964 resultados para Pulse width modulation
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Grce aux nombreuses tudes sur le sujet, nous savons quune stimulation inflammatoire vasculaire excessive entrane un dbalancement des fonctions homostatiques de lendothlium. Ce dbalancement est lorigine dune dysfonction endothliale dfinie comme tant ltape cl contribuant au dveloppement de lathrosclrose. Le Toll-like receptor-2 (TLR2) est impliqu dans lactivation cellulaire via la transcription des gnes lis linflammation. Il reconnat des molcules microbiennes mais galement des facteurs endognes non-infectieux tels que scrts par les tissus endommags provenant de la dysfonction endothliale. Ainsi, lactivation et la signalisation du TLR2 sont en troite relation avec le dveloppement de lathrosclrose. Les tudes pidmiologiques ont confirm le rle athroprotecteur de lstrogne via de nombreux mcanismes daction. Ainsi, nous avons cherch identifier de nouvelles cibles molculaires permettant de mieux interprter les bnfices potentiels de lstrogne sur le systme cardiaque. Pour la premire fois chez les cellules endothliales (CE) vasculaires de souris, nos travaux ont confirm leffet anti-inflammatoire de lstrogne via la diminution de lexpression et de lactivit du TLR2. Nous avons galement dtermin linfluence de lstrogne sur le profil de la rponse inflammatoire de ce rcepteur en mesurant les potentiels endothliaux de migration et dadhsion. De plus, nous avons caractris les voies de signalisation impliques en dmontrant linfluence ngative de lstrogne sur la phosphorylation des kinases actives par le TLR2; illustrant linteraction entre lstrogne et la signalisation de ce rcepteur. Nos travaux amnent ainsi de nouvelles connaissances sur la rgulation endothliale du TLR2 et mettent en lumire les effets anti-inflammatoires et vasculaires rapides de lstrogne.
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Lhabenula, un noyau pithalamique, est situe au centre de la voie dorsale diencphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du msencphale. En particulier, lhabenula latrale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de laire tegmentale ventrale (ATV). LATV est le site dorigine de la voie msolimbique dopaminergique, une voie implique de faon cruciale dans la manifestation des comportements dirigs. Limportance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore mconnue. Ainsi, lobjectif de cette tude est dapprofondir notre comprhension du rle de rgulation de lHbL sur les comportements dpendants de la neurotransmission dopaminergique. MATRIEL ET MTHODES: Des rats adultes mles Sprague-Dawley ont t anesthsis avec de lisofluorane et installs sur un appareil strotaxique. Lacide ibotnique, une neurotoxine agoniste des rcepteurs glutamatergiques, tait infuse bilatralement dans lHbL (0,25 g/0,25 l/ct). Les rats du groupe contrle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de lexprience dautostimulation intracrbrale (ASIC) taient aussi implants dune lectrode monopolaire dans le msencphale postrieur. Un groupe de rats tait test pour leur rponse de locomotion lamphtamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapritonal), dix jours suivant la lsion de lHbL. La locomotion tait mesure dans des chambres dactivit, chacune quipe de deux faisceaux parallles infrarouges. Le jour du test, les rats taient pess et placs dans la chambre dactivit puis leur activit locomotrice de base tait mesure pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose damphtamine ou le vhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapritonale et lactivit locomotrice tait mesure pendant deux heures supplmentaires. Un groupe de rats distinct a t utilis dans lexprience dASIC. Commenant sept jours suivant la lsion, les rats taient entrans appuyer sur un levier afin de sautoadministrer des stimulations lectriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesur chacun des taux de rponses dune srie de stimulations aux frquences dcroissantes. partir dune courbe rponses-frquences, le seuil de rcompense tait infr par la frquence de la stimulation ncessaire pour produire une rponse semi-maximale. Les seuils de rcompense taient stabiliss un niveau similaire pour lensemble des rats. Enfin, leffet sur la rcompense de lamphtamine tait test aux mmes doses employes pour lexprience de locomotion. RSULTATS: Une lsion neurotoxique de lHbL na pas altr les niveaux de base de lactivit locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lsion a potentialis leffet de locomotion de lamphtamine (1 mg/kg) pendant la premire heure suivant son administration, et une tendance similaire tait observable pendant la seconde heure. linverse, nous navons observ aucune interaction entre une lsion lHbL et leffet amplificateur sur la rcompense de lamphtamine. CONCLUSION: Nos rsultats rvlent une importante contribution fonctionnelle de lHbL la locomotion induite par lactivation de la voie msolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg damphtamine. loppos, aucun effet sur la rcompense na t observ. Ces rsultats suggrent que lactivation psychomotrice et lamplifiation de la rcompense produite par lamphtamine dpendent de substrats dissociables, chacun tant diffrentiellement sensible la modulation provenant de lHbL.
