A Variant in LDLR is Associated with Abdominal Aortic Aneurysm

Background—Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a common cardiovascular disease among older people and demonstrates significant heritability. In contrast to similar complex diseases, relatively few genetic associations with AAA have been confirmed. We reanalysed our genome-wide study and carried through to replication suggestive discovery associations at a lower level of significance.

Methods and Results—A genome-wide association study was conducted using 1,830 cases from the UK, New Zealand and Australia with infra-renal aorta diameter =30mm or ruptured AAA and 5,435 unscreened controls from the 1958 Birth Cohort and National Blood Service cohort from the Wellcome Trust Case Control Consortium. Eight suggestive associations with P<1x10-4 were carried through to in silico replication in 1,292 AAA cases and 30,503 controls. One SNP associated with P<0.05 after Bonferroni correction in the in silico study underwent further replication (706 AAA cases and 1,063 controls from the UK, 507 AAA cases and 199 controls from Denmark and 885 AAA cases and 1,000 controls from New Zealand). Low density lipoprotein receptor (LDLR) rs6511720 A, was significantly associated overall and in three of five individual replication studies. The full study showed an association that reached genome-wide significance (odds ratio 0.76; 95% confidence interval 0.70 to 0.83; P=2.08x10-10).

Conclusions—LDLR rs6511720 is associated with abdominal aortic aneurysm. This finding is consistent with established effects of this variant on coronary artery disease. Shared aetiological pathways with other cardiovascular diseases may present novel opportunities for preventative and therapeutic strategies for AAA.

Freeze-Dried Strawberries Lower Serum Cholesterol and Lipid Peroxidation in Adults with Abdominal Adiposity and Elevated Serum Lipids

Dietary flavonoid intake, especially berry flavonoids, has been associated with reduced risks of cardiovascular disease (CVD) in large prospective cohorts. Few clinical studies have examined the effects of dietary berries on CVD risk factors. We examined the hypothesis that freeze-dried strawberries (FDS) improve lipid and lipoprotein profiles and lower biomarkers of inflammation and lipid oxidation in adults with abdominal adiposity and elevated serum lipids. In a randomized dose-response controlled trial, 60 volunteers [5 men and 55 women; aged 49 ± 10 y; BMI: 36 ± 5 kg/m2 (means ± SDs)] were assigned to consume 1 of the following 4 beverages for 12 wk: 1) low-dose FDS (LD-FDS; 25 g/d); 2) low-dose control (LD-C); 3) high-dose FDS (HD-FDS; 50 g/d); and 4) high-dose control (HD-C). Control beverages were matched for calories and total fiber. Blood draws, anthropometrics, blood pressure, and dietary data were collected at screening (0 wk) and after 12-wk intervention. Dose-response analyses revealed significantly greater decreases in serum total and LDL cholesterol and nuclear magnetic resonance (NMR)–derived small LDL particle concentration in HD-FDS [33 ± 6 mg/dL, 28 ± 7 mg/dL, and 301 ± 78 nmol/L, respectively (means ± SEMs)] vs. LD-FDS (−3 ± 11 mg/dL, −3 ± 9 mg/dL, and −28 ± 124 nmol/L, respectively) over 12 wk (0–12 wk; all P < 0.05). Compared with controls, only the decreases in total and LDL cholesterol in HD-FDS remained significant vs. HD-C (0.7 ± 12 and 1.4 ± 9 mg/dL, respectively) over 12 wk (0–12 wk; all P < 0.05). Both doses of strawberries showed a similar decrease in serum malondialdehyde at 12 wk (LD-FDS: 1.3 ± 0.2 μmol/L; HD-FDS: 1.2 ± 0.1 μmol/L) vs. controls (LD-C: 2.1 ± 0.2 μmol/L; HD-C: 2.3 ± 0.2 μmol/L) (P < 0.05). In general, strawberry intervention did not affect any measures of adiposity, blood pressure, glycemia, and serum concentrations of HDL cholesterol and triglycerides, C-reactive protein, and adhesion molecules. Thus, HD-FDS exerted greater effects in lowering serum total and LDL cholesterol and NMR-derived small LDL particles vs. LD-FDS in the 12-wk study. These findings warrant additional investigation in larger trials. This trial was registered at clinicaltrials.gov as NCT01883401.

