834 resultados para heart rate variability


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Introduction: L’utilisation clinique de biomarqueurs pour prédire la progression de la sténose valvulaire aortique (SVA) n’est pas encore validée à ce jour. Nous voulons évaluer des prédicteurs de la progression de la SVA d’étiologie dégénérative sur la valve aortique tricuspide. Méthodes: Nous avons identifié 126 cas avec SVA et ≥ 2 échocardiogrammes post-recrutement et 126 témoins appariés recrutés par la Biobanque de l’Institut de Cardiologie de Montréal. Nous avons collecté des données cliniques, échocardiographiques et génétiques de base et nous avons mesuré des biomarqueurs plasmatiques. L’évolution de la SVA a été établie par l’analyse des échocardiogrammes sériés et définie comme la variation moyenne par an des paramètres suivants: vitesse transvalvulaire aortique maximale, gradient transvalvulaire aortique moyen (GTAM), aire valvulaire aortique et aire valvulaire aortique indexée. Nous avons évalué l’association des données cliniques/échocardiographiques/génétiques (polymorphisme LPA rs10455872) avec la progression de la SVA et des biomarqueurs plasmatiques avec la présence et la progression de la SVA. Résultats: La durée moyenne de suivi a été de 2,4 ans. Selon des analyses multivariées concernant les données cliniques/échocardiographiques/LPA rs10455872, une fréquence cardiaque plus élevée (pour les patients plus agés et les hommes), le diabète (pour les hommes), et un plus grand GTAM au premier échocardiogramme sont associés à une évolution plus rapide de la SVA. La présence de régurgitation aortique au premier échocardiogramme est associée à une évolution plus lente de la SVA. L’analyse des biomarqueurs plasmatiques versus la présence et la progression de la SVA est en cours. Conclusion: Nos résultats indiquent que une fréquence cardiaque plus élevée, le diabète, et un plus grand GTAM au premier échocardiogramme sont associés avec une progression plus rapide de la SVA. Les résultats de cette étude pourraient contribuer à une approche plus personnalisée du suivi et du traitement de la SVA.

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Introduction: Les personnes ayant développé un état de stress post-traumatique (ÉSPT) évitent systématiquement d’aborder avec leurs proches le sujet du trauma ainsi que tout élément y étant associé. Cette forme d’évitement peut entraver le processus naturel de rétablissement. Les hypothèses suivantes peuvent être énoncées à cet égard. Tout d’abord, une discussion avec une personne proche et centrée sur le trauma peut être vécue comme étant anxiogène et, par conséquent, provoquer une augmentation de la fréquence du rythme cardiaque, d’ailleurs communément connue sous le nom de réactivité du rythme cardiaque. La réactivité provoquée par une telle situation peut positivement varier en fonction de l’intensité des symptômes d’ÉSPT. Cette association entre les symptômes et la réactivité peut, à son tour, varier en fonction des perceptions de la personne anxieuse du soutien social de la part de son proche et/ou de son entourage. Il en va de même pour les individus ayant développé un trouble anxieux comparable, soit le trouble panique (TP). Toutefois, toutes ces hypothèses n’ayant pas été jusqu’à maintenant vérifiées empiriquement, la présente thèse a eu pour objectif de les tester. Méthodologie: Un total de 46 personnes avec un ÉSPT et de 22 personnes avec un TP ont complété des entrevues diagnostiques et des questionnaires auto-rapportés concernant leurs symptômes ainsi que leurs perceptions des interactions sociales soutenantes et non soutenantes ou négatives avec leur proche significatif et leur entourage. Elles ont également participé à une interaction sociale avec une personne proche et centrée sur leur trouble anxieux, situation qui incluait également des mesures continues du rythme cardiaque. Résultats: Les résultats ont démontré qu’une interaction sociale centrée sur le trauma avec une personne proche provoquait une augmentation significative de la fréquence du rythme cardiaque des participants en comparaison à une interaction sociale non conflictuelle et non anxiogène avec cette même personne. Cette réactivité du rythme cardiaque corrélait de façon significative et positive avec l’intensité de leurs symptômes d’ÉSPT. Les résultats ont également permis de constater que l’hypothèse de modération concernant les perceptions d’interactions sociales positives était partiellement confirmée, soit pour les symptômes d’évitement; les perceptions d’interactions sociales négatives étant quant à elles associées de façon significative et positive à cette réactivité (c.à.d. suivant un effet principal). Quant aux personnes avec un TP, une atténuation significative dans la fréquence de leur rythme cardiaque fut observée dans le contexte analogue, atténuation qui était positivement liée à la sévérité de leurs attaques de panique. Certaines dimensions de leurs perceptions de soutien social étaient significativement et négativement liées à cette atténuation (c.à.d. suivant un effet principal). Discussion: La présente thèse a notamment démontré qu’il existait des liens entre les symptômes d’ÉSPT et la réactivité du rythme cardiaque dans le contexte d’une interaction sociale avec un proche et centrée sur le trauma. Elle a également permis de constater que les symptômes d’ÉSPT et les perceptions d’interaction sociales positives et négatives peuvent prédire cette réactivité. Dans l’avenir, des devis longitudinaux pourront informer davantage à propos de la direction des liens ici explorés.