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Rsum Langiogense est lun des processus les plus importants pour le maintien de lhomostasie de loxygne dans les tissus. Le facteur de croissance de lendothlium vasculaire, VEGF, joue un rle primordial dans la rponse angiognique. Ce facteur de croissance mne lactivation du rcepteur de type 2 du facteur de croissance de lendothlium vasculaire, VEGFR-2. Suite une activation du VEGFR-2, plusieurs cascades de signalisation sont actives dans les cellules endothliales. Afin dattnuer cette signalisation, le VEGFR-2 est multi-ubiquitin sur des rsidus lysine et de cette manire, il est amen aux voies de dgradation, principalement dans les lysosomes. Cette ubiquitination est induite par lassociation de lubiquitine ligase (E3) c-Cbl un rsidu tyrosine phosphoryl du domaine C-terminal du rcepteur. Dans cette tude, nous avons identifi la tyrosine 1319 comme tant ncessaire pour lassociation de c-Cbl au VEGFR-2 et son ubiquitination. Nos rsultats dmontrent aussi que dans des cellules endothliales aortiques bovines, BAEC, la surexpression du rcepteur mutant Y1319F ralentit la dgradation du VEGFR-2 et induit une activation plus forte et prolonge de la synthtase endothliale du monoxyde dazote (eNOS). Ces rsultats nous permettent de mieux comprendre le droulement de la rgulation de la signalisation du VEGFR-2 au niveau intracellulaire. Mots-cls: [Angiogense, VEGFR-2, VEGF, c-Cbl, Ubiquitination, Tyrosine 1319, Dgradation]
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Les maladies cardio-vasculaires (MCV), telles que lhypertension et lathrosclrose, saccompagnent de modifications structurales et fonctionnelles au niveau vasculaire. Un fonctionnement aberrant de la migration, lhypertrophie et la prolifration des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) sont des vnements cellulaires lorigine de ces changements. Lendothline-1 (ET-1) contribue la pathognse des anomalies vasculaires, notamment via lactivation des protines MAPK et PI3-K/PKB, des composantes cls impliques dans les voies prolifratives et de croissance cellulaires. Il a t suggr que le stress oxydant jouerait un rle intermdiaire dans les effets pathophysiologiques vasculaires de lET-1. En consquence, une modulation de la signalisation induite par lET-1 peut servir comme ventuelle stratgie thrapeutique contre le dveloppement des MCV. Il apparat de nos jours un regain dintrt dans lutilisation des agents phyto-chimiques pour traiter plusieurs maladies. La curcumine, constituant essentiel de lpice curcuma, est dote de plusieurs proprits biologiques parmi lesquelles des proprits anti-oxydantes, anti-prolifratrices et cardio-protectrices. Cependant, les mcanismes molculaires de son effet cardio-protecteur demeurent obscurs. Dans cette optique, lobjectif de cette tude a t dexaminer lefficacit de la curcumine inhiber la signalisation induite par lET-1 dans les CMLV. La curcumine a inhib la phosphorylation des protines IGF-1R, PKB, c-Raf et ERK1/2, induite par lET-1 et lIGF-1. De plus, la curcumine a inhib lexpression du facteur de transcription Egr-1 induite par lET-1 et lIGF-1, dans les CMLV. Ces rsultats suggrent que la capacit de la curcumine attnuer ces voies de signalisation serait un mcanisme daction potentiel de ses effets protecteurs au niveau cardiovasculaire.
