ont été associés à des phénotypes « en miroir » tels que obésité/sous-poids ou macro/microcéphalie mais aussi aux troubles du spectre autistique (TSA), à la schizophrénie et au retard de développement/déficience intellectuelle. La fréquence et la récurrence de la délétion et de la duplication aux mêmes points de cassure font de ces CNVs un paradigme unique pour étudier la relation entre dosage génique et les traits cognitifs et comportementaux, ainsi que les mécanismes partagés par des troubles psychiatriques apparemment distincts tels que les TSA et la schizophrénie. Ce travail de thèse comporte trois études distinctes : 1) l'étude en neuroimagerie structurelle identifie les endophénotypes chez les porteurs de la délétion ou de la duplication. Les résultats montrent une influence du dosage génique sur le volume cérébral total et certaines structures dans les systèmes de récompense, du langage et de la cognition sociale. 2) L'étude des profils neuropsychologiques chez les porteurs de la délétion ou de la duplication montre que la délétion est associée à des troubles spécifiques du langage et de l'inhibition alors que les porteurs de la duplication ne montrent pas de faiblesse spécifique mais des performances mnésiques verbales supérieures à leur niveau cognitif global. 3) L'étude sur les comportements alimentaires met en évidence une altération de la réponse à la satiété qui est présente avant l'apparition de l'obésité. Un dysfonctionnement dans le système de récompense et les circuits dopaminergiques pourrait représenter un mécanisme commun aux différents phénotypes observés chez ces individus porteurs de CNVs au locus 16p11.2. En conclusion, l'utilisation du dosage génique comme outil d'investigation des phénotypes cliniques et endophénotypes nous a permis de mieux comprendre le rôle de la région 16p11.2 BP4-BP5 dans le neurodéveloppement.

Développement psychomoteur des enfants nés prématurément avec retard de croissance

La grande prématurité, soit une naissance avant 32/40 semaines de gestation, concerne 1% des enfants en Suisse. L'avenir développemental de ces enfants prématurés est influencé pai" des facteurs présents avant la naissance, durant le séjour néonatal, puis par l'environnement. Certains enfants, à terme ou prématurés, naissent avec un poids trop petit pour l'âge gestationnel (Retard de Croissance Intra-utérin, RCIU). Chez les enfants nés à terme, les recherches montrent que cet élément est associé à des troubles du comportement, et notamment une hyperactivité. Chez l'enfant grand prématuré, les résultats sont plus mitigés, certaines études montrent plus de déficiences cognitives, d'autres plus d'hyperactivité, et finalement d'autres aucune séquelle. L'objectif de cette analyse rétrospective était donc d'évaluer l'impact, dans une cohorte d'enfants prématurés nés entre 2000 et 2005, du RCIU sur les scores cognitifs, le risque de déficience motrice, visuelle ou auditive, et le comportement. Durant cette période, 523 patients nés avant 32 semaines de gestation ont été hospitalisés dans notre centre tertiaire, dont 450 ont survécu et 343 (76%) ont été évalués à l'âge de 5 ans. L'évaluation à 5 ans comprenait une anamnèse, un examen neurologique détaillé, une évaluation cognitive au moyen d'un test standardisé, le K-ABC, et un questionnaire de dépistage des troubles du comportement (Strengths and Difficulties Questionnaire). Les analyses de régression ont montré l'absence d'association entre le petit poids de naissance et les score cognitifs, le risque de déficience neuro dé veloppementale (retard mental, paralysie cérébrale, cécité ou surdité), ou l'utilisation de thérapies. Par contre, comme chez les enfants nés à terme, cet élément était significativement associé au comportement hyperactif. Les facteurs néonataux associés au score cognitif dans l'analyse multi variée étaient l'âge gestationnel, le niveau socio-économique et les lésions cérébrales majeures. Le risque de déficience était influencé par l'âge gestationnel, les lésions cérébrales, la consommation de tabac durant la grossesse et l'asphyxie néonatale (pH< 7.0 et encéphalopathie). La présence de lésions cérébrales majeures était associée à l'utilisation de plusieurs thérapies, alors que 1 utilisation d'une seule thérapie était associée à l'âge gestationnel, à la présence d'une entérocolite nécrosante, ou d'une asphyxie néonatale. Conclusion : Dans notre cohorte, le petits poids de naissance chez les enfants grands prématurés n'était associé qu'au comportement hyperactif, et à aucune autre séquelle neurodeveloppementale. Pour mieux définir l'impact du RCIU chez les grands prématurés, des etudes complémentaires, permettant de distinguer les patients avec petit poids constitutionnel de ceux avec retard de croissance, sont nécessaires.

Verkkoliitteessä ilmestyvät lektiot

Pia Päiviö: Suomen kielen asti ja saakka ; Lea Nieminen: Monimutkainen tapaus ; Maarit Mutta: Suomalaisten ja ranskalaisten opiskelijoiden kirjoitusprosessit ja niiden sujuvuus ; Päivi Torvelainen: Kaksivuotiaiden lasten fonologisen kehityksen variaatio ; Ossi Kokko: Puheyhteisön hajoaminen ja inkerinsuomen nykytila ; Soile Loukusa: Kontekstin hyödyntäminen kielen pragmaattisessa ymmärtämisessä normaalisti kehittyneillä lapsilla sekä lapsilla, joilla on aspergerin oireyhtymä tai hyvätasoinen autismi

Approche cognitive de la traduction dans les langues de spécialité : vers une systématisation de la description de la conceptualisation métaphorique

Département de linguistique et de traduction