Logiques sociales de recours aux antidépresseurs : le cas de la rupture conjugale

La dépression et l’antidépresseur, phénomènes plus vastes, plus complexes que l’ordre biomédical ne l’entend, répondent à des logiques qui dépassent les seules considérations organiques, corporelles. Certaines recherches montrent d’ailleurs que ces deux entités sont autonomes l'une de l'autre, signifiant que les antidépresseurs sont prescrits pour des raisons indépendantes de la prévalence de problèmes de santé mentale. C’est dans cette optique que, dans ce mémoire, nous examinons les raisons pour lesquelles les individus ont recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale. C’est à l’aide des récits de huit femmes ayant pris des antidépresseurs suite à une rupture conjugale qu’on a donc investigué les rouages du recours à ces médicaments. À la lumière des résultats, on observe effectivement que la prise d’antidépresseurs semble répondre à une logique qui soit extra–médicale. D’abord par le constat que seules trois d’entres ces huit femmes ont justifié leur prise d’antidépresseurs par la réception d’un diagnostic formel de dépression. Ensuite, par la découverte qu’elle se déploie essentiellement selon une double symbolique au centre duquel prime le lien social. En effet, on a recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale parce qu’ils sont à la fois l’incarnation d’un lien de confiance avec un être semblable à soi, empathique, le médecin, et le symbole d’un retour à la vie dite ‘normale’ où les manières d’être et d’interagir sont conformes à celles du groupe auquel on s’identifie. On croit que l’importance accordée à la confiance au médecin et à la normalisation quant au recours à l’antidépresseur témoignent du resserrement des liens d’identification propre à l’individualisme contemporain lesquels, en opposition aux grands récits de jadis, sont désormais axés sur une intimité de valeurs et d’objectifs entre semblables.

Diminution de la performance motrice du membre ipsilatéral au site de l’accident vasculaire cérébral lors de tâches bilatérales

Suite à un accident vasculaire cérébral (AVC), des déficits au membre controlatéral et ipsilatéral à la lésion cérébrale sont observés chez les personnes avec un AVC. La performance du membre ipsilatéral est déterminée par l’importance de la sévérité clinique du membre controlatéral ainsi que par l’adéquation du traitement bihémisphérique des informations sensori-motrices. L’objectif de la présente étude est de comparer la performance motrice de la main ipsilatérale lors de diverses tâches nécessitant un niveau plus ou moins complexe de traitement de l’information chez une clientèle hémiplégique ayant une faible sévérité clinique. Les résultats démontrent que les forces de pinces entre le pouce et l’index du membre ipsilatéral sont modulées et anticipées adéquatement chez les personnes avec un AVC ayant une faible sévérité clinique tel que démontré par des scores de cinq ou plus au Chedoke-McMaster Stroke Assessment (modules bras et main). La performance motrice du membre ipsilatéral lors de l’exécution d’une tâche de coordination bilatérale est comparable à celle du membre dominant des sujets sains lorsque la tâche est réalisée sans interaction entre les membres supérieurs (deux objets) et elle est perturbée lorsqu’elle implique une action coordonnée et réciproque des membres supérieurs sur un même objet. Ces personnes, ayant une bonne récupération motrice, ont donc une problématique centrale d’intégration et de traitement de l’information sensori-motrice lorsqu’il y a une complexification de la tâche à réaliser. Ces résultats suggèrent donc que les cliniciens devraient porter une attention plus particulière aux activités unilatérales et de coordination bilatérales lors le l’exécution de tâches complexes nécessitant un niveau d’intégration sensori-motrice élevé.

Influence de l’agrégation érythrocytaire sur la migration axiale de microparticules simulant des plaquettes sanguines