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Introduction : Les enfants prmaturs ont la particularit de natre alors que leur dveloppement est souvent incomplet et ncessite la mise en uvre de soins intensifs visant poursuivre leur croissance en dehors de lenvironnement utrin. Souvent cependant, le stade dveloppemental de lenfant ne lui permet pas dassimiler une alimentation entrale du fait de limmaturit de son systme digestif. Le recours une voie centrale dlivrant les nutriments assurant le dveloppement devient alors une ncessit. Ce type de nutrition, appele nutrition parentrale (NP, ou total parenteral nutrition TPN), permet ladministration de molcules simples, directement dans le sang du prmatur. Il nest toutefois pas exempt de risques puisquexpose la lumire, la NP peut soxyder et gnrer des molcules oxydantes telles que des hydroperoxydes lipidiques susceptibles de se fragmenter par la suite en hydroxy-alknals. Ceci devient problmatique au vu de limmaturit des systmes de dfenses antioxydants du nouveau-n prmatur. Lutilisation prolonge de la NP est dailleurs lorigine de maladie hpatiques dans lesquelles le stress oxydant et la ncro-inflammation sont des composantes majeures. Nous avons mis lhypothse que linfusion chez les enfants prmaturs, daldhydes dorigine lipidique est en relation avec le dveloppement du stress oxydant et de linflammation hpatique. Objectif : Notre tude a consist valuer la relation entre les quantits dhydroxy-alknals dans la NP et les effets hpatiques engendrs sur les marqueurs de stress oxydant et les voies de signalisation responsables dune induction de processus inflammatoire. Dans ce but, nous avons cherch mesurer la peroxydation lipidique dans lmulsion lipidique de la NP et la consquence de linfusion en continue dhydroxy-alknals sur les marqueurs de stress oxydant, sur la voie de signalisation mdie par le Nuclear Factor B et sur le dclenchement du processus inflammatoire hpatique. A la suite de ce travail, nous avons galement travaill sur des alternatives la photoprotection, qui est la seule mthode rellement optimale pour rduire la peroxydation des lipides de la NP, mais cliniquement difficilement praticable. Rsultats : Nos rsultats ont mis en vidence la gnration de 4-hydroxynonenal in vitro dans la NP, ce phnomne est augment par une exposition lumineuse. Dans ce cadre, nous avons montr linefficacit de lajout de multivitamines dans lmulsion lipidique comme alternative la photoprotection. Dans la validation biologique qui a suivi sur un modle animal, nos rsultats ont permis de dmontrer que laugmentation des adduits glutathion-hydroxynonenal tait imputable laugmentation de 4-hydroxynonenal (4-HNE) dans la NP, et non une peroxydation endogne. Nos donnes indiquent que la probable augmentation hpatique des niveaux de 4-HNE a conduit une activation du NFB responsable de lactivation de la transcription des gnes pro-inflammatoires du Tumour Necrosis Factor- (TNF-) et de linterleukine-1 (IL-1). Nous avons alors valu la capacit dune mulsion lipidique enrichie en acides gras polyinsaturs (AGPI) n-3 baisser les concentrations de 4-HNE dans la NP, mais galement moduler le stress oxydant et les marqueurs pro-inflammatoires. Enfin, nous avons dmontr, en collaboration avec lquipe du Dr Friel, que certains peptides isols du lait humain (par un processus mimant la digestion) permettent galement une modulation du stress oxydant et du processus inflammatoire. Conclusion : Le stress oxydant exogne issu de la NP a conduit par activation de facteurs de transcription intra-hpatiques au dclenchement dun processus inflammatoire potentiellement responsable du dveloppement de maladies hpatiques relies la NP telle que la cholestase. Dans ce sens, les AGPI n-3 et les peptides antioxydants peuvent se poser en tant qualternatives crdibles la photoprotection.
