JNK regulation of neurogenesis, neuroplasticity and anxiety-related behaviors in mice

I vår moderna värld har förekomsten av ångeststörningar drastiskt ökat, vilket påverkar välfärden i våra samhällen. Eftersom de molekylära mekanismerna bakom ångest är relativt okända, är möjligheterna till behandling av ångeststörningar begränsade. I och med utvecklingen av genetiska manipuleringmetoder och avbildningstekniker har strukturella förändringar associerade med ångeststörningar kunnat konstateras. Neuroanatomiska studier har påvisat störningar i dendritarkitektur, dendrittaggar och i neurogenesen hos vuxna individer. Särskilt neurogenesen i hippocampus anses viktig i detta sammanhang. Neurogenes i hippocampus har föreslagits spela en viktig roll i ångeststörningarnas patofysiologi och för hur vissa antidepressiva läkemedel förmedlar sin effekt. Under senare år har MAP-kinaser (MAPK) föreslagits vara involverade både i uppkomsten av affektiva störningar och i neurogenes i hippocampus. JNK är en grupp kinaser inom MAPK-familjen som aktiveras av olika externa stressfaktorer. I normala celler är aktiviteten hos JNK låg. Cell-stress ökar aktiviteten hos JNK vilket leder till bl.a. apoptos. JNK kinaser anses vara potentiella terapeutiska mål för behandling av neurodegenerativa sjukdomar men deras potential som mål för behandling av affektiva sjukdomar har tillsvidare inte utretts. Den här avhandlingen behandlar betydelsen av JNK för ångestrelaterat beteende hos möss. Med hjälp av Jnk1-knockout möss och farmakologisk inhibering av JNK-signalering, demonstreras att JNK reglerar neurogenes i hippocampus, vilket i sin tur ligger bakom mössens ångestrelaterade beteende. Jnk1-knockout möss var mindre ängsliga och uppvisade ökad neurogenes i hippcampus jämfört med kontrollmöss. Inhibering av JNK-signalering i hjärnan hos möss gjorde dem också mindre ängsliga och ökade neurogenesen i hippocampus på samma sätt som vissa antidepressiva läkemedel. Inhibering av JNK-aktivitet ledde inte bara till ökad neurogenes i hippocampus, utan främjade också mognandet av nybildade nervceller hos vuxna möss. Resultaten visar också att dendritarkitekturen och fördelningen av dendrittaggar hos CA3 neuroner i hippocampus är förändrad hos Jnk1-knockout möss. Genom screening av substratmolekyler för JNK hittades två JNKeffektormolekyler, MARCKSL1 (ett aktin-associerat protein) och MAP2 (ett mikrotubulus-associerat protein), som reglerade neuronernas sttruktur. Det här tyder på att JNK-signalering kan kontrollera ångeststörningsrelaterade förändringar hor dendriter och dendrittaggar. Sammanfattningsvis ger resultaten som presenteras i avhandlingen en ökad insikt i molekylära mekanismer som kan leda till ångeststörningsrelaterade förändringar i neurogenes och dendritstruktur. Därtill föreslås att JNKsignalbanan har potential som terapeutiskt mål för behandling av ångeststörningar.

Evangelia.

Avec prologues, arguments et « capitula ». Evang. Matthaei (7v), Marci (38), Lucae (58), Johannis (90v) ; « Capitula Evangeliorum tam in dominicis quam in feriis totius anni legendorum » (113).

Vetus Testamentum, pars III.

Avec prologues et « capitula ». Judith (1) ; Esther (17) ; Macchab. I-II (32v) ; Esdras I-II, et addit. marg., IV, VIII, 20-36 (96v) ; Baruch (124). F. I et II Fragments de Bible et de Graduel noté (notation catalane) (XIIe s.), avec note en catalan (XVIe s.).

Vetus Testamentum, pars II.

Avec prologues et « capitula ». Reg. II,VII,22-XI,14 (2), III,II,46-VIII,29 (5), II,XIX,12-III,II,41 (13), II,VI,19-VII,22 (29), II,XIV,9-XVIII,24 (30), II,XII,10-XIII,5 (36), III,VIII, 30-XXII,54 (37), IV,I,1-XXV,30 (61) ; Job (98v) ; Tobias (120).

