Tumour genomic and microenvironmental heterogeneity for integrated prediction of 5-year biochemical recurrence of prostate cancer: a retrospective cohort study.

BACKGROUND Clinical prognostic groupings for localised prostate cancers are imprecise, with 30-50% of patients recurring after image-guided radiotherapy or radical prostatectomy. We aimed to test combined genomic and microenvironmental indices in prostate cancer to improve risk stratification and complement clinical prognostic factors. METHODS We used DNA-based indices alone or in combination with intra-prostatic hypoxia measurements to develop four prognostic indices in 126 low-risk to intermediate-risk patients (Toronto cohort) who will receive image-guided radiotherapy. We validated these indices in two independent cohorts of 154 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center cohort [MSKCC] cohort) and 117 (Cambridge cohort) radical prostatectomy specimens from low-risk to high-risk patients. We applied unsupervised and supervised machine learning techniques to the copy-number profiles of 126 pre-image-guided radiotherapy diagnostic biopsies to develop prognostic signatures. Our primary endpoint was the development of a set of prognostic measures capable of stratifying patients for risk of biochemical relapse 5 years after primary treatment. FINDINGS Biochemical relapse was associated with indices of tumour hypoxia, genomic instability, and genomic subtypes based on multivariate analyses. We identified four genomic subtypes for prostate cancer, which had different 5-year biochemical relapse-free survival. Genomic instability is prognostic for relapse in both image-guided radiotherapy (multivariate analysis hazard ratio [HR] 4·5 [95% CI 2·1-9·8]; p=0·00013; area under the receiver operator curve [AUC] 0·70 [95% CI 0·65-0·76]) and radical prostatectomy (4·0 [1·6-9·7]; p=0·0024; AUC 0·57 [0·52-0·61]) patients with prostate cancer, and its effect is magnified by intratumoral hypoxia (3·8 [1·2-12]; p=0·019; AUC 0·67 [0·61-0·73]). A novel 100-loci DNA signature accurately classified treatment outcome in the MSKCC low-risk to intermediate-risk cohort (multivariate analysis HR 6·1 [95% CI 2·0-19]; p=0·0015; AUC 0·74 [95% CI 0·65-0·83]). In the independent MSKCC and Cambridge cohorts, this signature identified low-risk to high-risk patients who were most likely to fail treatment within 18 months (combined cohorts multivariate analysis HR 2·9 [95% CI 1·4-6·0]; p=0·0039; AUC 0·68 [95% CI 0·63-0·73]), and was better at predicting biochemical relapse than 23 previously published RNA signatures. INTERPRETATION This is the first study of cancer outcome to integrate DNA-based and microenvironment-based failure indices to predict patient outcome. Patients exhibiting these aggressive features after biopsy should be entered into treatment intensification trials. FUNDING Movember Foundation, Prostate Cancer Canada, Ontario Institute for Cancer Research, Canadian Institute for Health Research, NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, The University of Cambridge, Cancer Research UK, Cambridge Cancer Charity, Prostate Cancer UK, Hutchison Whampoa Limited, Terry Fox Research Institute, Princess Margaret Cancer Centre Foundation, PMH-Radiation Medicine Program Academic Enrichment Fund, Motorcycle Ride for Dad (Durham), Canadian Cancer Society.

Matrix Porewater In Crystalline Rocks: Extraction and Analysis

The chemical and isotopic characterization of porewater residing in the inter- and intragranular pore space of the low-permeability rock matrix is an important component with respect to the site characterization and safety assessment of potential host rocks for a radioactive waste disposal. The chemical and isotopic composition of porewater in such low permeability rocks has to be derived by indirect extraction techniques applied to naturally saturated rock material. In most of such indirect extraction techniques – especially in case of rocks of a porosity below about 2 vol.% – the original porewater concentrations are diluted and need to be back-calculated to in-situ concentrations. This requires a well-defined value for the connected porosity – accessible to different solutes under in-situ conditions. The derivation of such porosity values, as well as solute concentrations, is subject to various perturbations during drilling, core sampling, storage and experiments in the laboratory. The present study aims to demonstrate the feasibility of a variety of these techniques to charac-terize porewater and solute transport in crystalline rocks. The methods, which have been de-veloped during multiple porewater studies in crystalline environments, were applied on four core samples from the deep borehole DH-GAP04, drilled in the Kangerlussuaq area, Southwest Greenland, as part of the joint NWMO–Posiva–SKB Greenland Analogue Project (GAP). Potential artefacts that can influence the estimation of in situ porewater chemistry and isotopes, as well as their controls, are described in detail in this report, using specific examples from borehole DH-GAP04

The growing spectrum of antibody-associated inflammatory brain diseases in children.

