La protéine Nef du VIH-1 altère la fonction de Lck dans les thymocytes de souris transgéniques

La protéine Nef du VIH-1 joue un rôle important dans la pathogenèse du VIH-1 en modulant les voies de signalisation de la cellule hôte. La signalisation par le TcR est essentielle à la sélection positive pour générer les cellules simples positives (SP) CD4+ et simples positives (SP) CD8+, processus largement dépendant de l’activité de la Src kinase Lck et de son habileté à lier la queue cytoplasmique des corécepteurs CD4 et CD8. Nous avons précédemment trouvé que l’expression de Nef dans le VIH ou VIS peut induire une sévère déplétion des thymocytes et une baisse d’expression du corécepteur CD4 à la membrane. Nous avons également montré que Nef bloque la génération des thymocytes doubles positifs (DP) CD4+ CD8+ en plus d’altérer la transition des cellules DP vers CD4+ SP. Par contre, ce phénotype est récupérable par plusieurs approches dont le croisement d’une souris transgéniques exprimant Nef avec une souris exprimant la forme constitutivement active de Lck Y505F. Les résultats indiquent que la maturation des cellules CD4+ est altérée par le dysfonctionnement de la signalisation CD4-Lck. Toutefois, les mécanismes moléculaires par lesquels Nef contribue au bloc de la génération des cellules CD4+ dans le thymus demeurent très imprécis. Dans cette étude, en utilisant des approches biochimiques et de microscopie confocale, nous avons trouvé que les thymocytes transgéniques Nef+ expriment plus de Lck que les thymocytes Nef-. Malgré cette augmentation, une partie significative de Lck est incapable d’atteindre la membrane plasmique. Cette fraction était significativement accumulée dans un compartiment intracellulaire des thymocytes transgéniques exprimant Nef. Également, en utilisant la technique d’essai kinase in vitro, nous avons trouvé que l’activité kinase de Lck est significativement augmentée dans les thymocytes transgéniques mais demeure stable suite à une stimulation par un α-CD3ε + α-CD4. Également, comparativement aux thymocytes Nef-, la kinase Lck dans les thymocytes transgéniques était résistante à la dégradation suite à une stimulation. En examinant le statut de c-Cbl, le principal régulateur négatif de Lck, nous avons montré que c-Cbl colocalise faiblement avec Lck, malgré son hyperphosphorylation constitutive. Ceci pourrait expliquer l’échec de la dégradation de Lck. En plus, nous avons trouvé que suite à une stimulation par un α-CD3ε + α-CD4, la phosphorylation de Zap-70 en tyrosine 493 par Lck est diminuée, résultant d’une importante baisse de l’activité kinase de Zap-70 et d’un bloc des premiers évènements de la voie de signalisation par le TcR. Ces données indiquent que la signalisation CD4-Lck est interrompue par la présence de Nef.

Sur la répartition des unités dans les corps quadratiques réels

Ce mémoire s'emploie à étudier les corps quadratiques réels ainsi qu'un élément particulier de tels corps quadratiques réels : l'unité fondamentale. Pour ce faire, le mémoire commence par présenter le plus clairement possible les connaissances sur différents sujets qui sont essentiels à la compréhension des calculs et des résultats de ma recherche. On introduit d'abord les corps quadratiques ainsi que l'anneau de ses entiers algébriques et on décrit ses unités. On parle ensuite des fractions continues puisqu'elles se retrouvent dans un algorithme de calcul de l'unité fondamentale. On traite ensuite des formes binaires quadratiques et de la formule du nombre de classes de Dirichlet, laquelle fait intervenir l'unité fondamentale en fonction d'autres variables. Une fois cette tâche accomplie, on présente nos calculs et nos résultats. Notre recherche concerne la répartition des unités fondamentales des corps quadratiques réels, la répartition des unités des corps quadratiques réels et les moments du logarithme de l'unité fondamentale. (Le logarithme de l'unité fondamentale est appelé le régulateur.)

