Mécanismes de subversion de l'immunité innée par le virus de l'Hépatite C (VHC)

L'hépatite C pose un problème de santé publique majeur, dans la mesure où le risque de développer une infection chronique est relativement élevé (40 à 60%) et où la résistance au traitement de choix - l’interféron alpha pégylé et la ribavirine - touche près de la moitié des patients. Cette persistence virale repose avant tout sur de puissantes stratégies d’évasion du système immunitaire inné de l’hôte par le virus. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de la réponse antivirale dans des hépatocytes primaires humains normaux et chroniquement infectés avec le VHC, un domaine encore largement inconnu dû à la difficulté d’obtenir ce type de matériel primaire. Nous avons étudié la fonctionnalité de deux voies majeures de détection des pathogènes viraux suite à l’exposition d’hépatocytes primaires humains à de l’ARNdb intracellulaire, via le récepteur et adaptateur RIG-I/MDA5-CARDIF, et extracellulaire via TLR3-TRIF, mimant ainsi les étapes précoces de la détection d’un virus par la cellule hôte. Nous avons établi par RT-PCR quantitatif et analyse transcriptomique par microarray, que ces deux voies de stimulation sont fonctionnelles dans des hépatocytes primaires normaux et que leur activation entraîne à la fois l’expression de gènes antiviraux communs (ISG56, ISG15, CXCL10, …) mais aussi spécifiques avec les gènes IL28A, IL28B et IL29 qui sont une signature de l’activation de la voie de détection de l’ARNdb intracellulaire. La protéine virale NS3/4A joue un rôle majeur à la fois dans le clivage de la polyprotéine virale initiale, mais aussi en interférant avec les cascades de signalisation engagées suite à la détection par la cellule hôte de l’ARN du VHC. Plus particulièrement, nous avons démontré que l’expression ectopique de NS3/4A dans des hépatocytes primaires humains normaux entraîne une diminution significative de l’induction des gènes antiviraux dûe au clivage de CARDIF au cours de l’activation de la voie de signalisation médiée par RIG-I. Nous avons également démontré que l’expression de la NS3/4A entraîne des modifications de l’expression de gènes-clé impliqués dans la régulation de l’apoptose et du programme de mort cellulaire, en particulier lorsque la voie TLR3 est induite. L’ensemble de ces effets sont abolis en présence de BILN2061, inhibiteur spécifique de NS3/4A. Malgré les stratégies de subversion de l’immunité innée par le VHC, nous avons démontré l’induction significative de plusieurs ISGs et chemokines dans des hepatocytes primaires provenant de patients chroniquement infectés avec le VHC, sans toutefois détecter d’interférons de type I, III ou certains gènes antiviraux précoces comme CCL5. Ces observations, concomitantes avec une diminution de l’expression de CARDIF et une correlation inverse entre les niveaux d’ARNm des ISGs et l’ARN viral révèlent une réponse antivirale partielle dûe à des mécanismes interférents sous-jacents. Cette réponse antivirale détectable mais inefficace est à mettre en lien avec l’échec du traitement classique PEG-IFN-ribavirine chez la moitié des patients traités, mais aussi en lien avec l’inflammation chronique et les dommages hépatiques qui mènent ultimement au développement d’une fibrose puis d’une cirrhose chez une grande proportion de patients chroniquement infectés.

Définition des interactions entre l’immunité innée et adaptative pendant l’infection aiguë par le virus de l’hépatite C (VHC)