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Les neurones cholinergiques et adrénergiques efférents du système nerveux cardiaque ‎intrinsèque (SNCI) sont impliqués dans la régulation de la fonction cardiaque chronotrope. ‎La galanine, peptide présent et libéré dans les terminaisons nerveuses cardiaques, est capable ‎de diminuer la libération de l’acétylcholine. Notre hypothèse est d’étudier la possibilité que ‎la galanine puisse agir comme un peptide neuromodulateur inhibiteur dans les neurones du ‎SNCI chez le rat. Les oreillettes et les tissus associés du SNCI sont isolés à partir de rats ‎Sprague-Dawley et perfusés en vitro. Les valeurs de la fréquence auriculaire mesurées d’un ‎battement à l’autre sont tirées à partir d’un enregistrement bipolaire auriculaire. La perfusion ‎de la nicotine en forme de bolus (avec des concentrations dans le bain de 20-250 µm) a ‎induit des réponses biphasiques composées d’une réponse chronotrope négative au début ‎suivie d’une réponse chronotrope positive. Au cours de la superfusion de la galanine ‎‎(170 nM), les réponses chronotropes positives à la nicotine sont réduites chez 12/14 ‎préparations (contrôle : 21,35 ± 17,4 à galanine : 5,46 ± 8,0 bpm, n = 14, p = 0,02), tandis que ‎les réponses chronotropes négatives sont réduites chez 8 /14 préparations et affichent une ‎tendance générale vers la réduction (contrôle : -16,09 ± 14,7, galanine : -12,53 ± 13,2 bpm). ‎On peut conclure que la galanine agit comme un peptide neuromodulateur inhibiteur dans les ‎SNCI chez le rat, en modifiant de préférence la stimulation nicotinique de neurones ‎adrénergiques.‎