"Rien que de très banal" : l'expérience urbaine chez Michel Beaulieu

Ce mémoire se penche sur l’expérience urbaine dans les recueils de poèmes Kaléidoscope ou Les aléas du corps grave et Trivialités de Michel Beaulieu. L’objectif de cette étude est d’analyser comment la ville contribue à orienter Beaulieu vers le récit au sein même du poème et produit de ce fait une hétérogénéité générique dans ses recueils. Le premier chapitre montre que, dans Kaléidoscope, le sujet parvient à transformer son rapport à la ville natale, Montréal, en élaborant une véritable poétique du regard qui lui permet de faire l’expérience d’une temporalité kaléidoscopique, laquelle engendre du récit dans le poème. Le second chapitre analyse, dans Trivialités, le parcours mental qu’effectue le sujet poétique dans sa ville natale dans le but de mettre en récit les événements marquants de sa vie. À partir de la théorie de l’énonciation, le dernier chapitre étudie les modalités du récit dans les deux recueils de Beaulieu et montre que la cohabitation des régimes d’énonciation du « discours » et du « récit » oblige à reconsidérer la nature du sujet qui s’énonce dans le recueil en repoussant les frontières entre autobiographie et lyrisme.

La structure du sommeil et l’activité cardiaque nocturne chez les adolescents ayant un trouble anxieux

L’objectif de la présente thèse était de caractériser le sommeil d’un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire et le comparer à un groupe témoin. Dans un premier temps, nous avons vérifié si le profil de la fréquence cardiaque nocturne des enfants et des adolescents pouvait être regroupé selon le diagnostic. Pour ce faire, la fréquence cardiaque nocturne de 67 adolescents anxieux et 19 sujets non anxieux a été enregistrée à l’aide d’un équipement ambulatoire. Les résultats de cette étude montrent que le profil de la fréquence cardiaque nocturne chez les enfants anxieux varie selon le diagnostic. Alors que les adolescents non anxieux montrent un profil de la fréquence cardiaque nocturne plat, on retrouve les associations suivantes chez les adolescents ayant un trouble anxieux : a) un profil croissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété de séparation; b) un profil décroissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété généralisé; c) un profil en forme de U chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété sociale. De plus, une association significative a été observée entre le diagnostic et la présence de fatigue matinale. L’association d’un profil de la fréquence cardiaque nocturne avec un diagnostic d’anxiété suggère la présence d’une dysrégulation de la modulation chronobiologique du système nerveux autonome. Étant donné que le profil de la fréquence cardiaque nocturne s’exprime différemment selon le diagnostic, qu’en est-il de l’architecture du sommeil? Dans un deuxième temps, nous avons enregistré le sommeil en laboratoire d’un groupe clinique de 19 jeunes ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire, avec comorbidités et médication et comparé à 19 jeunes non anxieux. Les résultats de cette étude ont montré que les participants du groupe anxieux ont une latence au sommeil plus longue, une latence au sommeil paradoxal plus longue et une durée d’éveil plus longue lorsque comparé au groupe témoin. L’évaluation subjective de la qualité du sommeil chez le groupe d’adolescents anxieux montre que leur auto-évaluation reflète les valeurs enregistrées en laboratoire. Nous avons également observé chez le groupe anxieux une fréquence cardiaque moyenne plus élevée et un index plus élevé d’apnée-hypopnée, bien que non pathologique. Nous avons également observé une association positive entre l’anxiété de trait et l’indice d’apnée-hypopnée et la latence au sommeil, ainsi qu’une association positive entre l’anxiété manifeste et la latence au sommeil paradoxal. Ces résultats suggèrent que le sommeil chez cette population est altéré, que des signes d’hypervigilance physiologique sont présents et qu'une association existe entre ces deux paramètres. Finalement, dans la troisième étude de cette thèse, nous avons analysé l’activité cardiaque pendant le sommeil en utilisant les paramètres temporels et fréquentiels de la variabilité cardiaque chez un groupe clinique de dix-sept enfants et adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire avec comorbidité et médication, et comparé à un groupe non anxieux. Les résultats ont montré que les participants du groupe anxieux, lorsque comparés au groupe non anxieux, présentent des intervalles interbattements plus courts, un indice temporel de la variabilité cardiaque représentant la branche parasympathique moindre, une activité des hautes fréquences normalisées moindre et un ratio basse fréquence sur haute fréquence augmenté. Plusieurs corrélations ont été observées entre les mesures cliniques de l’anxiété et les mesures de la variabilité cardiaque. Ces résultats viennent ajouter à la littérature actuelle un volet descriptif clinique à ce jour non documenté, soit l’impact de l’anxiété pathologique chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents sur le processus normal du sommeil et sur la régulation de la fréquence cardiaque. En résumé, les résultats de ces trois études ont permis de documenter chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant de l’anxiété pathologique, la présence d’une altération circadienne du profil de la fréquence cardiaque, d’une architecture altérée du sommeil ainsi qu’une dysrégulation du système nerveux contrôlant l’activité cardiaque.