Lors du phénomène d’hémostase primaire ou de thrombose vasculaire, les plaquettes sanguines doivent adhérer aux parois afin de remplir leur fonction réparatrice ou pathologique. Pour ce faire, certains facteurs rhéologiques et hémodynamiques tels que l’hématocrite, le taux de cisaillement local et les contraintes de cisaillement pariétal, entrent en jeu afin d’exclure les plaquettes sanguines de l’écoulement principal et de les transporter vers le site endommagé ou enflammé. Cette exclusion pourrait aussi être influencée par l’agrégation de globules rouges qui est un phénomène naturel présent dans tout le système cardiovasculaire selon les conditions d’écoulement. La dérive de ces agrégats de globules rouges vers le centre des vaisseaux provoque la formation de réseaux d’agrégats dont la taille et la complexité varient en fonction de l’hématocrite et des conditions de cisaillement présentes. Il en résulte un écoulement bi-phasique avec un écoulement central composé d’agrégats de globules rouges avoisinés par une région moins dense en particules où l’on peut trouver des globules rouges singuliers, des petits rouleaux de globules rouges et une importante concentration en plaquettes et globules blancs. De ce fait, il est raisonnable de penser que plus la taille des agrégats qui occupent le centre du vaisseau augmente, plus il y aura de plaquettes expulsées vers les parois vasculaires. L'objectif du projet est de quantifier, in vitro, la migration des plaquettes sanguines en fonction du niveau d’agrégation érythrocytaire présent, en faisant varier l’hématocrite, le taux de cisaillement et en promouvant l’agrégation par l’ajout d’agents tels que le dextran à poids moléculaire élevé. Cependant, le comportement non Newtonien du sang dans un écoulement tubulaire peut être vu comme un facteur confondant à cause de son impact sur l’organisation spatiale des agrégats de globules rouges. De ce fait, les études ont été réalisées dans un appareil permettant de moduler, de façon homogène, la taille et la structure de ces agrégats et de quantifier ainsi leur effet sur la migration axiale des plaquettes. Du sang de porc anti coagulé a été ajusté à différents taux d’hématocrite et insérer dans un appareil à écoulement de Couette, à température ambiante. Les plaquettes sanguines, difficilement isolables in vitro sans en activer certains ligands membranaires, ont été remplacées par des fantômes en polystyrène ayant un revêtement de biotine. La quantification de la migration de ces fantômes de plaquettes a été réalisée grâce à l’utilisation de membranes biologiques fixées sur les parois internes de l’entrefer du rhéomètre de Couette. Ces membranes ont un revêtement de streptavidine assurant une très forte affinité d’adhésion avec les microparticules biotynilées. À 40% d’hématocrite, à un cisaillement de 2 s-1, 566 ± 53 microparticules ont été comptées pour un protocole préétabli avec du sang non agrégeant, comparativement à 1077 ± 229 pour du sang normal et 1568 ± 131 pour du sang hyper agrégeant. Les résultats obtenus suggèrent une nette participation de l’agrégation érythrocytaire sur le transport des fantômes de plaquettes puisque l’adhésion de ces derniers à la paroi du rhéomètre de Couette augmente de façon quasi exponentielle selon le niveau d’agrégation présent.

Caractérisation moléculaire et fonctionnelle de Cif1p, une protéine orpheline impliquée dans le phénomène épigénétique de viabilité de la levure S. pombe en absence de la chaperone calnexine.

Le repliement des protéines est un processus cellulaire crucial impliquant plusieurs protéines dont la calnexine, une chaperone du réticulum endoplasmique. Notre laboratoire et un autre groupe avons démontré que la calnexine est essentielle à la viabilité de la levure Schizosaccharomyces pombe. Dans le cadre d’études structure-fonction portant sur cette protéine, nous avons découvert un phénomène permettant la viabilité des cellules en absence de la calnexine. Cet état, nommé Cin pour calnexine independence, est induit par un mutant de la calnexine dépourvu du domaine central hautement conservé (Δhcd_Cnx1p). La caractérisation de l’état Cin a révélé plusieurs caractéristiques particulières telle la dominance, sa transmission de façon non-Mendélienne à la progéniture méïotique et sa transmission par des extraits protéiques dépourvus d’acides nucléiques. Toutes ces propriétés suggèrent donc que l’état Cin est médié via un élément de type prion. Le gène cif1+, pour calnexin independence factor, a été isolé lors de criblages visant à identifier des gènes impliqués dans l’état Cin. Il encode pour une protéine orpheline dont la surexpression induit de façon stable un état de viabilité en l’absence de la calnexine. Cet état diffère génétiquement et phénotypiquement de l’état Cin induit par le mutant Δhcd_Cnx1p préalablement caractérisé, ce qui suggère deux voies parallèles de signalisation du phénomène Cin. Une caractérisation exhaustive de Cif1p a permis de démontrer qu’il ne s’agissait pas du prion responsable de l’état Cin, malgré que cette protéine possède certaines propriétés typiques des prions in vitro. Finalement, Cif1p est une protéine nucléolaire dont la bonne localisation est essentielle à sa capacité à induire l’état Cin. Ceci suggère une interaction entre la fonction essentielle de la calnexine et une fonction exécutée dans le nucléole. Lors d’études visant à élucider la fonction cellulaire de Cif1p, il a été établi qu’elle interagissait avec certaines protéines de la grosse sous-unité du ribosome telle la protéine L3. Cependant, Cif1p ne co-sédimente pas avec des sous-unités ribosomales assemblées, des ribosomes ou des polysomes. De plus, des cellules contenant une délétion génomique de cif1 voient leur contenu en ribosomes perturbé lors de la phase stationnaire. Il semble donc que Cif1p joue un rôle dans la biosynthèse des ribosomes lors de la phase stationnaire. Ce rôle spécifique à cette phase de croissance coincide avec un clivage de la portion N-terminale de Cif1p, clivage qui a lieu lors de l’entrée des cellules en phase stationnaire. De plus, des études effectuées récemment dans notre laboratoire proposent que la calnexine joue un rôle important dans la signalisation de l’apoptose, et ce particulièrement en phase stationnaire. Ainsi, une voie impliquant Cif1p, sa fonction nucléolaire dans la biosynthèse des ribosomes en phase stationnaire, la calnexine et la médiation de l’apoptose semble se dessiner. D’autres travaux, notamment sur la fonction exacte de Cif1p, le rôle de son clivage et les autres composantes impliquées dans le phénomène Cin nous permettront de dessiner un portrait plus complet de cette voie cellulaire inédite.