La majorité des individus exposés au virus de l’hépatite C (VHC) développent une infection chronique. Une réponse immunitaire adaptative forte et soutenue est associée avec la guérison spontanée du VHC, mais les mécanismes sous-jacents demeurent mal définis. Le rôle des cellules NK et des cellules dendritiques (DC) dans la guérison spontanée du VHC est encore méconnu. Les cellules NK sont la population effectrice la plus importante de l’immunité innée car elles tuent les cellules infectées et sécrètent diverses cytokines. Les DC reconnaissent des agents infectieux et elles sont les premières à initier et réguler l’immunité adaptative. Les cellules NK et les DC interagissent également entre elles afin de réguler l’immunité innée et adaptative. L’hypothèse du projet de doctorat est que l'activité des cellules NK pendant la phase aiguë de l'infection par le VHC module la fonction des DC afin que ces dernières puissent générer une réponse immunitaire adaptative capable d'éliminer le VHC. Le premier objectif était d’établir une corrélation entre l'activité des cellules NK et l'évolution de l'infection au VHC. Nous avons observé une augmentation de la cytotoxicité, mais une diminution de la sécrétion de cytokines par les cellules NK chez les patients chroniques et qui ont résolu spontanément pendant la phase aiguë en comparaison aux contrôles non infectés, démontrant alors une dissociation entre ces deux fonctions. Nos résultats suggèrent que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë indépendamment de l’évolution de l’infection. Le deuxième objectif était d’établir une corrélation entre le phénotype et la fonction des DC, et l'évolution de l'infection. Nous avons d’abord observé que les DC plasmacytoïdes de tous les patients infectés ont un phénotype plus immature que les contrôles, et que ce phénotype est plus prononcé chez les patients ayant résolu spontanément. De plus, en réponse à des stimulations, nous avons observé que pendant la phase aiguë précoce, les DC myéloïdes (mDC) de tous les patients infectés indépendamment de l’évolution de l’infection produisent davantage de cytokines en comparaison aux contrôles. Cependant, cette hyperréactivité n’est pas soutenue au cours de l’évolution chronique. Le troisième objectif était d’établir une corrélation entre les interactions NK/DC et l’évolution de l’infection. Nous avons étudié la capacité des cellules NK à lyser les DC potentiellement tolérogéniques, ainsi que la capacité des DC matures à activer les cellules NK, et nous avons observé aucune différence entre les patients infectés et les contrôles. Finalement, nous avons démontré pour la première fois la capacité des DC immatures à inhiber la fonction des cellules NK. En conclusion, nous avons démontré que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë de l’infection par le VHC indépendamment de l’évolution de l’infection. De plus, la capacité des cellules NK à éliminer les DC potentiellement tolérogéniques est intacte. Finalement, les mDC sont hyperréactives pendant la phase aiguë de l’infection, mais cette hyperréactivité n’est pas soutenue avec la persistance de l’infection. Cette perte d’hyperréactivité des mDC ne semble pas affecter la capacité des DC à activer les cellules NK, mais elle pourrait jouer un rôle dans l’inefficacité de l’immunité adaptative à éliminer le VHC.

Étude de l’implication de la protéine F du virus de l’hépatite C dans le développement de pathologie hépatique chez deux lignées de poissons zébrés transgéniques

La protéine core du virus de l’hépatite C (VHC) serait responsable des principaux effets pathogènes du VHC, dont le développement de fibrose, stéatose, cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Un cadre de lecture alternatif existe dans le gène de core, permettant la synthèse d’une autre protéine appelée ARFP (pour alternatate reading frame protein) ou protéine F (pour frameshift), dont le rôle reste encore mal compris. La présence de la protéine F lors de l’étude des fonctions biologiques de core ne pouvant être exclue, il est possible que certains rôles attribués à core reflètent en réalité l’activité de la protéine F. Afin de déterminer les fonctions biologiques de la protéine F dans les hépatocytes et son influence dans la pathogenèse associée au VHC, nous avons généré des lignées transgéniques de poissons zébrés (Danio rerio) dans lesquelles l’expression de deux versions de la protéine F (AF11opti et AUG26opti) a été ciblée au foie par l’utilisation du promoteur de la liver fatty acid binding protein (L-FABP). Le phénotype des poissons transgéniques de génération F2 a été analysé au niveau morphologique, histologique et microscopique afin de rechercher des signes de pathologie hépatique. Nos résultats ont démontré l’implication de la protéine F dans le développement de stéatose hépatique chez les deux lignées transgéniques, mais aucun signe de fibrose ou d’oncogenèse n’a été détecté. L’identification des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’accumulation lipidique induite par la protéine F pourrait permettre de mieux comprendre son rôle dans la pathogenèse du VHC, et mener au développement de nouvelles stratégies antivirales.

Découverte de nouvelles interactions entre le virus de l'Hépatite C et l'hôte par une approche combinée de Spectrométrie de Masse et de Génomique Fonctionnelle