Les conditions de vie dans l'enfance en milieu urbain et la longévité : le cas de la ville de Québec en 1901

Le présent mémoire s’inscrit dans un projet, financé par le CRSH, visant l’étude des conditions de vie dans l’enfance et la survie aux grands âges L’augmentation de la longévité et de la mortalité observée dans les pays industrialisés depuis plus d’un siècle ont mené à l’émergence d’un courant de recherche visant à identifier les causes de ces progrès. Il a été soulevé que les conditions de vie dans l’enfance pourraient y jouer un rôle. L’objectif de ce mémoire est donc de mettre en lumière les déterminants qui sont en cause en étudiant la mortalité au-delà de 40 ans d’une population urbaine canadienne-française en phase d’industrialisation, soit, celle de la ville de Québec au début du 20ème siècle. Plus spécifiquement, une analyse descriptive de la population étudiée sera effectuée et suivra une analyse statistique à l’aide de modèles de risques proportionnels de Cox qui prendront en compte différentes facettes des conditions de vie. Au coeur de ce mémoire a été l’élaboration d’une base de données se basant sur le Canadian Families Project et créée à partir du recensement canadien de 1901. Cette dernière nous a permis de dresser un portrait des conditions de vie dans l’enfance, telles qu’elles étaient au tournant du 20ème siècle, de la population étudiée. Nous avons complété cette base de données en recueillant des informations sur les mariages à l’aide des fichiers de du projet BALSAC ainsi que les âges au décès des individus de l’échantillon en consultant les fiches de l’État civil. Nous avons pu mettre en lumière que les individus ayant passé leur enfance dans un ménage de type complexe affichent une mortalité moins élevée (de près de 35%) que pour les structures familiales simples. De plus, les individus qui ont grandi dans un ménage dont le chef était bilingue ou occupait un emploi qualifié ont des risques de mortalité inférieurs de près du tiers par rapport aux autres. Nous avons aussi trouvé que les résidents de la Basse-Ville courraient un risque de mortalité jusqu’à 50% plus élevé que celui de ceux provenant d’autres districts de la ville.

Stratégies de composition dans la musique mixte et assistée par ordinateur

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Étude des anomalies du développement humain# un modèle d’analyse phénotypique

Depuis le début des années 90, le projet génome humain a permis l’émergence de nombreuses techniques globalisantes porteuses du suffixe –omique : génomique, transcriptomique, protéomique, épigénomique, etc.… L’étude globale de l’ensemble des phénotypes humains (« phénome ») est à l’origine de nouvelles technologies constituant la « phénomique ». L’approche phénomique permet de déterminer des liens entre des combinaisons de traits phénomiques. Nous voulons appliquer cette approche à l’étude des malformations humaines en particulier leurs combinaisons, ne formant des syndromes, des associations ou des séquences bien caractérisés que dans un petit nombre de cas. Afin d’évaluer la faisabilité de cette approche, pour une étude pilote nous avons décidé d’établir une base de données pour la description phénotypique des anomalies foetales. Nous avons effectué ces étapes : o Réalisation d’une étude rétrospective d’une série d’autopsies de foetus au CHU Sainte- Justine (Montréal, QC, Canada) entre 2001-2006 o Élaboration de trois thésaurus et d’une ontologie des anomalies développementales humaines o Construction une base de données en langage MySQL Cette base de données multicentrique accessible sur (http://www.malformations.org), nous permet de rechercher très facilement les données phénotypiques des 543 cas observés porteurs d’une anomalie donnée, de leur donner une description statistique et de générer les différents types d’hypothèses. Elle nous a également permis de sélectionner 153 cas de foetus malformés qui font l’objet d’une étude de micropuce d’hybridation génomique comparative (aCGH) à la recherche d’une anomalie génomique.