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L’exercice en immersion dans l'eau peut générer des réponses hémodynamiques et cardiorespiratoires différentes à celles de l’exercice sur terraine sec. Cependant, aucune étude n’a comparé ces réponses sur vélo aquatique (VA) à celles sur vélo sur terrain sec (VS) à une même puissance mécanique externe (Pext). À cet égard, le premier travail de cette thèse visait, d’abord, à trouver les équivalences de Pext lors du pédalage sur VA en immersion à la poitrine par rapport au VS au laboratoire, en considérant que cela restait non déterminé à ce jour. Une équation de mécanique des fluides fut utilisée pour calculer la force déployée pour le système de pédalage (pales, leviers, pédales) et des jambes à chaque tour de pédale. Ensuite, cette force totale a été multipliée par la vitesse de pédalage pour estimer la Pext sur VA. Ayant trouvé les équivalences de Pext sur VA et VS, nous nous sommes fixés comme objectif dans la deuxième étude de comparer les réponses hémodynamiques et cardiorespiratoires lors d'un exercice maximal progressif sur VS par rapport au VA à une même Pext. Les résultats ont montré que le VO2 (p<0.0001) et la différence artério-veineuse (C(a-v)O2) (p<0.0001) étaient diminués lors de l’exercice sur VA comparativement à celui sur VS. Parmi les variables hémodynamiques, le volume d’éjection systolique (VES) (p˂0.05) et le débit cardiaque (Qc) (p˂0.05) étaient plus élevés sur VA. En plus, on nota une diminution significative de la fréquence cardiaque (FC) (p˂0.05). Étant donné qu’à une même Pext les réponses physiologiques sont différentes sur VA par rapport à celles sur VS, nous avons effectué une troisième étude pour établir la relation entre les différentes expressions de l'intensité relative de l'exercice (% du VO2max,% de la FCmax,% du VO2 de réserve (% de VO2R) et % de la FC réserve (% FCR)). Les résultats ont démontré que la relation % FCR vs % VO2R était la plus corrélée (régression linéaire) et la plus proche de la ligne d’identité. Ces résultats pourraient aider à mieux prescrire et contrôler l’intensité de l'exercice sur VA pour des sujets sains. Finalement, une dernière étude comparant la réactivation parasympathique après un exercice maximal incrémental effectué sur VA et VS en immersion au niveau de la poitrine a montré que la réactivation parasympathique à court terme était plus prédominante sur VA (i,e. t, delta 10 à delta 60 et T30, p<0.05). Cela suggérait, qu’après un exercice maximal sur VA, la réactivation parasympathique à court terme était accélérée par rapport à celle après l'effort maximal sur VS chez de jeunes sujets sains. En conclusion, nous proposons une méthode de calcul de la puissance mécanique externe sur VA en fonction de la cadence de pédalage. Nous avons démontré que pendant l’exercice sur VA les réponses hémodynamiques et cardiorespiratoires sont différentes de celles sur VS à une même Pext et nous proposons des équations pour le calcul du VO2 dans l’eau ainsi qu’une méthode pour la prescription et le contrôle de l’exercice sur VA. Finalement, la réactivation parasympathique à court terme s’est trouvée accélérée après un effort maximal incrémental sur VA comparativement à celle sur VS.

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The objective of this thesis was to quantify the physiological responses such as O2 uptake (VO2), heart rate (HR) and blood lactate ([LA]) to some types of activities associated with intermittent sports in athletes. Our hypothesis is that the introduction of accelerations and decelerations with or without directional changes results in a significative increase of the oxygen consumption, heart rate and blood lactate. The purpose of the first study was to measure and compare the VO2 and the HR of 6 on-court tennis drills at both high and low displacement speeds. These drills were done with and without striking the ball, over full and half-width court, in attack or in defense mode, using backhand or forehand strokes. Results show that playing an attacking style requires 6.5% more energy than playing a defensive style (p < 0.01) and the backhand stroke required 7% more VO2 at low speed than forehand stroke (p < 0.05) while the additional cost of striking the ball lies between 3.5 and 3.0 mL kg-1 min-1. Finally, while striking the ball, the energy expanded during a shuttle displacement on half-width court is 14% higher than running on full-width court. Studies #2 and #3 focused on different modes of displacement observed in irregular sports. The objective of the second study was to measure and compare VO2, HR and [LA] responses to randomly performed multiple fractioned runs with directional changes (SR) and without directional changes (FR) to those of in-line running (IR) at speeds corresponding to 60, 70 and 80% of the subject’s maximal aerobic speed (MAS). All results show that IR’s VO2 was significantly lower than SR’s and FR’s (p<0.05). SR’s VO2 was greater than FR’s only at speeds corresponding to 80%MAS. On the other hand, HR was similar in SR and FR but significantly higher than IR’s (p<0.05). [LA] varied between 4.2 ± 0.8 and 6.6 ± 0.9 mmol L-1 without significant differences between the 3 displacement modes. Finally, the third study’s objective was to measure and compare VO2 , HR and [LA] responses during directional changes at different angles and at different submaximal running speeds corresponding to 60, 70 and 80% MAS. Subjects randomly performed 4 running protocols 1) a 20-m shuttle running course (180°) (SR), 2) an 8-shaped running course with 90-degree turns every 20 m (90R), 3) a Zigzag running course (ZZR) with multiple close directional changes (~ 5 m) at different angle values of 91.8°, 90° and 38.6°, 4) an In-line run (IR) for comparison purposes. Results show that IR’s was lower (p<0.001) than for 90R’s, SR’s and ZZR’s at all intensities. VO2 obtained at 60 and 70%MAS was 48.7 and 38.1% higher during ZZR when compared to IR while and depending on the intensity, during 90R and SR was between 15.5 and 19.6% higher than during IR. Also, ZZR’s VO2 was 26.1 and 19.5% higher than 90R’s, 26.1 and 15.5% higher than SR’s at 60 and 70%MAS. SR’s and 90R’s VO2 were similar. Changing direction at a 90° angle and at 180° angle seem similar when compared to continuous in-line running. [LA] levels were similar in all modalities. Overall, the studies presented in this thesis allow the quantification of the specific energetic demands of certain types of displacement modes in comparison with conventional forward running. Also, our results confirm that the energy cost varies and increase with the introduction of accelerations and decelerations with and without directional changes.