Substance P, récepteurs NK1 et neurones à sérotonine : relations anatomiques et fonctionnelles dans le noyau raphe dorsalis

Nous avons étudié les relations anatomiques entre les systèmes de neurotransmission à substance P (SP) et à sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans le noyau du raphé dorsal (NRD) du rongeur, afin de mieux comprendre les interactions entre ces systèmes durant la régulation de l’humeur. Le NRD reçoit une innervation SP provenant de l’habenula, et le blocage pharmacologique des récepteurs neurokinine-1 (rNK1) de la SP aurait des effets antidépresseurs. Chez le rongeur, le traitement par les antagonistes des rNK1 s’accompagne d’une désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A de la 5-HT et d’une hausse de l’activité des neurones 5-HT dans le NRD, suggérant des interactions locales entre ces deux systèmes. Dans un premier temps, nous avons démontré par doubles marquages immunocytochimiques en microscopies optique, confocale et électronique, la présence du rNK1 dans une sous-population de neurones 5-HT du NRD caudal. Lors de l’analyse en microscopie électronique, nous avons pu constater que les rNK1 étaient principalement cytoplasmiques dans les neurones 5-HT et membranaires sur les neurones non 5-HT du noyau. Grâce à d’autres doubles marquages, nous avons aussi pu identifier les neurones non-5-HT porteurs de rNK1 comme étant GABAergiques. Nous avons ensuite combiné l’immunomarquage de la SP avec celui du rNK1, dans le but d’examiner les relations entre les terminaisons (varicosités *) axonales SP et les neurones 5-HT (pourvus de rNK1 cytoplasmiques du NRD caudal. En simple marquage de la SP, nous avons pu estimer à 41% la fréquence avec laquelle les terminaisons SP font synapse. Dans le matériel doublement marqué pour la SP et son récepteur, les terminaisons SP ont été fréquemment retrouvées en contact direct ou à proximité des dendrites munies de rNK1 cytoplasmiques, mais toujours éloignées des dendrites à rNK1 membranaires. Pour tester l’hypothèse d’une internalisation soutenue des rNK1 par la SP dans les neurones 5-HT, nous avons ensuite examiné la localisation subcellulaire du récepteur chez le rat traité avec un antagoniste du rNK1, le RP67580. La densité du marquage des rNK1 a été mesurée dans le cytoplasme et sur la membrane des deux types de dendrites (5-HT: rNK1 cytoplasmiques; non 5-HT: rNK1 membranaires). Une heure après une injection unique de l’antagoniste, la distribution du rNK1 est apparue inchangée dans les deux types de neurones (5-HT et non 5-HT). Par contre, après un traitement quotidien de 7 ou 21 jours avec l’antagoniste, nous avons mesuré une augmentation significative des densités cytoplasmique et membranaire du rNK1 dans les neurones 5-HT, sans aucun changement dans les neurones non 5-HT. Ces traitements ont aussi augmenté l’expression du gène rNK1 dans le NRD. Enfin, nous avons mesuré une hausse de la densité membranaire du rNK1 dans les neurones 5-HT, sans hausse de densité cytoplasmique, par suite d’une lésion bilatérale de l’habenula. Ces résultats confortent l’hypothèse d’une activation et d’une internalisation soutenues des rNK1 par la SP dans les neurones 5-HT du NRD caudal. Ils suggèrent aussi que le trafic des rNK1 dans les neurones 5-HT du NRD représente un mécanisme cellulaire en contrôle de l’activation du système 5-HT par les afférences SP en provenance de l’habenula.

Les récepteurs intracellulaires de l'angiotensine II : nouvelles cibles thérapeutiques pour le remodelage cardiaque