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Lactivit catalytique du cytochrome P450 dpend de la disponibilit dlectrons produits par la NADPH P450 rductase (NPR). Notre tude a pour but de dterminer comment lexpression de la NPR est module chez le lapin. Afin de comprendre comment lexpression de la NPR est module, des hpatocytes de lapins tmoins ont t incubs pendant 2, 4, 24 et 48 heures en prsence de plusieurs activateurs de facteurs de transcription connus du cytochrome P450. De plus, des lapins ayant reu une injection sous-cutane de trbenthine afin de produire une raction inflammatoire aseptique sont sacrifis 48 heures plus tard dans le but dtudier les effets de linflammation sur lexpression de la NPR. La rosiglitazone, le fnofibrate, lactate de plomb et le chlorure de cobalt (des inducteurs des PPAR, PPAR, AP-1 et HIF-1), aprs 48 heures dincubation, nont provoqu aucun changement dexpression ou dactivit de la NPR. Aprs 48 heures dincubation, la dexamthasone (Dexa) a augment la quantit dARNm (QT-PCR), lexpression et lactivit de la NPR (p<0,05), en plus daugmenter lARNm des rcepteurs nuclaires CAR (rcepteur constitutif landrostane) et PXR (rcepteur X prgnane) (p<0.05). Le phnobarbital (PB) a augment seulement lactivit de la NPR (p<0.05). Par contre, aprs 48 heures dincubation, la combinaison PB et Dexa a augment la quantit dARNm, ainsi que lexpression et lactivit de la NPR (p<0.05). La combinaison de PB et Dexa a induit une augmentation dARNm des rcepteurs nuclaires CAR, PXR et RXR (rcepteur X du rtinode) plus prcocement, soit aprs 2 heures dincubation (p<0.05). Le PD098059 (PD), un bloqueur de lactivation de MAPK1 (mitogen-activated protein kinase), et lacide okadaque (OA), un inhibiteur de la protine phosphatase 2A (PP2A), ont bloqu l'augmentation d'expression et d'activit de la NPR induite par le PB aprs 48 heures dincubation. La raction inflammatoire aseptique a diminu lexpression et lactivit de la NPR aprs 48 heures dincubation (p<0.05). On conclue que la dexamthasone et le phnobarbital sont des inducteurs potentiels de la NPR et que les voies de signalisation de CAR, PXR et RXR semblent tre impliques dans le contrle de cette induction. Des tudes supplmentaires devront tre compltes afin de confirmer ces rsultats prliminaires.