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Photoplethysmography (PPG) is a simple and inexpensive optical technique that can be used to detect blood volume changes in the microvascular bed of tissues. There has been a resurgence of interest in the technique in recent years, driven by the demand for low cost, simple and portable technology for the primary care and community based clinical settings and the wide availability of low cost and small semiconductor components, and the advancement of computer-based pulse wave analysis techniques. The present research work deals with the design of a PPG sensor for recording the blood volume pulse signals and carry out selected cardiovascular studies based on these signals. The interaction of light with tissue, early and recent history of PPG, instrumentation, measurement protocol and pulse wave analysis are also discussed in this study. The effect of aging, mild cold exposure, and variation in the body posture on the PPG signal have been experimentally studied.

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El pronóstico de la Neumonía Adquirida en la Comunidad Severa (NAC-S) depende de decisiones terapéuticas instauradas tempranamente. Los cambios fisiológicos ocurridos en las primeras horas pueden ser difíciles de detectar. No existe ningún modelo para la determinación temprana del éxito de la terapia instaurada en NAC-S. Metodología: Descripción de la totalidad de los pacientes con NAC-S hospitalizados en la Unidad de Cuidado Intensivo de la Fundación Cardioinfantil entre los años 2008 y 2012 haciendo comparaciones entre grupos (muertos vs. supervivientes) y entre momentos (0, 24 y 48 horas desde el ingreso a la UCI) y realizando regresión logística binaria. Resultados: Entre los pacientes que fallecieron la necesidad de soporte vasoactivo fue mayor en todos los momentos evaluados (sig=0.001), en la línea de base tuvieron mayores requerimientos de la Fracción Inspirada de O2 (mediana 0.55% vs. 0.50%, sig=0.011), a las 24 horas tuvieron pH (mediana 7.345 vs.7.370, sig=0.025) y tensión arterial diastólica (mediana 58.5mmHg vs.61.0mmHg, sig =0.049) menores, y a las 48 horas glicemia (mediana 157mg/dL vs.142mg/dL, sig =0.026) creatinina (mediana 1.1mg/dL vs.0.7mg/dL, sig =0.062) y nitrógeno ureico (mediana 35mg/dL vs. 22mg/dL, sig =0.003) mayores comparados con los pacientes que sobrevivieron. Entre los pacientes supervivientes hubo una disminución de la frecuencia cardiaca entre las 0 y 24 horas (mediana 97lpm vs. 86lpm, sig =0.000) y entre las 0 y las 48 horas (mediana 97lpm vs. 81lpm, sig=0.000) y una disminución de los neutrófilos entre las 0 y las 48 horas (mediana 9838 vs. 8617, sig=0.062). Conclusiones: Nuestros hallazgos sugieren la existencia de una secuencia de fenómenos fisiopatológicos que al ser reconocida temprana y claramente permitiría establecer un plan de reanimación más especifico y eficaz. Estas diferencias se pueden plantear en el contexto de un modelo mixto predictivo