L'angiotensine-II (Ang-II), synthétisée à partir de sources extracardiaques et intracardiaques, régule l'homéostasie cardiaque en favorisant des effets mitogéniques et en promouvant la croissance cellulaire résultant d’une altération de l'expression génique. Dans cette étude, nous avons évalué la possibilité que les récepteurs de l'angiotensine-1 (AT1) ou les récepteurs de l'angiotensine-2 (AT2) situés sur l'enveloppe nucléaire régulent l’expression génique des cardiomyocytes. En analysant les noyaux cellulaires retenus des fractions de cœur de rat par immunobuvardage Western, nous avons détecté une co-purification préférentielle des protéines AT1 et AT2 avec un marqueur de la membrane nucléaire (Nup 62), par rapport aux marqueurs de la membrane plasmique (Calpactin I), de l’appareil de Golgi (GRP 78) ou du réticulum endoplasmique (GM130). La microscopie confocale a permis de démontrer la présence des AT1 et AT2 dans les membranes nucléaires. La microinjection de l’Ang-II-FITC sur des cardiomyocytes a provoqué une liaison de préférence aux sites nucléaires. Les enregistrements de transients calciques ont illustré que les AT1 nucléaires régulent le relâchement du Ca2+. L’incubation des ligands spécifiques d’AT1 et d’AT2 avec l’UTP [α32P] a résulté en une synthèse de novo d’ARN (par exemple, 16,9 ± 0,5 cpm/ng ADN contrôle vs 162,4 ± 29,7 cpm/ng ADN-Ang II, 219,4 ± 8,2 cpm/ng ADN L -162313 (AT1) et 126,5 ± 8,7 cpm/ng ADN CGP42112A (AT2), P <0,001). L’incubation des noyaux avec Ang-II augmente de façon significative l’expression de NFκB, une réponse qui est réprimée partiellement par la co-administration de valsartan ou de PD123177. Les expériences dose-réponse avec Ang-II administrée à l'ensemble des noyaux purifiés vs. aux cardiomyocytes seuls a montré une augmentation plus importante dans les niveaux d'ARNm de NFκB avec une affinité de ~ 3 fois plus grande (valeurs d’EC50 = 9 contre 28 pmol/L, respectivement), suggérant un rôle préférentiel nucléaire dans la signalisation. Par conséquent, nous avons conclu que les membranes cardiaques nucléaires possèdent des récepteurs d’Ang-II couplés à des voies de signalisation et à la transcription génique. La signalisation nucléaire pourrait jouer un rôle clé dans les changements de l'expression de gènes cardiaques, entraînant ainsi des implications mécanistiques et thérapeutiques diverses.

L’influence du développement durable à travers la formation universitaire en design industriel

Aujourd’hui, nous savons qu’environ 75 à 80% des impacts environnementaux des produits sont déterminés lors de la conception. Le rôle du designer industriel est donc crucial pour arriver à une forme de développement plus viable. Cette recherche tente de cibler les champs de connaissances qui devraient faire partie de la formation des professionnels du développement de produits pour y intégrer les aspects environnementaux. Après une recension de la littérature en design industriel, en pédagogie et en environnement, l’étude de terrain a été conduite en deux temps. Selon des critères prédéfinis, des programmes universitaires « spécialisés » en environnement/développement durable, au Québec, ainsi que des formations en éco-conception, offerts en France, ont été analysés. L’étude de terrain a été complétée par un entretien en profondeur semi-dirigé avec un consultant, qui aide des entreprises québécoises à intégrer l’environnement en développement de produits. L’analyse des informations recueillies met en évidence la nécessité de transformer rapidement les formations universitaires en conception de produits. Le nouveau cursus de design industriel devrait; 1. Intégrer les connaissances relatives aux impacts environnementaux; 2. Encourager le travail en équipes multidisciplinaires pour enrichir la collecte d’informations relative aux projets de développement; 3. Établir une collaboration étroite entre les établissements d’enseignement et les industries, ce qui est essentiel à la compréhension des enjeux de développement de produits et services (culture de l’entreprise, coût, délais, logistique, réglementation, etc.).

Syndrome inflammatoire chez les schizophrènes toxicomanes

La schizophrénie est une maladie mentale grave qui présente une comorbidité fréquente avec la toxicomanie et avec divers troubles immunitaires. Une méta-analyse réalisée récemment dans notre laboratoire a montré une augmentation d’IL-6 (une cytokine pro-inflammatoire), du récepteur soluble d’IL-2 (un marqueur d’activation du système immunitaire), et d’IL-1RA (une cytokine anti-inflammatoire) dans la schizophrénie, suggérant l’existence d’un syndrome inflammatoire dans cette maladie. La toxicomanie aussi est associée au dérèglement du réseau des cytokines inflammatoires, mais les effets dépendent du type de drogues et ils sont parfois diamétralement opposés. On dispose encore de peu d’informations sur le statut immunitaire et inflammatoire des patients qui ont un double diagnostic de schizophrénie et de toxicomanie. Le but de ce travail était d’explorer l’existence d’un état inflammatoire systémique chez les patients schizophrènes et toxicomanes, et l’influence du traitement avec un médicament antipsychotique atypique, la quétiapine. Les objectifs spécifiques étaient : 1) Mesurer les concentrations plasmatiques des cytokines inflammatoires chez les schizophrènes et toxicomanes avant, pendant et après traitement avec la quétiapine ; et 2) Faire des études de corrélations entre les taux de cytokines, les symptômes cliniques, et la consommation de drogues. Les résultats montrent que comparativement aux contrôles normaux, les patients avec un double diagnostic présentent une augmentation d’IL-6, d’IL-1RA, du sIL-2R et d’IL-8 avant traitement à la quétiapine. Les augmentations des concentrations plasmatiques d’IL-1RA sont particulièrement importantes chez les patients avec double diagnostic, si on les compare à celles publiées chez les schizophrènes sans toxicomanie. Le traitement à la quétiapine n’influence pas les concentrations plasmatiques de ces cytokines, sauf sIL-2R qui augmente davantage au cours du traitement. Des corrélations positives de puissance modérée sont retrouvées entre IL-6 et dépression, IL-6 et alcool, IL-1RA et cognition, IL-8 et dépression, IL-8 et alcool, sIL-2R et cannabis. Notre étude révèle que la réponse inflammatoire est activée chez les schizophrènes et toxicomanes. De plus, la toxicomanie semble jouer un rôle facilitant ou potentialisateur dans les augmentations des taux circulants d’IL-1RA. Les études en cours sur différentes populations de schizophrènes avec ou sans toxicomanie, et chez des toxicomanes non schizophrènes permettront de préciser le rôle des différentes drogues d’abus dans le syndrome inflammatoire chez les schizophrènes, ainsi que les implications de ce syndrome sur le plan clinique et thérapeutique.