OBJECTIVE To describe the clinical spectrum, diagnostic evaluation, current management, and neurologic outcome of pediatric antibody-associated inflammatory brain diseases (AB-associated IBrainD). METHODS We performed a single-center retrospective cohort study of consecutive patients aged ≤18 years diagnosed with an AB-associated IBrainD at The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada, between January 2005 and June 2013. Standardized clinical data, laboratory test results, neuroimaging features, and treatment regimens were captured. RESULTS Of 169 children (93 female, 55%) diagnosed with an IBrainD, 16 (10%) had an AB-associated IBrainD. Median age at presentation was 13.3 years (range 3.1-17.9); 11 (69%) were female. Nine patients (56%) had anti-NMDA receptor encephalitis, 4 (25%) had aquaporin-4 autoimmunity, 2 (13%) had Hashimoto encephalitis, and 1 (6%) had anti-glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) encephalitis. The key presenting features in children with anti-NMDA receptor encephalitis, Hashimoto encephalopathy, and anti-GAD65 encephalitis included encephalopathy, behavioral symptoms, and seizures; patients with aquaporin-4 autoimmunity showed characteristic focal neurologic deficits. Six patients (38%) required intensive care unit admission at presentation. Median time from symptom onset to diagnosis was 55 days (range 6-358). All but 1 patient received immunosuppressive therapy. One child with anti-NMDA receptor encephalitis died due to multiorgan failure. At last follow-up, after a median follow-up time of 1.7 years (range 0.8-3.7), 27% of the children had function-limiting neurologic sequelae. CONCLUSIONS Children with AB-associated IBrainD represent an increasing subgroup among IBrainD; 1 in 4 children has function-limiting residual neurologic deficits. Awareness of the different clinical patterns is important in order to facilitate timely diagnosis and initiate immunosuppressive treatment.

La alexitimia en la artritis reumatoidea

La alexitimia -sin palabras para los afectos- es un desorden en la regulación de los afectos conceptualizado e investigado en las últimas décadas. Se caracteriza por la dificultad en comunicar los sentimientos, en diferenciarlos de las sensaciones corporales, por la pobreza de la vida de fantasía y por la cognición orientada hacia problemáticas concretas en el mundo externo. Descripta originariamente en los enfermos psicosomáticos, actualmente se reconoce en los trastornos por estrés postraumático, adicciones, personalidades impulsivas y en muchos cuadros psiquiátricos de difícil tratamiento. No se ha comprobado la presencia significativa desde el punto de vista probabilístico de la alexitmia en la artritis reumatoidea (AR), una enfermedad psicosomática autoinmune de importante distribución poblacional. Establecer diferencialmente su presencia en los casos precisa el diagnóstico y orientación psicoterapéutica por parte del equipo de salud. Con el objetivo de investigar la alexitimia en la AR y evaluarla empíricamente mediante las técnicas Escala Toronto de Alexitimia (TAS26) y Rorschach (Sistema Comprehensivo), se desarrolla esta tesis. Se utilizó un dispositivo de multimétodos, por considerarlo el más apropiado para la evaluación del constructo. Las técnicas se aplicaron a tres muestras seleccionadas de pacientes y no-pacientes, en un total de 180 casos que permitieron la contrastación de los indicadores y variables en juego. Para la adecuada contrastación de los resultados de las muestras se obtuvieron los estadísticos descriptivos normativos en 506 no-pacientes de entre 18 y 65 años de edad y del mismo contexto cultural, para la Técnica Rorschach. Se emplearon recientes desarrollos en la investigación de indicadores Rorschach de alexitimia. Se estudió la asociación entre presencia de alexitimia y las variables nivel socio-económico y años educativos, y la validez concurrente de las Técnicas empleadas en el diagnóstico de la alexitmia. Finalmente se comprueban, se refutan y se proponen indicadores nuevos para la evaluación Rorschach (SC) de la alexitimia. En los enfermos psicosomáticos se señala a la alexitmia como un déficit, pues al reducir la significación emocional de la información proveniente del mundo interno y externo, interfiere en el reconocimiento de situaciones con una gran carga emocional, excitatoria y dañina sobre el organismo, y más ampliamente, con el proceso de autoorganización y reorganización del organismo en su historia y ambiente. Se aspira a que reconocer en los enfermos de AR la presencia de alexitmia permita contribuir al diseño de las estrategias apropiadas para las intervenciones del equipo de salud.