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El compromiso del sistema cardiovascular es frecuente en los pacientes en estado crítico, por tanto la monitorización hemodinámica es esencial para un tratamiento apropiado dirigido a objetivos terapéuticos en este grupo de pacientes. La monitorización hemodinámica del gasto cardíaco y la estimación del volumen intravascular son fundamentales para el manejo de los pacientes pediátricos en estado crítico, la medición del gasto cardíaco es uno de los principales elementos para evaluar la situación hemodinámica y la perfusión tisular de un paciente ayudando a dirigir el tratamiento y a monitorizar la respuesta clínica en pacientes con choque séptico. La hipovolemia es una causa común para la falla circulatoria en pacientes en condición crítica, el encontrar un método confiable para medición de precarga es importante para guiar la administración de líquidos. Tradicionalmente se han utilizado medidas de la volemia asociadas como la presión venosa central (PVC), frecuencia cardiaca (FC), presión arterial (PA) y el gasto urinario. Estos indicadores tienen grandes factores de distracción que hacen que su valor sea limitado y por tanto se tengan que buscar alternativas más confiables. En años recientes se han postulado parámetros dinámicos para la evaluación de la precarga, entre ellos uno de los mas ampliamente estudiado es la medición de la variabilidad de Volumen sistólico (VVS); Este valor se basa en el concepto de que durante la inspiración, la disminución del retorno venoso produce una disminución del Volumen sistólico, lo cual se manifiesta como una disminución en la onda de pulso; Por tanto en una situación de hipovolemia esta diferencia será mayor, dado que será más evidente la disminución del volumen al final de la diástole. En adultos este parámetro se ha convertido en una herramienta útil para evaluar estado de volumen de los pacientes que se encuentran en estado crítico y ha demostrado su utilidad para predecir respuesta a administración de fluidos en diferentes poblaciones de pacientes. En la actualidad no hay estudios en niños que comparen la medición de VVS contra dichas medidas tradicionales de volemia.

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Objetivo: Medir y comparar el comportamiento agudo de la presión arterial (TA), la frecuencia cardiaca (FC) y la percepción subjetiva del esfuerzo físico (PSE) durante un circuito de pesas de resistencia variable (CRV) versus ejercicio aeróbico submáximo en cicloergómetro (EA) en hipertensos estados I y II.Métodos: Se evaluaron 21 individuos (8 hombres y 13 mujeres) hipertensos controlados de estados I y II (15 activos y 6 sedentarios, 56±5.9 años). Todos recibieron inducción sobre calentamiento, manejo de escala de PSE, técnica respiratoria y uso de máquinas de pesas durante el ejercicio. Con intervalos de una semana se sometieron a una sesión de CRV en seis estaciones al 50% de 1RM, y a una sesión de EA a intensidades de 70%-80% de la FCmax, en intervalos de una semana. Durante ambas sesiones se realizaron mediciones de FC, PA y PSE.Resultados: Se aplicó una Prueba t pareada para comparar las respuestas a ambos tipos de ejercicio. Se encontró un incremento menor de la FC (p<0.001), PA sistólica (p<0.005) y PSE (p<0.005) durante el CRV. La elevación de la PA diastólica fue mayor con las pesas, pero no significativa (P=0.139). Los sedentarios mostraron incrementos mayores. Entre cada estación de pesas el comportamiento de las variables fue similar (P>0.05).Conclusión: El estudio evidenció que la respuesta cardiovascular aguda y la PSE de hipertensos durante un CRV fueron similares a las observadas con EA. Se observó que la respuesta presora al circuito de pesas fue menor en pacientes con entrenamiento aeróbico previo.