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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La prsente tude avait pour but dexplorer les modulations fonctionnelles putaminales du signal de spectroscopie par rsonance magntique (SRM) combin du glutamate et de la glutamine (Glx), ainsi que de lacide -aminobutyrique (GABA) en lien avec lapprentissage dune squence motrice. Nous avons mis lhypothse que les concentrations de Glx seraient spcifiquement augmentes pendant et aprs la pratique dune telle tche, et ce comparativement une condition dexcution motrice simple conue pour minimiser lapprentissage. La tche dappuis squentiels des doigts ( finger taping task ) utilise est connue pour induire un apprentissage moteur voluant en phases, avec une progression initialement rapide lors de la premire session dentranement (phase rapide), puis lente lors de sessions subsquentes (phase lente). Cet apprentissage est galement conu comme dpendant de processus on-line (pendant la pratique) dacquisition et off-line (entre les priodes de pratique) de consolidation de la trace mnsique de lhabilit motrice. Une grande quantit de donnes impliquent le systme de neurotransmission glutamatergique, principalement par laction de ses rcepteurs N-Mthyl-D-aspartate (NMDAR) et mtabotropiques (mGluR), dans une multitude de domaine de la mmoire. Quelques-unes de ces tudes suggrent que cette relation sapplique aussi des mmoires de type motrice ou dpendante du striatum. De plus, certains travaux chez lanimal montrent quune hausse des concentrations de glutamate et de glutamine peut tre associe lacquisition et/ou consolidation dune trace mnsique. Nos mesures de SRM 3.0 Tesla, dont la qualit ne sest avre satisfaisante que pour le Glx, dmontrent quune telle modulation des concentrations de Glx est effectivement dtectable dans le putamen aprs la performance dune tche motrice. Elles ne nous permettent toutefois pas de dissocier cet effet putativement attribuable la plasticit du putamen associe lapprentissage moteur de squence, de celui de la simple activation neuronale cause par lexcution motrice. Linterprtation de linteraction non significative, montrant une plus grande modulation par la tche motrice simple, mne cependant lhypothse alternative que la plasticit glutamatergique dtecte est potentiellement plus spcifique la phase lente de lapprentissage, suggrant quune seconde exprience ainsi oriente et utilisant une mthode de SRM plus sensible au Glx aurait donc de meilleures chances doffrir des rsultats concluants.
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La sclrose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du systme nerveux central (SNC) caractrise par une infiltration privasculaire de cellules mononuclaires, telles que les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B ainsi que les cellules mylodes qui comprend les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Ce phnomne dinfiltration est d une fragilisation de la barrire hmato-encphalique (BHE). Lentre des cellules immunitaires au SNC va mener la destruction de la gaine de myline et donc lapparition de plaques de dmylinisation. Ainsi, nous avons mis lhypothse que la migration des divers sous-types de cellules immunitaires du sang priphrique travers la BHE est contrle par des mcanismes molculaires distincts et spcifiques chaque type cellulaire. Afin de rpondre cette hypothse, quatre diffrentes tudes ont t mises sur pieds. En premier lieu, nous dmontrons un effet bnfique des statines sur la BHE en SEP, en diminuant la migration des lymphocytes T et des monocytes, et en diminuant la diffusion de marqueurs molculaire soluble. Ce phnomne sopre via la suppression du processus disoprenylation, et en empchant probablement la contraction des cellules endothliales de la BHE. De plus, nous dmontrons que les monocytes qui migrent au SNC en condition inflamm sont en mesures de se diffrencier en DCs et dinduire une rponse inflammatoire de la part des lymphocytes T CD4+. La migration des monocytes travers la BHE est contrle par une nouvelle molcule dadhrence nomme Ninjurin-1. Le blocage de Ninjurin-1 conduit une inhibition spcifique de la migration des monocytes in vitro, ainsi qu une amlioration des signes cliniques du modle animal de la SEP, soit lencphalomylite auto-immune exprimentale (EAE). Finalement, nous dmontrons que la migration des lymphocytes T CD8+ au SNC seffectue via lintgrine alpha-4. De plus, la majorit des lymphocytes T CD8+ que lon retrouve dans le liquide cphalo-rachidien de patients SEP, dans le SNC de souris EAE ainsi que dans le SNC de souris infecte au virus de lhpatite murine portent un phnotype effecteur mmoire. Ces donnes pourraient expliquer lmergence de leucoencphalopathie multifocale progressive observe chez certains patients SEP traits au natalizumab, un anticorps dirig contre lintgrine alpha-4. En conclusion, notre tude a permis de dmontrer limportance des monocytes provenant de la priphrie dans le processus inflammatoire prenant part au SNC en SEP. Linhibition dentre de ces cellules pourrait savrer bnfique en SEP tout en permettant limmuno-surveillance du cerveau, ce que lanti-alpha-4 intgrine ne permet pas. Les statines pourraient savrer une autre option intressante puisquelles agissent sur les processus inflammatoires impliqus dans la SEP.