Évaluation pré-clinique et clinique de deux nouvelles stratégies dans le traitement des maladies cardiovasculaires : activité anti-thrombotique de l'inhibition du récepteur P2Y1 et activité anti-inflammatoire de l'inhibition du récepteur PAR-1.

Alors que la plaquette a un rôle prépondérant dans le maintient de l'hémostase, son implication dans la formation de la thrombose est également incontestée. Il existe à présent des traitements antiplaquettaires mais ceux-ci présentent quelques failles. Le but de ma maîtrise a donc été de caractériser de nouvelles voies d'inhibition de l'activité plaquettaire. Les deux études qui ont été réalisées concernent l'inhibition de récepteurs couplés aux protéines G, soit le récepteur à l'ADP P2Y1 et le récepteur à la thrombine PAR-1. Dans un premier temps, l'étude du récepteur P2Y1 suggère que l'inhibition de celui-ci seul ou en combinaison avec l'inhibition du récepteur P2Y12 présente un potentiel thérapeutique chez des patients coronariens stables. Dans un deuxième temps, l'étude d'un nouvel antiplaquettaire qui est présentement en phase III de son développement clinique, soit le SCH 530348, a été effectuée. Étant un antagoniste du récepteur PAR-1, le SCH 530348 a des effets qui se répercutent à la fois chez la plaquette et les leucocytes qui possèdent eux aussi ce récepteur. Cette deuxième étude suggère que complémentairement à son effet chez la plaquette, cet inhibiteur diminue les marqueurs de l'inflammation systémique.

Symbolique florale dans le tableau de Jean-Baptiste Belin de Fontenay Vase d’or, fleurs et buste de Louis XIV (1687)

Le tableau de Jean-Baptiste Belin de Fontenay intitulé Vase d’or, fleurs et buste de Louis XIV est le morceau de réception que le peintre a présenté à l’Académie royale de peinture et de sculpture en 1687. Malheureusement peu étudié, ce tableau n’en comporte pas moins trois problématiques très intéressantes. Tout d’abord, il rassemble trois genres de peinture dans une seule composition : la nature morte, le portrait et la peinture d’histoire, illustrés respectivement par les fleurs, le buste du roi et la pièce d’armure. L’association de ces trois genres dans un tableau de nature morte est peu commune dans la peinture française du 17e siècle. Il est donc nécessaire de vérifier s’il existe un lien entre les fleurs, l’image de Louis XIV et l’armure. Ensuite, le contraste entre la polychromie des fleurs et la monochromie de la sculpture et de l’ameublement est frappante ; il est possible de lier ce contraste au phénomène des débats entre le dessin et la couleur de l’Académie royale de peinture et de sculpture à la deuxième moitié du 17e siècle. D’ailleurs, les fleurs, qui n’étaient pas le sujet central dans le programme original de Le Brun, deviennent le sujet principal du tableau et occupent une place plus importante que le buste de Louis XIV. Cette modification n’a cependant pas choqué les juges de l’Académie puisque la toile a été acceptée sans contestation. Elle amène donc à s’interroger sur la hiérarchie des genres de peinture qui est la doctrine officielle de l’Académie royale de peinture et de sculpture de l’époque. Le noyau de la recherche consiste à vérifier si les fleurs n’occupent qu’une simple fonction décorative ou si elles peuvent être associées à des symboles. Notre recherche examine d’abord l’utilisation des symboles floraux dans la culture française du 17e siècle. Par la suite, elle étudie cette utilisation dans le domaine politique, à savoir que les fleurs pourraient être liées à la louange de Louis XIV. Enfin, elle analyse les domaines artistiques et esthétiques, c’est-à-dire la façon dont le tableau reflète, par l’utilisation des symboles floraux, l’évolution des théories de l’art, la hiérarchie des genres de peinture et les débats du dessin et de la couleur, en France, durant la deuxième moitié du 17e siècle.