La réplication et l’assemblage du virus de l’hépatite C (VHC) sont régulés finement dans le temps et l’espace par les interactions protéiques entre le virus avec l’hôte. La compréhension de la biologie du virus ainsi que sa pathogénicité passe par les connaissances relatives aux interactions virus/hôte. Afin d’identifier ces interactions, nous avons exploité une approche d’immunoprécipitation (IP) couplée à une détection par spectrométrie de masse (MS), pour ensuite évaluer le rôle des protéines identifiées dans le cycle viral par une technique de silençage génique. Les protéines virales Core, NS2, NS3/4A, NS4B, NS5A et NS5B ont été exprimées individuellement dans les cellules humaines 293T et immunoprécipitées afin d’isoler des complexes protéiques qui ont été soumis à l’analyse MS. Ainsi, 98 protéines de l’hôte ont été identifiées avec un enrichissement significatif et illustrant une spécificité d’interaction. L’enrichissement de protéines connues dans la littérature a démontré la force de l’approche, ainsi que la validation de 6 nouvelles interactions virus/hôte. Enfin, le rôle de ces interactants sur la réplication virale a été évalué dans un criblage génomique par ARN interférant (ARNi). Deux systèmes rapporteurs de la réplication virale ont été utilisés : le système de réplicon sous-génomique (Huh7-Con1-Fluc) et le système infectieux (J6/JFH-1/p7Rluc2a), ainsi qu’un essai de toxicité cellulaire (Alamar Blue). Parmi les protéines de l’hôte interagissant avec le VHC, 28 protéines ont démontré un effet significatif sans effet de toxicité cellulaire, suggérant fortement un rôle dans la réplication du VHC. Globalement, l’étude a mené à l’identification de nouvelles interactions virus/hôte et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Rôle de la structure du génome viral sur la réplication du virus de l’hépatite C.

Le virus de l'hépatite C (VHC) touche 3% de la population mondiale et environ 30% des patients chroniquement infectés développeront une fibrose hépatique. Son génome est un ARN simple brin de polarité positive qui possède un cadre ouvert de lecture flanqué de deux régions non traduites hautement conservées. Différents facteurs peuvent influencer le cycle de réplication du VHC. Deux d’entre eux ont été étudiés dans cette thèse. Tout d'abord, nous nous sommes intéressés à l'effet des structures secondaires et tertiaires du génome sur la réplication du VHC. Les extrémités 5' et 3' du génome contiennent des structures ARN qui régulent la traduction et la réplication du VHC. Le 3'UTR est un élément structural très important pour la réplication virale. Cette région est constituée d’une région variable, d’une séquence poly(U/C) et d’un domaine hautement conservé appelé région X. Des études in vitro ont montré que le 3'UTR possède plusieurs structures ARN double brin. Cependant, les structures ARN telles qu'elles existent dans le 3'UTR dans un contexte de génome entier et dans des conditions biologiques étaient inconnues. Pour élucider cette question, nous avons développé une méthode in situ pour localiser les régions ARN simple brin et double brin dans le 3'UTR du génome du VHC. Comme prédit par les études antérieures, nous avons observé qu’in situ la région X du 3’UTR du génome présente des éléments ARN double brin. Étonnamment, lorsque la séquence poly (U/UC) est dans un contexte de génome entier, cette région forme une structure ARN double brin avec une séquence située en dehors du 3'UTR, suggérant une interaction ARN-ARN distale. Certaines études ont démontré que des structures ARN présentes aux extrémités 5’ et 3' du génome du VHC régulent à la fois la traduction et la réplication du VHC. Cela suggère qu'il y aurait une interaction entre les extrémités du génome qui permettrait de moduler ces deux processus. Dans ce contexte, nous avons démontré l'existence d'une interaction distale ARN-ARN, impliquant le domaine II du 5'UTR et la séquence codante de NS5B du génome du VHC. En outre, nous avons démontré que cette interaction joue un rôle dans la réplication de l'ARN viral. Parallèlement, nous avons étudié l'impact d'une molécule immuno-modulatrice sur la réplication du VHC. La fibrose hépatique est une manifestation majeure de l’infection par le VHC. Hors, il a été montré qu'une molécule immuno-modulatrice appelée thalidomide atténuait la fibrose chez les patients infectés par le VHC. Cependant, son impact sur la réplication virale était inconnu. Ainsi, nous avons étudié l'effet de cette molécule sur la réplication du VHC in vitro et nous avons démontré que la thalidomide active la réplication du virus en inhibant la voie de signalisation de NF-kB. Ces résultats soulignent l’importance de la voie de signalisation NF-kB dans le contrôle de la réplication du VHC, et sont à prendre en considération dans l’établissement d’un traitement contre la fibrose hépatique.

Étude du goulot d’étranglement dans la transmission mère-enfant du virus de l’hépatite C.