La alexitimia en la artritis reumatoidea

La alexitimia -sin palabras para los afectos- es un desorden en la regulación de los afectos conceptualizado e investigado en las últimas décadas. Se caracteriza por la dificultad en comunicar los sentimientos, en diferenciarlos de las sensaciones corporales, por la pobreza de la vida de fantasía y por la cognición orientada hacia problemáticas concretas en el mundo externo. Descripta originariamente en los enfermos psicosomáticos, actualmente se reconoce en los trastornos por estrés postraumático, adicciones, personalidades impulsivas y en muchos cuadros psiquiátricos de difícil tratamiento. No se ha comprobado la presencia significativa desde el punto de vista probabilístico de la alexitmia en la artritis reumatoidea (AR), una enfermedad psicosomática autoinmune de importante distribución poblacional. Establecer diferencialmente su presencia en los casos precisa el diagnóstico y orientación psicoterapéutica por parte del equipo de salud. Con el objetivo de investigar la alexitimia en la AR y evaluarla empíricamente mediante las técnicas Escala Toronto de Alexitimia (TAS26) y Rorschach (Sistema Comprehensivo), se desarrolla esta tesis. Se utilizó un dispositivo de multimétodos, por considerarlo el más apropiado para la evaluación del constructo. Las técnicas se aplicaron a tres muestras seleccionadas de pacientes y no-pacientes, en un total de 180 casos que permitieron la contrastación de los indicadores y variables en juego. Para la adecuada contrastación de los resultados de las muestras se obtuvieron los estadísticos descriptivos normativos en 506 no-pacientes de entre 18 y 65 años de edad y del mismo contexto cultural, para la Técnica Rorschach. Se emplearon recientes desarrollos en la investigación de indicadores Rorschach de alexitimia. Se estudió la asociación entre presencia de alexitimia y las variables nivel socio-económico y años educativos, y la validez concurrente de las Técnicas empleadas en el diagnóstico de la alexitmia. Finalmente se comprueban, se refutan y se proponen indicadores nuevos para la evaluación Rorschach (SC) de la alexitimia. En los enfermos psicosomáticos se señala a la alexitmia como un déficit, pues al reducir la significación emocional de la información proveniente del mundo interno y externo, interfiere en el reconocimiento de situaciones con una gran carga emocional, excitatoria y dañina sobre el organismo, y más ampliamente, con el proceso de autoorganización y reorganización del organismo en su historia y ambiente. Se aspira a que reconocer en los enfermos de AR la presencia de alexitmia permita contribuir al diseño de las estrategias apropiadas para las intervenciones del equipo de salud.

La alexitimia en la artritis reumatoidea

La alexitimia -sin palabras para los afectos- es un desorden en la regulación de los afectos conceptualizado e investigado en las últimas décadas. Se caracteriza por la dificultad en comunicar los sentimientos, en diferenciarlos de las sensaciones corporales, por la pobreza de la vida de fantasía y por la cognición orientada hacia problemáticas concretas en el mundo externo. Descripta originariamente en los enfermos psicosomáticos, actualmente se reconoce en los trastornos por estrés postraumático, adicciones, personalidades impulsivas y en muchos cuadros psiquiátricos de difícil tratamiento. No se ha comprobado la presencia significativa desde el punto de vista probabilístico de la alexitmia en la artritis reumatoidea (AR), una enfermedad psicosomática autoinmune de importante distribución poblacional. Establecer diferencialmente su presencia en los casos precisa el diagnóstico y orientación psicoterapéutica por parte del equipo de salud. Con el objetivo de investigar la alexitimia en la AR y evaluarla empíricamente mediante las técnicas Escala Toronto de Alexitimia (TAS26) y Rorschach (Sistema Comprehensivo), se desarrolla esta tesis. Se utilizó un dispositivo de multimétodos, por considerarlo el más apropiado para la evaluación del constructo. Las técnicas se aplicaron a tres muestras seleccionadas de pacientes y no-pacientes, en un total de 180 casos que permitieron la contrastación de los indicadores y variables en juego. Para la adecuada contrastación de los resultados de las muestras se obtuvieron los estadísticos descriptivos normativos en 506 no-pacientes de entre 18 y 65 años de edad y del mismo contexto cultural, para la Técnica Rorschach. Se emplearon recientes desarrollos en la investigación de indicadores Rorschach de alexitimia. Se estudió la asociación entre presencia de alexitimia y las variables nivel socio-económico y años educativos, y la validez concurrente de las Técnicas empleadas en el diagnóstico de la alexitmia. Finalmente se comprueban, se refutan y se proponen indicadores nuevos para la evaluación Rorschach (SC) de la alexitimia. En los enfermos psicosomáticos se señala a la alexitmia como un déficit, pues al reducir la significación emocional de la información proveniente del mundo interno y externo, interfiere en el reconocimiento de situaciones con una gran carga emocional, excitatoria y dañina sobre el organismo, y más ampliamente, con el proceso de autoorganización y reorganización del organismo en su historia y ambiente. Se aspira a que reconocer en los enfermos de AR la presencia de alexitmia permita contribuir al diseño de las estrategias apropiadas para las intervenciones del equipo de salud.