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Lathrosclrose est la principale cause dinfarctus du myocarde, de mort subite dorigine cardiaque, daccidents vasculaires crbraux et dischmie des membres infrieurs. Celle-ci cause prs de la moiti des dcs dans les pays industrialiss. Lorsque les obstructions artrielles athrosclrotiques sont tellement importantes que les techniques de revascularisation directe ne peuvent tre effectues avec succs, la svrit de lischmie tissulaire rsiduelle dpendra de lhabilit de lorganisme dvelopper spontanment de nouveaux vaisseaux sanguins (novascularisation). La novascularisation postnatale est le rsultat de deux phnomnes : la formation de nouveaux vaisseaux partir de la vasculature existante (angiogense) et la formation de vaisseaux partir de cellules souches prognitrices (vasculogense). Notre laboratoire a dmontr que plusieurs facteurs de risque associs aux maladies cardiovasculaires (tabagisme, vieillissement, hypercholestrolmie) diminuaient galement la rponse angiognique suite une ischmie. Cependant, les mcanismes prcis impliqus dans cette physiopathologie sont encore inconnus. Un point commun tous ces facteurs de risque cardiovasculaire est laugmentation du stress oxydant. Ainsi, le prsent ouvrage visait lucider linfluence de diffrents facteurs de risque cardiovasculaire et du stress oxydant sur la novascularisation. Nos rsultats dmontrent que lexposition la fume de cigarette et le vieillissement sont associs une diminution de la novascularisation en rponse lischmie, et que ceci est au moins en partie caus par une augmentation du stress oxydant. De plus, nous dmontrons que les acides gras drivs de la dite peuvent affecter la rponse lischmie tissulaire. La premire tude du projet de recherche visait valuer limpact de lexposition la fume de cigarette sur la novascularisation post-ischmique, et leffet dune thrapie antioxydante. Lexposition la fume de cigarette a t associe une rduction significative de la rcupration du flot sanguin et de la densit des vaisseaux dans les muscles ischmiques. Cependant, une rcupration complte de la novascularisation a t dmontre chez les souris exposes la fume de cigarette et traites au probucol ou aux vitamines antioxydantes. Nous avons dmontr quune thrapie antioxydante administre aux souris exposes la fume de cigarette tait associe une rduction significative des niveaux de stress oxydant dans le plasma et dans les muscles ischmiques. De plus, les cellules endothliales prognitrices (EPCs) exposes de lextrait de fume de cigarette in vitro prsentent une diminution significative de leur activit angiognique (migration, adhsion et incorporation dans les tissus ischmiques) qui a t compltement rcupre par le probucol et les vitamines antioxydantes. La deuxime tude avait pour but dinvestiguer le rle potentiel de la NADPH oxydase (Nox2) pour la modulation de la novascularisation post-ischmique dans le contexte du vieillissement. Nous avons trouv que lexpression de la Nox2 est augmente par le vieillissement dans les muscles ischmiques des souris contrles. Ceci est associ une rduction significative de la rcupration du flot sanguin aprs lischmie chez les vieilles souris contrles compares aux jeunes. Nous avons aussi dmontr que la densit des capillaires et des artrioles est significativement rduite dans les muscles ischmiques des animaux vieillissants alors que les niveaux de stress oxydant sont augments. La dficience en Nox2 rduit les niveaux de stress oxydant dans les tissus ischmiques et amliore la rcupration du flot sanguin et la densit vasculaire chez les animaux vieillissants. Nous avons aussi dmontr que lactivit fonctionnelle des EPCs (migration et adhsion des cellules endothliales matures) est significativement diminue chez les souris vieillissantes compare aux jeunes. Cependant, la dficience en Nox2 est associe une rcupration de lactivit fonctionnelle des EPCs chez les animaux vieillissants. Nous avons galement dmontr une augmentation pathologique du stress oxydant dans les EPCs isoles