L’approche dialogique dans les comités d’éthique clinique en Amérique du nord

Cette recherche s’intéresse aux processus communicationnels utilisés dans les comités d’éthique clinique (CEC) en Amérique du nord dans leur fonction de consultation. Selon la littérature, les CEC bénéficieraient de «pay closer attention to group process [as an] effective communication in a HEC is essential to a committee’s function» (Berchelmann and Blechner 2002 p.143). Or, très peu de données sur les dynamiques de groupe et les modes de communication en CEC sont disponibles. Ce travail cherche à savoir si l’approche dialogique peut être utile au soutien des discussions de groupe des CEC. Dans un premier temps, une revue de littérature rend compte, à partir de son historique, de l’état actuel des CEC. Sont ensuite explorées et analysées, dans leurs avantages et leurs limites, les diverses méthodes utilisées afin de mener les discussions dans le cadre des consultations. Dans un deuxième temps, les barrières communicationnelles qui affectent potentiellement les CEC sont identifiées. Par la suite, afin d’améliorer le processus de communication (et diminuer l’effet des barrières), une nouvelle piste de solution est proposée : le dialogue tel que développé par le milieu organisationnel. Le dialogue est alors conceptualisé et mis en lien avec les besoins des CEC en matière de communication. Bien que le dialogue propose plusieurs contributions avantageuses pour les CEC et leurs membres, certaines contraintes réduisent sa faisabilité d’une façon globale dans le contexte particulier des CEC. Par contre, en l’utilisant comme formation complémentaire, le dialogue permet le développement de l’individu et du groupe et demeure une approche intéressante et utile pour les CEC qui éprouvent des difficultés systémiques et comprennent les implications de sa démarche.

Substrats neuronaux de la mémoire épisodique et de la mémoire de travail dans le vieillissement normal et pathologique

La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7).

La représentation des pionniers et des pionnières dans les récits sur les origines nationales au Canada français

La figure des « pionniers » et des « pionnières » est devenue un référent culturel identitaire fondamental dans le développement de la mémoire collective québécoise. Nous montrons que ces objets culturels s’intègrent et participent à la représentation identitaire imaginée et conçue à l’intérieur d’un discours visant à affirmer une identité fondée en bonne partie sur l’histoire des Canadiens issus de l’immigration française du XVIIe siècle. La conjoncture politique du XIXe siècle favorise l’émergence d’un récit patriotique et d’un discours nationaliste conservateur, tissés par certains auteurs et appuyés par les élites politiques et les membres du clergé. Ces discours ont contribué à construire la nation canadienne et à l’inscrire dans un passé lointain et glorieux - dans l’imaginaire des « civilisations ». Dans cette perspective, l’objet culturel « pionnier » et l’objet culturel « filles du roi » sont mobilisés avec force dans la construction du passé magnifié de la nation canadienne. Nous nous intéresserons donc à la construction de l’image de ces deux figures pionnières dans les récits sur les origines nationales, ainsi qu’à leur utilisation dans le développement d’un sentiment identitaire canadien-français.