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Se realizó estudio cuasi experimental con el fin de comparar el efecto sobre la carga física de una intervención tecnológica y en la organización del trabajo en trabajadores en el cargo de horneros en la tarea de extracción de coque en Colombia. Se midió la carga física mediante frecuencia cardiaca e índice de costo cardiaco relativo en una población de trabajadores expuestos (37) y no expuestos (66) a una intervención tecnológica. La monitorización de la frecuencia cardiaca se realizó con 7 pulsímetros Polar RS 800cx debidamente calibrados. Las variables numéricas se describieron con base en la media aritmética, su desviación estándar, y el rango. Para evaluar la diferencia entre las medias de los grupos con respecto a la frecuencia cardiaca en reposo, media, máxima, índice de costo cardiaco relativo, gasto energético de trabajo se aplicó análisis de varianza de una vía. Se estableció a priori un nivel de significación estadística α = 0,05. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el comportamiento de la frecuencia cardiaca media, frecuencia cardiaca máxima e índice de costo cardiaco relativo, entre los grupos de estudio. Se concluyó que este estudio valida la frecuencia cardiaca como una variable sensible para la medición del riesgo por carga física y a su utilidad en la evaluación intervenciones ergonómica. El estudio demostró que la intervención ergonómica logró controlar la carga física con una disminución significativa la frecuencia cardiaca, en el grupo de intervención.

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La exposición a altas temperaturas en ambientes laborales conlleva a cambios fisiológicos que se manifiestan como mecanismos de compensación a la alteración del equilibrio homeostático corporal. El propósito del presente estudio fue determinar los cambios y el comportamiento de variables fisiológicas a través de frecuencia cardiaca, densidad urinaria, temperatura corporal y tasa de sudoración, en dos escenarios con condiciones térmicas ambientales diferentes definidas por la exposición (grupo expuesto y no expuesto). Adicional, en dos áreas de trabajo diferentes correspondientes al proceso de fundición del acero, una de ellas, Horno electrico donde se hace la fusión de la chatarra y demás materias primas, obteniendo así el acero liquido, el cual se vuelca en el Horno Cuchara y en este, libre ya de escoria se realiza el afino y ajuste definitivo de la composición química del acero. Objetivos: Identificar la relación de las respuestas fisiológicas a carga física y térmica, comparar las respuestas funcionales registradas en el grupo expuestos y no expuestos y contribuir a la introducción de nuevos indicadores para evaluar carga e intensidad de trabajo con fines de normalización ergonómica. Método: Investigación experimental en una muestra de 30 trabajadores evaluados en dos condiciones ambientales diferentes. La temperatura oral se registró al inicio de la jornada y con intervalos de toma de 3 horas. La frecuencia cardiaca (HR) se registró durante las 8 horas de trabajo continuas con pulsometría. Igualmente, se estimó la sudoración por pérdida de masa corporal entre el inicio y el final de la jornada laboral teniendo en cuenta ingestas y perdidas. El procesamiento estadístico se realizó con el programa SPSS v. 20.0, calculándose medidas de tendencia central y dispersión, prueba de wilconxon para las variables dependientes y correlación para identificar asociaciones. Para todos los cálculos se asumió p <0,05. Resultados: No se observaron diferencias significativas frente a la variación de la frecuencia cardiaca (media y máxima), la tasa de sudoración y la densidad urinaria. A pesar de que no hubo diferencias significativas en la variación de la temperatura corporal en horno cuchara, si se observó una diferencia significativa en el horno eléctrico Conclusión: Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mayoría de las variables, es un hecho que la exposición a temperaturas elevadas extremas tiene un impacto en el comportamiento fisiológico del organismo. Futuros estudios deben considerar la posibilidad de estandarizar protocolos que permitan la exposición térmica basada en el perfil particular de cada trabajador.