danimaux vieillissants. Cette augmentation de stress oxydant dans les EPCs nest pas prsente chez les animaux dficients en Nox2. La troisime tude du projet de recherche a investigu leffet des acides gras drivs de la dite sur la novascularisation postnatale. Pour ce faire, les souris ont reu une dite comprenant 20% dhuile de mas (riche en omga-6) ou 20% dhuile de poisson (riche en omga-3). Nos rsultats dmontrent quune dite riche en omga-3 amliore la novascularisation post-ischmique au niveau macro-vasculaire, micro-vasculaire et clinique compare une dite riche en omga-6. Cette augmentation de la novascularisation postnatale est associe une rduction du ratio cholestrol total/cholestrol HDL dans le srum et une amlioration de la voie VEGF/NO dans les tissus ischmiques. De plus, une dite riche en acides gras omga-3 est associe une augmentation du nombre dEPCs au niveau central (moelle osseuse) et priphrique (rate). Nous dmontrons aussi que lactivit fonctionnelle des EPCs (migration et incorporation dans des tubules de cellules endothliales matures) est amliore et que le niveau de stress oxydant dans les EPCs est rduit par la dite riche en omga-3. En conclusion, nos tudes ont permis de dterminer limpact de diffrents facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme et vieillissement) et des acides gras drivs de la dite (omga-3) sur la novascularisation post-ischmique. Nous avons aussi identifi plusieurs mcanismes qui sont impliqus dans cette physiopathologie. Globalement, nos tudes devraient contribuer mieux comprendre leffet du tabagisme, du vieillissement, des omga-3, et du stress oxydant sur lvolution des maladies vasculaires ischmiques.
La modulation transcriptionnelle du neuropeptide enkphaline par les rcepteurs nuclaires Nur77 et RXR
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Certains neuropeptides (enkphaline et neurotensine) sont des modulateurs du systme dopaminergique. Chez les rongeurs, le traitement avec lantipsychotique typique halopridol (antagoniste des rcepteurs D2), augmente fortement leurs niveaux dARNm dans le striatum, une structure centrale du systme dopaminergique qui contrle lactivit locomotrice. Comme lhalopridol est associ avec de nombreux effets secondaires moteurs, on peut penser que la modulation des neuropeptides est possiblement un mcanisme dadaptation visant rtablir lhomostasie du systme dopaminergique aprs le blocage des rcepteurs D2. Cependant, le mcanisme molculaire de cette rgulation transcriptionnelle nest pas bien compris. Nur77 est un facteur de transcription de la famille des rcepteurs nuclaires orphelins qui agit en tant que gne dinduction prcoce. Le niveau de son ARNm est aussi fortement augment dans le striatum suivant un traitement avec halopridol. Plusieurs vidences nous suggrent que Nur77 est impliqu dans la modulation transcriptionnelle des neuropeptides. Nur77 peut former des htrodimres fonctionnels avec le rcepteur rtinode X (RXR). En accord avec une activit transcriptionnelle dun complexe Nur77/RXR, lagoniste RXR (DHA) rduit tandis que lantagoniste RXR (HX531) augmente les troubles moteurs induits par un traitement chronique lhalopridol chez les souris sauvages tandis que ces ligands pour RXR nont aucun effet chez les souris Nur77 nulles. Nos travaux ont rvl que lantagoniste RXR (HX531) rduit laugmentation des niveaux denkphaline suivant un traitement chronique avec lhalopridol. Nous avons ensuite dmontr la liaison in vitro de Nur77 sur un lment de rponse prsent dans le promoteur proximal de la proenkphaline, le peptide prcurseur de lenkphaline. Ces rsultats supportent lhypothse que Nur77, en combinaison avec RXR, pourrait participer la rgulation transcriptionnelle des neuropeptides dans le striatum et donc contribuer la neuroadaptation du systme dopaminergique suivant un traitement aux antipsychotiques typiques.
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Mmoire numris par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral
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