Identification précoce des nouveau-nés qui auront des problèmes de développement à deux ans: utilité de l'Évaluation neurologique d'Amiel-Tison

Malgré les avancées médicales, la prédiction précoce du devenir développemental des enfants nés prématurément demeure un défi. Ces enfants sont à risque de séquelles plus ou moins sévères telles l'infirmité motrice d'origine cérébrale, les déficiences intellectuelles et sensorielles ainsi que les difficultés d'apprentissage. Afin de diminuer l’impact fonctionnel de ces séquelles, l’identification de marqueurs précoces devient un enjeu important. Dans le contexte actuel de ressources financières et humaines limitées, seuls les enfants nés avant 29 semaines de gestation ou avec un poids de naissance (PN) <1250g sont systématiquement suivis, laissant pour compte 95% des enfants prématurés. L’identification de marqueurs précoces permettrait de cibler les enfants nés après 28 semaines de gestation porteurs de séquelles. Le principal objectif des présents travaux visait à évaluer l’utilité de l’Évaluation neurologique d’Amiel-Tison (ENAT) dans l’identification et le suivi des enfants nés entre 29 et 37 semaines de gestation et qui présenteront des problèmes neurodéveloppementaux à l’âge corrigé (AC) de 24 mois. Plus précisément, la fidélité inter-examinateurs, la stabilité ainsi que la validité prédictive de l’ENAT ont été évaluées. La cohorte était composée initialement de 173 enfants nés entre 290/7 et 370/7 semaines de gestation, avec un PN<2500g et ayant passé au moins 24 heures à l’unité de soins néonatals du CHU Sainte-Justine. Les enfants étaient évalués avec l’ENAT à terme et aux AC de 4, 8, 12 et 24 mois. À l’AC de 24 mois, leur développement était évalué à l’aide du Bayley Scales of Infant Development–II. Les principaux résultats révèlent une excellente fidélité inter-examinateurs ainsi qu’une bonne stabilité au cours des deux premières années de vie du statut et des signes neurologiques. Des différences significatives à l’AC de deux ans ont été relevées aux performances développementales en fonction du statut neurologique à terme, qui constitue l’un des meilleurs facteurs prédictifs de ces performances. Les résultats encouragent l’intégration du statut neurologique tel que mesuré par l’ENAT comme marqueur précoce dans le cours d’une surveillance neurodéveloppementale des enfants les plus à risque.

Étude comparative de l'anatomie des plaies de greffe de cornée par tomographie de cohérence optique (OCT)