A randomized clinical trial of ascorbic acid in open abdominal aortic aneurysm repair

BACKGROUND: Open AAA repair is associated with ischaemia-reperfusion injury where systemic inflammation and endothelial dysfunction can lead to multiple organ injury including acute lung injury. Oxidative stress plays a role that may be inhibited by ascorbic acid.

METHODS: A double blind, allocation concealed, randomized placebo-controlled trial was performed to test the hypothesis that a single bolus dose (2g) of intra-operative parenteral ascorbic acid would attenuate biomarkers of ischaemia-reperfusion injury in patients undergoing elective open AAA repair.

RESULTS: Thirty one patients completed the study; 18 received placebo and 13 ascorbic acid. Groups were comparable demographically. Open AAA repair caused an increase in urinary Albumin:Creatinine Ratio (ACR) as well as plasma IL-6 and IL-8. There was a decrease in exhaled breath pH and oxygenation. Lipid hydroperoxides were significantly higher in the ascorbic acid group following open AAA repair. There were no other differences between the ascorbic acid or placebo groups up to 4 hours after removal of the aortic clamping.

CONCLUSIONS: Open AAA repair caused an increase in markers of systemic endothelial damage and systemic inflammation. Administration of 2g parenteral ascorbic acid did not attenuate this response and with higher levels of lipid hydroperoxides post-operatively a pro-oxidant effect could not be excluded.

TRIAL REGISTRATION: ISRCTN27369400.

Abdominal Aortic Aneurysm Genetic Associations: Mostly False? A Systematic Review and Meta-analysis

OBJECTIVE/BACKGROUND: Many associations between abdominal aortic aneurysm (AAA) and genetic polymorphisms have been reported. It is unclear which are genuine and which may be caused by type 1 errors, biases, and flexible study design. The objectives of the study were to identify associations supported by current evidence and to investigate the effect of study design on reporting associations.

METHODS: Data sources were MEDLINE, Embase, and Web of Science. Reports were dual-reviewed for relevance and inclusion against predefined criteria (studies of genetic polymorphisms and AAA risk). Study characteristics and data were extracted using an agreed tool and reports assessed for quality. Heterogeneity was assessed using I(2) and fixed- and random-effects meta-analyses were conducted for variants that were reported at least twice, if any had reported an association. Strength of evidence was assessed using a standard guideline.

RESULTS: Searches identified 467 unique articles, of which 97 were included. Of 97 studies, 63 reported at least one association. Of 92 studies that conducted multiple tests, only 27% corrected their analyses. In total, 263 genes were investigated, and associations were reported in polymorphisms in 87 genes. Associations in CDKN2BAS, SORT1, LRP1, IL6R, MMP3, AGTR1, ACE, and APOA1 were supported by meta-analyses.

CONCLUSION: Uncorrected multiple testing and flexible study design (particularly testing many inheritance models and subgroups, and failure to check for Hardy-Weinberg equilibrium) contributed to apparently false associations being reported. Heterogeneity, possibly due to the case mix, geographical, temporal, and environmental variation between different studies, was evident. Polymorphisms in nine genes had strong or moderate support on the basis of the literature at this time. Suggestions are made for improving AAA genetics study design and conduct.