La transmission mère-enfant (TME) du virus de l’hépatite C (VHC) est la première cause d’acquisition de l’infection chez les enfants des pays développés. Celle-ci prend place dans <10% des cas. Toutefois, dans le cas d’une coinfection maternelle avec le virus de l’immunodéficience de type 1 (VIH-1), ce taux est accru alors qu’il n’existe aucune intervention préventive de la TME du VHC. Le VHC arbore une diversité importante qui est le résultat d’une réplication exempte de mécanisme de correction. Il est donc retrouvé chez son hôte sous la forme d’un spectre de virions génétiquement apparentés mais différents qu’on appelle quasiespèce. Lorsque le VHC est transmis entre adultes, seulement un nombre limité de variantes sont responsables de l’infection, c’est ce qu’on appelle un goulot d’étranglement génétique. L’existence d’un tel profil de transmission lors de la TME du VHC restait, jusqu’à maintenant, à confirmer. En se basant sur la détection par RT-PCR de la virémie à la naissance, la TME du VHC est réputée prendre place in utero et peripartum, une dynamique de transmission qui reste à démontrer. Ici, nous rapportons une analyse longitudinale de la TME du VHC par séquençage de nouvelle génération chez 5 paires mère-enfant dont 3 mères sont également coinfectées avec le VIH-1. L’analyse de l’identité des variantes virales basée sur la séquence nucléotidique des régions hypervariables 1-2 de la glycoprotéine E2 (positions 1491-1787 de l’isolat H77) révèle qu’un nombre limité de variantes virales sont transmises de la mère à l’enfant lorsque la mère est seulement infectée par le VHC (n = 1-4 variantes transmises). Dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1, ce nombre est toutefois drastiquement plus important (n = 111-118). La détection de variantes retrouvées chez la mère au deuxième trimestre et l’enfant mais non détectées subséquemment chez la mère témoigne que la TME du VHC peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse. Finalement, nous montrons que la dynamique d’infection chez l’enfant implique une augmentation transitoire de la virémie concomitante avec une perte de diversité de la quasiespèce. Dans l’ensemble ces résultats sont les premiers à démontrer directement l’existence d’un goulot d’étranglement lors de la TME du VHC. Celui-ci serait moins restringent dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1. Cette transmission peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse et il semblerait qu’un spectre limité de variantes soit responsable pour l’établissement de l’essentiel de la production virale chez le jeune enfant.

The nuclear pore complex and its transporters : from virus-host interactors to subverting the innate antiviral immunity

Les virus ont besoin d’interagir avec des facteurs cellulaires pour se répliquer et se propager dans les cellules d’hôtes. Une étude de l'interactome des protéines du virus d'hépatite C (VHC) par Germain et al. (2014) a permis d'élucider de nouvelles interactions virus-hôte. L'étude a également démontré que la majorité des facteurs de l'hôte n'avaient pas d'effet sur la réplication du virus. Ces travaux suggèrent que la majorité des protéines ont un rôle dans d'autres processus cellulaires tel que la réponse innée antivirale et ciblées pas le virus dans des mécanismes d'évasion immune. Pour tester cette hypothèse, 132 interactant virus-hôtes ont été sélectionnés et évalués par silençage génique dans un criblage d'ARNi sur la production interferon-beta (IFNB1). Nous avons ainsi observé que les réductions de l'expression de 53 interactants virus-hôte modulent la réponse antivirale innée. Une étude dans les termes de gène d'ontologie (GO) démontre un enrichissement de ces protéines au transport nucléocytoplasmique et au complexe du pore nucléaire. De plus, les gènes associés avec ces termes (CSE1L, KPNB1, RAN, TNPO1 et XPO1) ont été caractérisé comme des interactant de la protéine NS3/4A par Germain et al. (2014), et comme des régulateurs positives de la réponse innée antivirale. Comme le VHC se réplique dans le cytoplasme, nous proposons que ces interactions à des protéines associées avec le noyau confèrent un avantage de réplication et bénéficient au virus en interférant avec des processus cellulaire tel que la réponse innée. Cette réponse innée antivirale requiert la translocation nucléaire des facteurs transcriptionnelles IRF3 et NF-κB p65 pour la production des IFNs de type I. Un essai de microscopie a été développé afin d'évaluer l’effet du silençage de 60 gènes exprimant des protéines associés au complexe du pore nucléaire et au transport nucléocytoplasmique sur la translocation d’IRF3 et NF-κB p65 par un criblage ARNi lors d’une cinétique d'infection virale. En conclusion, l’étude démontre qu’il y a plusieurs protéines qui sont impliqués dans le transport de ces facteurs transcriptionnelles pendant une infection virale et peut affecter la production IFNB1 à différents niveaux de la réponse d'immunité antivirale. L'étude aussi suggère que l'effet de ces facteurs de transport sur la réponse innée est peut être un mécanisme d'évasion par des virus comme VHC.