Cette thèse porte sur l’étude de l’anatomie de la cornée après 3 techniques de greffe soient, la greffe totale traditionnelle (GTT) et des techniques de greffe lamellaire postérieur (GLP) telles que la greffe lamellaire endothéliale profonde (DLEK) et la greffe endothélium/membrane de Descemet (EDMG) pour le traitement des maladies de l’endothélium, telles que la dystrophie de Fuchs et de la kératopathie de l’aphaque et du pseudophaque. Dans ce contexte, cette thèse contribue également à démontrer l’utilité de la tomographie de cohérence optique (OCT) pour l’étude de l’anatomie des plaies chirurgicales la cornée post transplantation. Au cours de ce travail nous avons étudié l'anatomie de la DLEK, avant et 1, 6, 12 et 24 mois après la chirurgie. Nous avons utilisé le Stratus OCT (Version 3, Carl Zeiss, Meditec Inc.) pour documenter l’anatomie de la plaie. L'acquisition et la manipulation des images du Stratus OCT, instrument qui à été conçu originalement pour l’étude de la rétine et du nerf optique, ont été adaptées pour l'analyse du segment antérieur de l’oeil. Des images cornéennes centrales verticales et horizontales, ainsi que 4 mesures radiaires perpendiculaires à la plaie à 12, 3, 6 et 9 heures ont été obtenues. Les paramètres suivants ont été étudiés: (1) Les espaces (gap) entre les rebords du disque donneur et ceux du receveur, (2) les dénivelés de surface postérieure (step) entre le les rebords du disque donneur et ceux du receveur, (3) la compression tissulaire, (4) le décollement du greffon, 6) les élévations de la surface antérieure de la cornée et 7) la pachymétrie centrale de la cornée. Les mesures d’épaisseur totale de la cornée ont été comparées et corrélées avec celles obtenues avec un pachymètre à ultra-sons. Des mesures d’acuité visuelle, de réfraction manifeste et de topographie ont aussi été acquises afin d’évaluer les résultats fonctionnels. Enfin, nous avons comparé les données de DLEK à celles obtenues de l’EDMG et de la GTT, afin de caractériser les plaies et de cerner les avantages et inconvénients relatifs à chaque technique chirurgicale. Nos résultats anatomiques ont montré des différences importantes entre les trois techniques chirurgicales. Certains des paramètres étudiés, comme le sep et le gap, ont été plus prononcés dans la GTT que dans la DLEK et complètement absents dans l’EDMG. D’autres, comme la compression tissulaire et le décollement du greffon n’ont été observés que dans la DLEK. Ceci laisse entrevoir que la distorsion de la plaie varie proportionnellement à la profondeur de la découpe stromale du receveur, à partir de la face postérieure de la cornée. Moins la découpe s’avance vers la face antérieure (comme dans l’EDMG), moins elle affecte l’intégrité anatomique de la cornée, le pire cas étant la découpe totale comme dans la GTT. Cependant, tous les paramètres d’apposition postérieure sous-optimale et d’élévation de la surface antérieure (ce dernier observé uniquement dans la GTT) finissent par diminuer avec le temps, évoluant à des degrés variables vers un profil topographique plus semblable à celui d’une cornée normale. Ce processus paraît plus long et plus incomplet dans les cas de GTT à cause du type de plaie, de la présence de sutures et de la durée de la cicatrisation. Les valeurs moyennes d’épaisseur centrale se sont normalisées après la chirurgie. De plus, ces valeurs moyennes obtenues par OCT étaient fortement corrélées à celles obtenues par la pachymétrie à ultra-sons et nous n’avons remarqué aucune différence significative entre les valeurs moyennes des deux techniques de mesure. L’OCT s’est avéré un outil utile pour l’étude de l’anatomie microscopique des plaies chirurgicales. Les résultats d’acuité visuelle, de réfraction et de topographie des techniques de GLP ont montré qu’il existe une récupération visuelle rapide et sans changements significatifs de l’astigmatisme, contrairement à la GTT avec et sans suture. La GLP a permis une meilleure conservation de la morphologie de la cornée, et par conséquence des meilleurs résultats fonctionnels que la greffe de pleine épaisseur. Ceci nous permet d’avancer que la GLP pourrait être la technique chirurgicale à adopter comme traitement pour les maladies de l’endothélium cornéen.

Étude de l’étoile Wolf-Rayet variable WR 46 dans l’ultraviolet lointain et les rayons X

L’étoile Wolf-Rayet WR 46 est connue pour sa variabilité complexe sur des échelles de temps relativement courtes de quelques heures et sur des échelles de temps plus longues de plusieurs mois. Des décalages périodiques mais intermittents en vitesse radiale ont déjà été observés dans ses raies d’émission optiques. Plusieurs périodes photométriques ont aussi été mesurées dans le passé. Des pulsations non-radiales, une modulation liée à la rotation rapide, ou encore la présence d’un compagnon de faible masse dont la présence reste à confirmer ont été proposées pour expliquer le comportement de l’étoile sur des échelles de temps de quelques heures. Dans un effort pour dévoiler sa vraie nature, nous avons observé WR 46 avec le satellite FUSE sur plusieurs cycles de variabilité à court terme. Nous avons trouvé des variations sur une échelle de temps d’environ 7,5 heures dans le continu ultraviolet lointain, dans l’aile bleue de la composante d’absorption du profil P Cygni du doublet de O vi 1032, 1038, ainsi que dans la composante d’absorption du profil P Cygni de S vi 933, 944. Nous avons également récupéré des données archivées de cette étoile obtenues avec le satellite XMM-Newton. La courbe de lumière en rayons X montre des variations sur une échelle de temps similaire aux courbes de lumière du continu ultraviolet et ultraviolet lointain, et le spectre rayons X de WR 46 est très mou avec un pic d’émission à des énergies plus faibles que 1 keV. Nous discutons des différentes contraintes sur la nature de la variabilité de cette étoile que ces nouvelles observations aident à poser. Parmi les scénarios suggérés, nous concluons que celui des pulsations non-radiales est le plus probable, bien que nous soyons encore loin d’une compréhension détaillée de WR 46.