Electrospun fibrous mats for skin and abdominal wall repair

Esta tese centra-se no desenvolvimento de materiais biodegradáveis e nãodegradáveis produzidos por eletrofiação com aplicação na área biomédica. O poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (PHBV), um poliéster biodegradável, foi selecionado como base dos materiais biodegradáveis, enquanto o poli(tereftalato de etileno) (PET), um polímero sintético, estável e biocompatível, foi selecionado para a produção das matrizes não degradáveis. Adicionou-se quitosana aos sistemas com o objetivo de melhorar o processo de eletrofiação e as propriedades morfológicas, físico-químicas e biológicas dos materiais resultantes. A composição química, bem como as características morfológicas e físicoquímicas dos materiais em estudo, foram manipuladas de modo a otimizar a sua performance como suportes celulares para engenharia de tecidos. Foram realizados estudos in vitro com cultura de fibroblastos L929 para avaliar o comportamento das células, i.e. viabilidade, adesão, proliferação e morte, quando cultivadas nas matrizes produzidas por eletrofiação. Adicionalmente foram realizados ensaios in vivo para investigar o potencial dos materiais em estudo na regeneração cutânea e como tela abdominal. Os principais resultados encontrados incluem: o desenvolvimento de novas matrizes híbridas (PHBV/quitosana) adequadas ao crescimento de fibroblastos e ao tratamento de lesões de pele; o desenvolvimento de um sistema de eletrofiação com duas seringas para a incorporação de compostos bioativos; diversas estratégias para manipulação das características morfológicas dos materiais de PHBV/quitosana e PET/quitosana produzidos por eletrofiação; uma melhoria do conhecimento das interações fibroblastos-suporte polimérico; a verificação de uma resposta inflamatória desencadeada pelos materiais nãodegradáveis quando utilizados no tratamento de defeitos da parede abdominal, o que sugere a necessidade de novos estudos para avaliar a segurança do uso de biomateriais produzidos por eletrofiação.

Validation of a fast method for quantification of intra-abdominal and subcutaneous adipose tissue for large-scale human studies

Central obesity is the hallmark of a number of non-inheritable disorders. The advent of imaging techniques such asMRI has allowed for a fast and accurate assessment of body fat content and distribution. However, image analysis continues to be one of the major obstacles to the use of MRI in large-scale studies. In this study we assess the validity of the recently proposed fat–muscle quantitation system (AMRATM Profiler) for the quantification of intra-abdominal adipose tissue (IAAT) and abdominal subcutaneous adipose tissue (ASAT) from abdominal MR images. Abdominal MR images were acquired from 23 volunteers with a broad range of BMIs and analysed using sliceOmatic, the current gold-standard, and the AMRATM Profiler based on a non-rigid image registration of a library of segmented atlases. The results show that there was a highly significant correlation between the fat volumes generated by the two analysis methods, (Pearson correlation r = 0.97, p < 0.001), with the AMRATM Profiler analysis being significantly faster (~3 min) than the conventional sliceOmatic approach (~40 min). There was also excellent agreement between the methods for the quantification of IAAT (AMRA 4.73 ± 1.99 versus sliceOmatic 4.73 ± 1.75 l, p = 0.97). For the AMRATM Profiler analysis, the intra-observer coefficient of variation was 1.6% for IAAT and 1.1% for ASAT, the inter-observer coefficient of variationwas 1.4%for IAAT and 1.2%for ASAT, the intra-observer correlationwas 0.998 for IAAT and 0.999 for ASAT, and the inter-observer correlation was 0.999 for both IAAT and ASAT. These results indicate that precise and accurate measures of body fat content and distribution can be obtained in a fast and reliable form by the AMRATM Profiler, opening up the possibility of large-scale human phenotypic studies.

Análise do padrão de recrutamento abdominal em crianças com dor espinal, entre os 7 e os 10 anos, durante a flexão rápida do ombro, com recurso a electromiografia de superfície