Expression, purification and crystallization of the ectodomain of the envelope glycoprotein E2 from Bovine viral diarrhoea virus

Bovine viral diarrhoea virus (BVDV) is an economically important animal pathogen which is closely related to Hepatitis C virus. Of the structural proteins, the envelope glycoprotein E2 of BVDV is the major antigen which induces neutralizing antibodies; thus, BVDV E2 is considered as an ideal target for use in subunit vaccines. Here, the expression, purification of wild-type and mutant forms of the ectodomain of BVDV E2 and subsequent crystallization and data collection of two crystal forms grown at low and neutral pH are reported. Native and multiple-wavelength anomalous dispersion (MAD) data sets have been collected and structure determination is in progress.

Multilevel analysis of hepatitis A infection in children and adolescents: a household survey in the Northeast and Central-west regions of Brazil

Background The objectives were to estimate the prevalence of hepatitis A among children and adolescents from the Northeast and Midwest regions and the Federal District of Brazil and to identify individual-, household- and area-levels factors associated with hepatitis A infection. Methods This population-based survey was conducted in 20042005 and covered individuals aged between 5 and 19 years. A stratified multistage cluster sampling technique with probability proportional to size was used to select 1937 individuals aged between 5 and 19 years living in the Federal capital and in the State capitals of 12 states in the study regions. The sample was stratified according to age (59 and 10- to 19-years-old) and capital within each region. Individual- and household-level data were collected by interview at the home of the individual. Variables related to the area were retrieved from census tract data. The outcome was total antibodies to hepatitis A virus detected using commercial EIA. The age distribution of the susceptible population was estimated using a simple catalytic model. The associations between HAV infection and independent variables were assessed using the odds ratio and corrected for the random design effect and sampling weight. Multilevel analysis was performed by GLLAMM using Stata 9.2. Results The prevalence of hepatitis A infection in the 59 and 1019 age-group was 41.5 and 57.4, respectively for the Northeast, 32.3 and 56.0, respectively for the Midwest and 33.8 and 65.1 for the Federal District. A trend for the prevalence of HAV infection to increase according to age was detected in all sites. By the age of 5, 31.5 of the children had already been infected with HAV in the Northeast region compared with 20.0 in the other sites. By the age of 19 years, seropositivity was 70 in all areas. The curves of susceptible populations differed from one area to another. Multilevel modeling showed that variables relating to different levels of education were associated with HAV infection in all sites. Conclusion The study sites were classified as areas with intermediate endemicity area for hepatitis A infection. Differences in age trends of infection were detected among settings. This multilevel model allowed for quantification of contextual predictors of hepatitis A infection in urban areas.

Bayesian coalescent analysis reveals a high rate of molecular evolution in GB virus C

GB virus C/hepatitis G (GBV-C) is an RNA virus of the family Flaviviridae. Despite replicating with an RNA-dependent RNA polymerase, some previous estimates of rates of evolutionary change in GBV-C suggest that it fixes mutations at the anomalously low rate of similar to 100(-7) nucleotide substitution per site, per year. However, these estimates were largely based on the assumption that GBV-C and its close relative GBV-A (New World monkey GB viruses) codiverged with their primate hosts over millions of years. Herein, we estimated the substitution rate of GBV-C using the largest set of dated GBV-C isolates compiled to date and a Bayesian coalescent approach that utilizes the year of sampling and so is independent of the assumption of codivergence. This revealed a rate of evolutionary change approximately four orders of magnitude higher than that estimated previously, in the range of 10(-2) to 10(-3) sub/site/year, and hence in line with those previously determined for RNA viruses in general and the Flaviviridae in particular. In addition, we tested the assumption of host-virus codivergence in GBV-A by performing a reconciliation analysis of host and virus phylogenies. Strikingly, we found no statistical evidence for host-virus codivergence in GBV-A, indicating that substitution rates in the GB viruses should not be estimated from host divergence times.