Etude des propriétés physicochimiques des vecteurs nanoparticulaires

Cette thèse rapporte l’étude des propriétés physicochimiques des nanoparticles polymériques et leur impact sur l’interaction avec les cellules vivantes. Nous nous sommes tout spécialement attachés à étudier l’effet des propriétés adhésives et mécaniques des nanoparticules sur leur capacité de pénétration de la membrane cellulaire. Pour ce faire, nous avons tout d’abord utilisé des nanoparticules d’acide polylactique (PLA) fonctionnalisées en surface avec un ligand des sélectines E et P. Le greffage du ligand sur la particule s’est fait par une nouvelle méthode expérimentale garantissant la présence du ligand à la surface de la particule durant toute sa durée de vie. Cette méthode consiste à mélanger un polymère fonctionnalisé avec le ligand avec un autre polymère non fonctionnalisé. La présence du ligand à la surface des nanoparticules formées à partir de ce mélange de polymères a été confirmée par analyse ToF SIMS. Nous avons pu prouver que les particules possédant le ligand greffé à leur surface démontraient une capacité adhésive supérieure à leurs homologues non fonctionnalisés sur des cellules endothéliales HUVEC activées par différentes drogues. De plus, le captage des particules par les cellules HUVEC est modulé par le niveau d’expression des récepteurs selectine E et P et aussi par la quantité de ligand libre. Ces résultats montrent clairement que le greffage du ligand confère aux particules des propriétés adhésives accrues et spécifiques ce qui permet leur usage postérieure comme vecteur pharmaceutique capable de cibler un récepteur particulier à la surface d’une cellule. Nous avons aussi démontré que l’interaction entre les nanoparticules et la membrane cellulaire peut aussi être contrôlée aussi bien par les propriétés mécaniques de la cellule que de la nanoparticule. Dans une première étape, nous avons mesuré à l’aide de l’appareil de forces de surface l’élasticité de cellules macrophagiques déposées sur différents substrats. En contrôlant l’interaction entre la cellule et le substrat sur lequel elle repose nous avons montré qu’il était possible de modifier à ii volonté les propriétés mécaniques cellulaire. Une augmentation de l’élasticité cellulaire s’accompagne d’une augmentation systématique de l’internalisation de nanoparticules de PLA non fonctionnalisées. Ceci suggère un rôle prépondérant des propriétés mécaniques du cortex cellulaire dans le captage des nanoparticules de PLA. Dans une seconde étape, nous avons étudié l’effet des propriétés mécaniques des nanoparticules sur leur capacité de pénétration cellulaire. Pour ce faire, nous avons synthétisé des particules d’hydrogel dont l’élasticité était contrôlée par le degré d’agent réticulant inclus dans leur formulation. Le contrôle des propriétés mécaniques des nanoparticules a été confirmé par la mesure du module de Young des particules par microscopie de force atomique. L’impact des propriétés mécaniques de ces particules sur leur capacité de pénétration dans les cellules vivantes a été étudié sur des cellules macrophagiques de souris. Les résultats ont montré que la cinétique d’internalisation, la quantité de particules internalisées et le mécanisme d’internalisation dépendent tous du module de Young des nanoparticules. Aucune différence dans le trajet intracellulaire des particules n’a pu être observée malgré le fait que différentes voies d’internalisation aient été observées. Ce dernier résultat peut s’expliquer par le fait que les nanoparticules sont internalisées par plusieurs voie simultanément ce qui facilite leur accumulation dans les organelles digestives intracellulaires. Un modèle simple permettant d’expliquer ces résultats a été proposé et discuté.

Identification and characterization of the transcriptional targets of the WNT/β-catenin signaling pathway in granulosa cells

Les Wnts représentent une famille de glycoprotéines de signalisation qui sont connues pour les nombreux rôles qu'ils jouent durant le développement embryonnaire et dans la cancerogénèse. Plusieurs Wnts, leurs récepteurs (Fzd) et d'autres composants des voies de signalisation des Wnt sont exprimés dans l’ovaire postnatal, et il a été démontré que l’expression de certains de ces gènes est régulée pendant le développement et l'ovulation/luteinization folliculaires. Toutefois, leurs rôles physiologiques dans l’ovaire demeurent mal définis. Pour étudier le rôle de WNT4 dans le développement folliculaire, nous avons entrepris d’identifier ses cibles transcriptionnels dans les cellules de la granulosa. Pour ce faire, nous avons employé la souris Catnbflox(ex3)/flox(ex3), chez laquelle une activation constitutive de la voie de Wnt/β-catenin a lieu suite à l’action de la recombinare Cre. Des cellules de la granulosa de ces souris ont été mises en culture et infectées avec un adenovirus pour causer la surexpression de WNT4 ou l’expression de Cre. L’ARN a alors été extrait de ces cellules et analysé par micro-puce. Les résultats ont démontré qu’une forte proportion des gènes induits par WNT4 étaient des gènes impliqués dans la réponse cellulaire au stress. Presque tous gènes induits par WNT4 ont également été induits par Cre, indiquant que WNT4 signale via la voie Wnt/β-catenin dans ces cellules. Nos résultats suggèrent donc que WNT4 favorise la survie des follicules par l’induction de gènes de réponse au stress dans les cellules de la granulosa, augmentant ainsi la résistance cellulaire à l'apoptose.