Contribution différentielle du tissu adipeux mâle et femelle dans l’établissement du diabète de type 2 et des altérations cardiovasculaires : rôle de l’apport lipidique

Au cours des dernières années, il est devenu évident que les sociétés des pays industrialisés sont à haut risque de maladies métaboliques. Une alimentation riche en énergie (lipide/glucide), combinée à une sédentarité accrue, est un facteur environnemental contribuant à l'augmentation de la prévalence de maladies reliées spécifiquement à des troubles endocriniens comme l'obésité et le diabète. Le traitement de ces désordres métaboliques doit donc passer par la connaissance et la compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent ces désordres et le développement de traitements ciblés vers les facteurs responsables. Le tissu adipeux est une glande endocrine qui sécrète des substances, regroupées sous le terme d'adipokines, qui contrôlent l'homéostasie énergétique. L'augmentation de la masse adipeuse est responsable du développement de dérégulation hormonale qui mène à des dysfonctions physiologiques et métaboliques. Pour contrecarrer le développement démesuré du tissu adipeux, la signalisation insulinique ainsi que l’apport énergétique, responsables de la différenciation adipocytaire, doivent être inhibés. In vivo, la leptine, adipokine dont la concentration est corrélée à la masse adipeuse, présente des actions pro ou anti-insuliniques dans l’organisme pour réguler ce phénomène. Elle favorise l’effet inhibiteur de l’insuline sur la synthèse hépatique de glucose alors qu’elle s’oppose à son action sur l’expression des enzymes glucokinase et phosphoénol-pyruvate carboxykinase. La leptine influence aussi le taux circulant de triglycérides en diminuant sa concentration plasmatique. D'autre part, l'adiponectine, adipokine insulino- sensibilisante, voit sa sécrétion diminuée avec la prise de poids. La sensibilité à l'insuline est ainsi diminuée au fur et à mesure que le débalancement de ces deux adipokines s'accentue. La résistance à l'insuline s'installe alors pour s'opposer au stockage énergétique et à la prise illimitée de poids et la glycémie augmente. L'augmentation du glucose sanguin stimule la sécrétion d'insuline au niveau des cellules pancréatiques. C'est le diabète caractérisé par une hyperglycémie et une résistance à l'insuline. Le diabète, une des premières causes de mortalité dans le monde, est plus répandu sous sa forme non insulinodépendante (diabète de type 2, DT2) liée à l'obésité. Récemment, différents facteurs de transcription ont été identifiés comme régulateurs de l'expression d'une panoplie de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et lipidique. Parmi eux, les récepteurs des inducteurs de la prolifération des peroxysomes (PPAR, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. Les PPAR ont été démontrés comme ayant un rôle central dans le contrôle de la transcription des gènes codants pour des protéines impliquées dans le métabolisme : les adipokines. PPARg, en plus de son implication dans le contrôle de l'homéostasie glucidique et lipidique, est reconnu comme étant un facteur de transcription pivot régulant l'adipogenèse du fait de son expression majeure dans le tissu adipeux. D'autre part, il est bien établi maintenant que l'obésité et le diabète sont des facteurs contribuant au développement du processus inflammatoire vasculaire caractéristique de l’athérosclérose. En effet, les cellules endothéliales et musculaires lisses, principales composantes de la média de l’artère, sont très sensibles aux altérations métaboliques. Une diminution de la sensibilité à l’insuline entraine une réduction de la disponibilité du glucose et l’utilisation des acides gras comme alternatif par ces cellules. Ceci induit l’accumulation des acides gras oxydés dans l’intima et leur filtration dans la média pour former un core lipidique. Bien que l’induction de la dysfonction endothéliale soit impliquée très précocement, certaines études pointent l’accumulation lipidique dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CML) et leur dysfonction comme déclencheurs de l’athérosclérose. Ce travail visait donc, dans un premier temps, à développer un modèle d'altérations métaboliques liées à la modulation de l'activité du tissu adipeux via une alimentation riche en lipides. Dans un second temps, cette étude tentait d'évaluer l’impact des adipocytes de souris sur les CML vasculaires et sur la modulation de leurs fonctions dans ce modèle d'altérations métaboliques et DT2 liés à l'alimentation et à l'obésité. Ainsi, par le biais de deux diètes pauvres en cholestérol à profil lipidique différent, nous avons développé un modèle murin présentant divers stades d'altérations du métabolisme allant jusqu'au DT2 en lien avec l'obésité chez les mâles et chez les femelles. D’autre part, des signes de cardiomyopathie ainsi qu’une modulation du taux des adipokines sont reliés à ces mêmes diètes. Parallèlement, l’activité de PPAR!2 est modulée chez les souris sous diètes enrichies en gras. Ensuite, nous avons démontré que les adipocytes, provenant de souris alimentées avec une diète enrichie en gras, modulaient la migration et la prolifération des CML comparativement au groupe contrôle. Ces modulations dépendaient en grande partie de la nature de la diète consommée, mais également du sexe de la souris. Par ailleurs, les altérations fonctionnelles des CML, couplées à des modulations géniques, sont associées aux changements du profil de sécrétion des adipokines mesurées chez les adipocytes. L’ensemble de ces travaux suggère une action directe de la nature de la stimulation du tissu adipeux blanc dans la modulation du profil de sécrétion des adipokines et l'induction du DT2 in vivo. Ces altérations de la physiologie adipocytaire se reflètent in vitro où le tissu adipeux contribue aux altérations physiopathologiques des CML liées au DT2. Ainsi, cette étude est l'une des premières à établir un lien direct entre les modulations adipocytaires et les effets de leurs sécrétions sur la physiologie des CML. Ces observations peuvent être exploitées cliniquement dans un développement futur d’outils thérapeutiques visant à prévenir et à traiter les troubles métaboliques et le DT2, en ciblant le tissu adipeux comme entité métabolique et endocrine.