Prevalence of hepatitis B and C serological markers among first-time blood donors in Brazil: A multi-center serosurvey

Little data are available on the seroprevalence of, and risk factors for hepatitis B and C viruses (HBV and HCV) infection in Latin American countries. A multi-center serosurvey was conducted among 3,598 first-time blood donors (65% men) from Sao Paulo, Salvador and Manaus in Brazil. The gender-specific seroprevalences of antibodies against hepatitis B core antigen (anti-HBc) and of the hepatitis B surface antigen (HBsAg) in anti-HBc-positive sera were measured, and risk factors analyzed by gender. The gender-specific seroprevalences of antibodies against HCV (anti-HCV) were measured, but risk factors for HCV were not determined. Anti-HBc and HBsAg seroprevalences were not significantly different in men [101/2,341 (4.31%) and 4/2,229 (0.18%), respectively] and women [65/1,237 (5.25%) and 8/ 1,169 (0.68%), respectively], whereas the seroprevalence of anti-HCV was higher in women (12/1,238 [0.97%] vs. 9/2,353 [0.38%]; odds ratio [OR] = 2.49; 95% confidence interval [Cl]: 1.0-6.0). No significant difference for HBV infection was found across the three study sites or by ethnic group. The seroprevalence of anti-HBc increased with age, but decreased with education level in both genders. Lifetime number of sexual partners was associated with anti-HBc prevalence among men (OR = 1.95; 95% Cl: 1.2-3.1), but not women. The seroprevalence of HBV and HCV was low among Brazilian blood donors, and exposure increased with age in both genders.

KIR genes and their human leukocyte antigen ligands in the progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis C

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Human Platelet Antigen Genotype Is Associated With Progression of Fibrosis in Chronic Hepatitis C

Although progression of fibrosis in the chronic hepatitis C depends on environmental, viral, and host factors, genetic polymorphisms have been associated recently with this progression, including the expression of integrins, adhesion proteins. Some integrins expressed on the platelet membrane show polymorphic antigenic determinants called human platelet antigens (HPA), where the major ones are HPA-1, -3, -5. The association between HCV infection and HPA-5b has been demonstrated. Similarly, the HPA profile could determine if HPA is related to progression of fibrosis. The goal of this study was to evaluate the association between the frequencies of HPA-1, -3, and -5 and degree of fibrosis in HCV-infected patients. Genomic DNA from 143 HCV-infected patients was used as the source for HPA genotyping by PCR-SSP or PCR-RFLP. Progression of fibrosis was evaluated using the METAVIR scoring system, and the patients were grouped according to degree of fibrosis into G1 (n = 81, with F1, portal fibrosis without septa or F2, few septa) and G2 (n = 62, with F3, numerous septa, or F4, cirrhosis). Statistical analysis was performed using the proportional odds model. The genotypic frequency of HPA-1a/1b was significantly higher in the patients in G2. To evaluate the influence of the time of infection to the development of fibrosis and its effect on the genetic factor HPA-1, 96 patients from 143 studied were evaluated considering the time of HCV infection, and these results suggest that the HPA-1a/1b genotype promotes the development of fibrosis in HCV infection with time. J. Med. Virol. 84: 56-60, 2012. (C) 2011 Wiley Periodicals, Inc.

The results of a randomized trial looking at 24 weeks vs 48 weeks of treatment with peginterferon alpha-2a (40 kDa) and ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C genotype 1

Peginterferon-alpha plus ribavirin is the most effective therapy for chronic hepatitis C. This study was designed to evaluate the effect of peginterferon alpha-2a (40 kDa) plus ribavirin on sustained virological response (SVR) when administered for 24 vs 48 weeks in genotype 1 naive patients. One hundred and seventeen patients were enrolled in this controlled trial. Genotype 1 patients were randomized to 24 weeks treatment vs 48 weeks treatment. Genotype non-1 patients received 24 weeks treatment as an observational group. Outcomes were SVR (defined by hepatitis C virus-RNA-negative at week 24 of follow-up) and tolerability across the study period. The end-of-treatment response was 59% for genotype 1 (24 weeks treatment), 80% for genotype 1 (48 weeks treatment) and 92% for genotype non-1 (24 weeks treatment). The end-of-follow-up response was 19% (95% confidence interval (CI): 7.2-36.4) (genotype 1, 24 weeks) and 48% (95% CI: 30.2-66.9; P = 0.0175) (genotype 1, 48 weeks). Among genotype non-1, SVR was 76% (95% CI: 62.3-86.5). There were no unexpected adverse events.Almost half of the genotype 1 patients achieved an SVR after 48 weeks treatment with peginterferon alpha-2a (40 kDa) and low-dose ribavirin and confirmed that they should be treated for 48 weeks. Safety profile was acceptable.

Influence of HLA alleles in response to treatment with pegylated interferon-alpha and ribavirin in patients with chronic hepatitis C

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)