Biblia Ludovici XI regis Franciae.

Avec quelques prologues, arguments et « capitula ». Genesis, sans prologue (2), etc. — Reg. I-IV (82) ; Isaias (125v) ; Jeremias (140v) ; Jeremiae Lament. et Oratio (157v, 159v) ; Ezechiel (160) ; Daniel, I, 1-XIV, 41 (175v) ; XII Proph. min. (181) ; Job (193v), etc. — Ecclesiasticus (239v) ; Oratio Salomonis (252v) ; Paralip. I-II (253v) ; Oratio Manasse (273) ; Esdras I-II (273v) ; Esther (282) ; Tobias (286) ; Judith (289) ; Macchab. I-II (293v). — Evang. Matthaei (311v), Marci (321v), Lucae (328v-329, 338-343v, 336-337, 330), Johannis (331-335v, 344-346) ; Actus Apost. (347) ; VII Epist. canon. (358) ; Apocalypsis (364v) ; XIV Epist. Pauli (370v).

Evangelia.

Avec prologues, arguments et « capitula ». Evang. Matthaei I,2-XXVIII,20 (13), Marci, cum versibus : « Marcus divini Petro ... » (54v), Lucae XIX,22-XXIV,53 (82), Johannis, cum versibus : « Virgo supra pectus Christi... » (116v) ; « Capitulatio lectionum Evangeliorum de circulo anni ». Ms. X de Klauser, Röm. Capit. Evang., I, 5 (151). F. 159v Promesse d'obéissance faite par Simon Ier, abbé de Notre-Dame de Chaage, diocèse de Meaux, à Manassès II, évêque de Meaux [1153-1158].

Vetus Testamentum, pars.

Genesis I,29-L,25 (avec l'Épître de S. JEROME incomplète de la fin) (4) ; Exodus (27) ; Levit. (49) ; Numeri (63v) ; Deuteron. (85) ; Josue cum prol. (105, 106) ; Judices (121) ; Ruth (134v).

Biblia sacra cum glossa ordinaria, pars VI.

Avec prologues. Isaias (2), Jeremias (93), Jeremiae Lament. et Oratio (178v, 207v).

Psalterium Caroli VIII regis.

Psautier latin-français de JEAN DE RELY, aumônier du roi Charles VIII (traduction interlinéaire en rouge), divisé par féries, sans glose.

Homiliarium.

F. 1-80v — Du 1er dim. de l'Avent au mercredi saint (incompl. de la fin).

Lectionarium missae et officii ad usum monasterii Montis Majoris.

F. 6v-68 Lectionnaire de la messe : — Translat. de s. Benoît (53) ; — Sainte Trinité (65v) ; — Dédicace (66). F. 68-107v Homélies de quelques grandes fêtes, divisées en 12 leçons. Bulles de GREGOIRE V (avril 998) (1v), LEON VIII (déc. 963) (3) et GREGOIRE VII (31 mars 1079) (4v), en faveur de l'abbaye de Montmajour (la 3e incomplète de la fin). Cf. Jaffé-L., nos 3886, 3702, 5122.

Epistolarium romanum ad usum Albiensem.

F. 1 Temporal. F. 57 Sanctoral. F. 66 Commun des saints. F. 75v Messes votives et diverses. F. 77v Ordo ad faciendam aquam benedictam.

M. Tullius Cicero, Academica priora (1-13), De natura Deorum (13-46v), De fato (46v-50v), Epistolae ad familiares I-VIII, 8, 6 (51-91v). - Dares Phrygius, De excidio Troiae historia (92-97v).

Ce ms. forme un recueil de deux groupes de textes différents (Cicéron, ff. 1-91v et Darès, ff. 92-97v), mais contemporains et homogènes. Chacun possède son propre système de signatures.

Boethius, De institutione arithmetica, cum commentariis (2-36). - Gerbertus Remensis, Scholium ad Boethii Arithmeticam Institutionem, lib. II, cap. 1 (36) [fragment].

Au f. 36, une main du XIIIe s. a ajouté un passage du traité de Gerbert intitulé "Scholium ad Boethii Arithmeticam Institutionem".