Estudos epidemiológicos dão conta de um aumento exponencial de crianças que reportam dor espinal nalgum momento da vida, tendo-se vindo a atribuir a esta um interesse crescente. Nesta sequência têm vindo a ser estudados factores de risco para a dor espinal, cujo leque tem aumentado devido ao contexto social em que nos inserimos. Um dos aspectos sobre o qual recai a nossa investigação relaciona-se com a activação muscular nas crianças com dor espinal, aspecto ainda não estudado nesta população em particular. A literatura indica que, na população adulta sem dor espinal existe pré-activação muscular abdominal aquando da flexão rápida do ombro e a maioria dos estudos revistos apontam para a inexistência da mesma nos indivíduos com dor espinal. Apesar disso, não existem evidências que o demonstrem em crianças pelo que o nosso estudo pretende descrever o padrão de recrutamento abdominal utilizado pelas crianças com dor espinal, aquando do movimento rápido do membro superior bem como analisar os principais factores de risco. Para recolha dos dados utilizou-se o Questionário de Dor Adaptado, para rastrear a amostra com dor espinal e descrever a sua história ocupacional, e Electromiografia de Superfície, com utilização do acelerómetro, que nos deu conta do início do movimento. Os dados obtidos neste estudo indicam que existe activação muscular abdominal, no momento imediatamente prévio ao início do movimento de flexão do ombro, em quase toda a musculatura abdominal, em crianças com dor espinal excepto em dois participantes que revelam um atraso na activação do músculo oblíquo interno direito e num outro que revela um atraso na activação do recto abdominal. Um dos participantes apresentou pré-activação em todos os músculos estudados. Isto provavelmente encontra-se relacionado com o processo de maturação e indica que possivelmente esta é uma boa altura para prevenir a evolução da dor e possíveis futuros problemas ocupacionais daí advindos, como faltar ao trabalho e ter uma baixa participação social. Estudos futuros devem debruçar-se sobre esta temática e sobre a delineação de novos programas, desta feita de prevenção, de modo a evitar problemas ocupacionais na idade adulta, já que crianças com dor são mais susceptíveis de se tornarem adultos com dor crónica.

Padrão de ativação de músculos do core abdominal e tilt pélvico no teste de extensão da anca, em indivíduos com e sem dor lombo- pélvica

Introdução: Os padrões de movimento podem sofrer alterações por atraso no timing de ativação e/ou modificações na sequência de recrutamento muscular, predispondo o indivíduo a disfunções, nomeadamente a dor lombo-pélvica. Objetivo: Investigar o timing e o padrão de ativação de músculos do core abdominal, durante o movimento de extensão da anca, do membro dominante, em indivíduos com e sem dor lombo- pélvica crónica inespecífica. Pretende-se, também, pesquisar a existência do padrão de ativação considerado “normal“ e verificar a relação entre o padrão de ativação e o tilt pélvico, em ambos os indivíduos. Métodos: Estudo transversal, com 64 estudantes universitários, divididos em dois grupos: 31 sem e 33 com dor lombo-pélvica. Através de eletromiografia de superfície foi recolhida a atividade muscular dos Eretores da Espinha ipsilateral e contralateral, Glúteo Máximo e Bicípite Femoral ipsilaterais. Foi analisado o timing de ativação muscular e as respetivas ordens de ativação. Adicionalmente foi medido o tilt pélvico. Resultados: O grupo com dor lombo-pélvica apresentou um atraso significativo no timing de ativação dos músculos Glúteo Máximo ipsilateral (t=-3,171;p=0,002) e Bicípite Femoral ipsilateral (t=-2,092;p=0,041), em comparação com o grupo sem dor. Verificou-se uma associação significativa entre as 5 ordens de ativação mais frequentes e a presença de dor lombo-pélvica (xf2=11,54;p=0,015). A ordem de ativação "normal" – Glúteo Máximo ipsilateral>Bicípite Femoral ipsilateral>Eretor da Espinha contralateral>Eretor da Espinha ipsilateral – não foi utilizada. Verificou-se que o Bicípite Femoral ipsilateral foi maioritariamente o primeiro a ativar-se e o Glúteo Máximo ipsilateral o último em ambos os grupos. Verificou-se um tilt pélvico significativamente superior nos indivíduos que ativam primeiro o Bicípite Femoral ipsilateral nos grupos com (U=51;p=0,001) e sem dor (U=41p=0,001). Conclusão: Os indivíduos com dor lombo-pélvica apresentaram um atraso no timing de ativação dos músculos do core abdominal. Os resultados parecem refutar a ordem de ativação "normal" que tem sido proposta. Não foi possível apoiar nem contestar a teoria de que um atraso na ativação do Glúteo Máximo está associado com dor lombo-pélvica.