An Epistemic Argument in Support of Liberal Neutrality

My aim in the present paper is to develop a new kind of argument in support of the ideal of liberal neutrality. This argument combines some basic moral principles with a thesis about the relationship between the correct standards of justification for a belief/action and certain contextual factors. The idea is that the level of importance of what is at stake in a specific context of action determines how demanding the correct standards to justify an action based on a specific set of beliefs ought to be. In certain exceptional contexts –where the seriousness of harm in case of mistake and the level of an agent’s responsibility for the outcome of his action are specially high– a very small probability of making a mistake should be recognized as a good reason to avoid to act based on beliefs that we nonetheless affirm with a high degree of confidence and that actually justify our action in other contexts. The further steps of the argument consist in probing 1) that the fundamental state’s policies are such a case of exceptional context, 2) that perfectionist policies are the type of actions we should avoid, and 3) that policies that satisfy neutral standards of justification are not affected by the reasons which lead to reject perfectionist policies.

Asthma during Pregnancy

L’asthme est connu comme l’une des maladies chroniques les plus fréquentes chez la femme enceinte avec une prévalence de 4 à 8%. La prévalence élevée de l’asthme fait en sorte qu’on se préoccupe de l’impact de la grossesse sur l’asthme et de l’impact de l’asthme sur les issus de la grossesse. La littérature présente des résultats conflictuels concernant l’impact de l’asthme maternel sur les issus périnatales comme les naissances prématurées, les bébés de petit poids et les bébés de petit poids pour l’âge gestationnel (PPGA). De plus, les données scientifiques sont rares concernant l’impact de la sévérité et de la maîtrise de l’asthme durant la grossesse sur les issus périnatales. Donc, nous avons mené cinq études pour réaliser les objectifs suivants: 1. Le développement et la validation de deux indexes pour mesurer la sévérité et la maîtrise de l’asthme. 2. L’évaluation de l’impact du sexe du fœtus sur le risque d’exacerbation de l’asthme maternel et l’utilisation de médicaments antiasthmatiques durant la grossesse; 3. L’évaluation de l’impact de l’asthme maternel sur les issus périnatales; 4. L’évaluation de l’impact de la sévérité de l’asthme maternel durant la grossesse sur les issus périnatales; 5. L’évaluation de l’impact de la maîtrise de l’asthme maternel durant la grossesse sur les issus périnatales. Pour réaliser ces projets de recherche, nous avons travaillé avec une large cohorte de grossesse reconstruite à partir du croisement de trois banques de données administratives du Québec recouvrant la période entre 1990 et 2002. Pour les trois dernières études, nous avons utilisé un devis de cohorte à deux phases d’échantillonnage pour obtenir, à l’aide d’un questionnaire postal, des informations complémentaires qui ne se trouvaient pas dans les banques de données, comme la consommation de cigarettes et d’alcool pendant la grossesse. Nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les mères de fétus féminins et de fétus masculins pour les exacerbations de l’asthme pendant la grossesse (aRR=1.02; IC 95%: 0.92 to 1.14). Par contre, nous avons trouvé que le risque de bébé PPGA (OR: 1.27, IC 95%: 1.14-1.41), de bébé de petit poids (OR: 1.41, IC 95%:1.22-1.63) et de naissance prématurée (OR: 1.64, IC 95%:1.46-1.83) était significativement plus élevés chez les femmes asthmatiques que chez les femmes non asthmatiques. De plus, nous avons démontré que le risque d’un bébé PPAG était significativement plus élevé chez les femmes avec un asthme sévère (OR:1.48, IC 95%: 1.15-1.91) et modéré (OR: 1.30, IC 95%:1.10-1.55) que chez les femmes qui avaient un asthme léger. Nous avons aussi observé que les femmes qui avaient un asthme bien maîtrisé durant la grossesse étaient significativement plus à risque d’avoir un bébé PPAG (OR:1.28, IC 95%: 1.15-1.43), un bébé de petit poids (OR: 1.42, IC 95%:1.22-1.66), et un bébé prématuré (OR: 1.63, IC 95%:1.46-1.83) que les femmes non asthmatiques. D’après nos résultats, toutes les femmes asthmatiques même celles qui ont un asthme bien maîtrisé doivent être suivies de près durant la grossesse car elles courent un risque plus élevé d’avoir des issus de grossesses défavorables pour leur nouveau-né.