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Objetivo: Establecer la relación de los factores laborales e individuales con la carga mental en los trabajadores del área de contratación y titulación minera y los de seguimiento y control en una institución minera durante el año 2014. Materiales y métodos: Estudio de corte transversal en 298 trabajadores que trabajan en una Institución Minera, en la ciudad de Bogotá. La identificación de los factores laborales e individuales relacionados con la carga mental se hizo mediante la aplicación de un cuestionario autodiligenciado utilizando la guía de Estimación de la carga mental de trabajo: método NASA TLX, en el cual se realizó análisis de medidas de tendencia central y se indagó relación a través de la prueba Chi cuadrado de Pearson, usando nivel de significación del 5%, con el programa SPSS 20. Resultados: La población predominante era de género masculino, donde la mayoría de los trabajadores fueron ingenieros pertenecientes al área de seguimiento y control, se evidenció asociación estadísticamente significativa entre la profesión con la percepción de exigencia física (p ≤ 0,001), de igual modo entre área de trabajo con la percepción de exigencia mental (p ≤ 0,001), en la cual se establece que la carga mental y el factor profesional (técnicos) y el factor laboral (área de seguimiento y control), son determinantes para la aparición de fatiga fisiológica y cognitiva, ya que en estos se evidencia mayor exigencia física en los trabajadores técnicos con un 81,40% y en los trabajadores del área de seguimiento y control con un 99,04%. Conclusión: Se encontró una alta exigencia mental, temporal y esfuerzo en los trabajadores y una relación significativa entre la profesión con la percepción de exigencia física, predominando en los técnicos, seguidos de abogados e ingenieros y entre el área de trabajo con la percepción de exigencia mental, siendo mayor en el área de seguimiento y control.

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The goal of this project is to identify what effect vestibular stimulation has on the reaction of the autonomic nervous system, as measured by blood pressure, blood-oxygen saturation levels, and heart rate monitoring, on subjects with migraine associated dizziness (MAD) as compared to healthy non-MAD subjects.

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Bayesian decision procedures have already been proposed for and implemented in Phase I dose-escalation studies in healthy volunteers. The procedures have been based on pharmacokinetic responses reflecting the concentration of the drug in blood plasma and are conducted to learn about the dose-response relationship while avoiding excessive concentrations. However, in many dose-escalation studies, pharmacodynamic endpoints such as heart rate or blood pressure are observed, and it is these that should be used to control dose-escalation. These endpoints introduce additional complexity into the modeling of the problem relative to pharmacokinetic responses. Firstly, there are responses available following placebo administrations. Secondly, the pharmacodynamic responses are related directly to measurable plasma concentrations, which in turn are related to dose. Motivated by experience of data from a real study conducted in a conventional manner, this paper presents and evaluates a Bayesian procedure devised for the simultaneous monitoring of pharmacodynamic and pharmacokinetic responses. Account is also taken of the incidence of adverse events. Following logarithmic transformations, a linear model is used to relate dose to the pharmacokinetic endpoint and a quadratic model to relate the latter to the pharmacodynamic endpoint. A logistic model is used to relate the pharmacokinetic endpoint to the risk of an adverse event.

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We describe a general likelihood-based 'mixture model' for inferring phylogenetic trees from gene-sequence or other character-state data. The model accommodates cases in which different sites in the alignment evolve in qualitatively distinct ways, but does not require prior knowledge of these patterns or partitioning of the data. We call this qualitative variability in the pattern of evolution across sites "pattern-heterogeneity" to distinguish it from both a homogenous process of evolution and from one characterized principally by differences in rates of evolution. We present studies to show that the model correctly retrieves the signals of pattern-heterogeneity from simulated gene-sequence data, and we apply the method to protein-coding genes and to a ribosomal 12S data set. The mixture model outperforms conventional partitioning in both these data sets. We implement the mixture model such that it can simultaneously detect rate- and pattern-heterogeneity. The model simplifies to a homogeneous model or a rate- variability model as special cases, and therefore always performs at least as well as these two approaches, and often considerably improves upon them. We make the model available within a Bayesian Markov-chain Monte Carlo framework for phylogenetic inference, as an easy-to-use computer program.