Les progressions arithmétiques dans les nombres entiers

Le sujet de cette thèse est l'étude des progressions arithmétiques dans les nombres entiers. Plus précisément, nous nous intéressons à borner inférieurement v(N), la taille du plus grand sous-ensemble des nombres entiers de 1 à N qui ne contient pas de progressions arithmétiques de 3 termes. Nous allons donc construire de grands sous-ensembles de nombres entiers qui ne contiennent pas de telles progressions, ce qui nous donne une borne inférieure sur v(N). Nous allons d'abord étudier les preuves de toutes les bornes inférieures obtenues jusqu'à présent, pour ensuite donner une autre preuve de la meilleure borne. Nous allons considérer les points à coordonnés entières dans un anneau à d dimensions, et compter le nombre de progressions arithmétiques qu'il contient. Pour obtenir des bornes sur ces quantités, nous allons étudier les méthodes pour compter le nombre de points de réseau dans des sphères à plusieurs dimensions, ce qui est le sujet de la dernière section.

La sécrétion de la protéine Tau : nouveau mécanisme de propagation de la pathologie de Tau dans la maladie d'Alzheimer

Tau est une protéine associée aux microtubules enrichie dans l’axone. Dans la maladie d’Alzheimer, Tau devient anormalement hyperphosphorylée, s’accumule dans le compartiment somato-dendritique et s’agrège pour former des enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs). Ces NFTs se propagent dans le cerveau dans un ordre bien précis. Ils apparaissent d’abord dans le cortex transenthorinal pour ensuite se propager là où ces neurones projettent, c’est-à-dire au cortex entorhinal. Les NFTs s’étendent ensuite à l’hippocampe puis à différentes régions du cortex et néocortex. De plus, des études récentes ont démontré que la protéine Tau peut être sécrétée par des lignées neuronales et que lorsqu’on injecte des agrégats de Tau dans un cerveau de souris, ceux-ci peuvent pénétrer dans les neurones et induire la pathologie de Tau dans le cerveau. Ces observations ont mené à l’hypothèse que la protéine Tau pathologique pourrait être sécrétée par les neurones, pour ensuite être endocytée par les cellules avoisinantes et ainsi propager la maladie. L’objectif de la présente étude était donc de prouver la sécrétion de la protéine Tau par les neurones et d’identifier par quelle voie elle est secrétée. Nos résultats ont permis de démontrer que la protéine Tau est sécrétée par des neurones corticaux de souris de type sauvage ainsi que dans un modèle de surexpression dans des cellules HeLa et PC12. Nos résultats indiquent que la sécrétion de Tau se ferait par les autophagosomes. Finalement, nous avons démontré que la protéine Tau sécrétée est déphosphorylée et clivée par rapport à la protéine Tau intracellulaire non sécrétée.