897 resultados para Lymphocytes T DP (CD4 CD8 )
Resumo:
Les thrapies du cancer, comme la radiothrapie et la chimiothrapie, sont couramment utilises mais ont de nombreux effets secondaires. Ces thrapies invasives pour le patient ncessitent d'tre amliores et de nombreuses avances ont t faites afin d'adapter et de personnaliser le traitement du cancer. L'immunothrapie a pour but de renforcer le systme immunitaire du patient et de le rediriger de manire spcifique contre la tumeur. Dans notre projet, nous activons les lymphocytes Invariant Natural Killer T (iNKT) afin de mettre en place une immunothrapie innovatrice contre le cancer. Les cellules iNKT sont une unique sous-population de lymphocytes T qui ont la particularit de runir les proprits de l'immunit inne ainsi qu'adaptative. En effet, les cellules iNKT expriment leur surface des molcules prsentes aussi sur les cellules tueuses NK, caractristique de l'immunit inne, ainsi qu'un rcepteur de cellules T (TCR) qui reprsente l'immunit adaptative. Les cellules iNKT reconnaissent avec leur TCR des antignes prsents par la molcule CD1d. Les antignes sont des protines, des polysaccharides ou des lipides reconnus par les cellules du systme immunitaire ou les anticorps pour engendrer une rponse immunitaire. Dans le cas des cellules iNKT, l'alpha-galactosylceramide (αGC) est un antigne lipidique frquemment utilis dans les tudes cliniques comme puissant activateur. Aprs l'activation des cellules iNKT avec l'αGC, celles-ci produisent abondamment et rapidement des cytokines. Ces cytokines sont des molcules agissant comme des signaux activateurs d'autres cellules du systme immunitaire telles que les cellules NK et les lymphocytes T. Cependant, les cellules iNKT deviennent anergiques aprs un seul traitement avec l'αGC c'est dire qu'elles ne peuvent plus tre ractives, ce qui limite leur utilisation dans l'immunothrapie du cancer. Dans notre groupe, Stirnemann et al ont publi une molcule recombinante innovante, compose de la molcule CD1d soluble et charge avec le ligand αGC (αGC/sCD1d). Cette protine est capable d'activer les cellules iNKT tout en vitant l'anergie. Dans le systme immunitaire, les anticorps sont indispensables pour combattre une infection bactrienne ou virale. En effet, les anticorps ont la capacit de reconnatre et lier spcifiquement un antigne et permettent l'limination de la cellule qui exprime cet antigne. Dans le domaine de l'immunothrapie, les anticorps sont utiliss afin de cibler des antignes prsents seulement par la tumeur. Ce procd permet de rduire efficacement les effets secondaires lors du traitement du cancer. Nous avons donc fusionn la protine recombinante αGC/CD1d un fragment d'anticorps qui reconnat un antigne spcifique des cellules tumorales. Dans une tude prclinique, nous avons dmontr que la protine αGC/sCD1d avec un fragment d'anticorps dirig contre la tumeur engendre une meilleure activation des cellules iNKT et entrane un effet anti-tumeur prolong. Cet effet anti-tumeur est augment compar une protine αGC/CD1d qui ne cible pas la tumeur. Nous avons aussi montr que l'activation des cellules iNKT avec la protine αGC/sCD1d-anti-tumeur amliore l'effet anti- tumoral d'un vaccin pour le cancer. Lors d'expriences in vitro, la protine αGC/sCD1d-anti- tumeur permet aussi d'activer les cellules humaines iNKT et ainsi tuer spcifiquement les cellules tumorales humaines. La protine αGC/sCD1d-anti-tumeur reprsente une alternative thrapeutique prometteuse dans l'immunothrapie du cancer. - Les cellules Invariant Natural Killer T (iNKT), dont les effets anti-tumoraux ont t dmontrs, sont de puissants activateurs des cellules Natural Killer (NK), des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T. Cependant, une seule injection du ligand de haute affinit alpha-galactosylceramide (αGC) n'induit une forte activation des cellules iNKT que durant une courte priode. Celle-ci est alors suivie d'une longue phase d'anergie, limitant ainsi leur utilisation pour la thrapie. Comme alternative prometteuse, nous avons montr que des injections rptes d'αGC charg sur une protine recombinante de CD1d soluble (αGC/sCD1d) chez la souris entranent une activation prolonge des cellules iNKT, associe une production continue de cytokine. De plus, le maintien de la ractivit des cellules iNKT permet de prolonger l'activit anti-tumorale lorsque la protine αGC/sCD1d est fusionne un fragment d'anticorps (scFv) dirig contre la tumeur. L'inhibition de la croissance tumorale n'est optimale que lorsque les souris sont traites avec la protine αGC/sCD1d-scFv ciblant la tumeur, la protine αGC/sCD1d-scFv non-approprie tant moins efficace. Dans le systme humain, les protines recombinantes αGC/sCD1d-anti-HER2 et anti-CEA sont capables d'activer et de faire prolifrer des cellules iNKT partir de PBMCs issues de donneurs sains. De plus, la protine αGC/sCD1d-scFv a la capacit d'activer directement des clones iNKT humains en l'absence de cellules prsentatrices d'antignes (CPA), contrairement au ligand αGC libre. Mais surtout, la lyse des cellules tumorales par les iNKT humaines n'est obtenue que lorsqu'elles sont incubes avec la protine αGC/sCD1d-scFv anti- tumeur. En outre, la redirection de la cytotoxicit des cellules iNKT vers la tumeur est suprieure celle obtenue avec une stimulation par des CPA charges avec l'αGC. Afin d'augmenter les effets anti-tumoraux, nous avons exploit la capacit des cellules iNKT activer l'immunit adaptive. Pour ce faire, nous avons combin l'immunothrapie NKT/CD1d avec un vaccin anti-tumoral compos d'un peptide OVA. Des effets synergiques ont t obtenus lorsque les traitements avec la protine αGC/sCD1d-anti-HER2 taient associs avec le CpG ODN comme adjuvant pour la vaccination avec le peptide OVA. Ces effets ont t observs travers l'activation de nombreux lymphocytes T CD8+ spcifique de la tumeur, ainsi que par la forte expansion des cellules NK. Les rponses, inne et adaptive, leves aprs le traitement avec la protine αGC/sCD1d-anti-HER2 combine au vaccin OVA/CpG ODN taient associes un fort ralentissement de la croissance des tumeurs B16- OVA-HER2. Cet effet anti-tumoral corrle avec l'enrichissement des lymphocytes T CD8+ spcifiques observ la tumeur. Afin d'tendre l'application des protines αGC/sCD1d et d'amliorer leur efficacit, nous avons dvelopp des fusions CD1d alternatives. Premirement, une protine αGC/sCD1d dimrique, qui permet d'augmenter l'avidit de la molcule CD1d pour les cellules iNKT. Dans un deuxime temps, nous avons fusionn la protine αGC/sCD1d avec un scFv dirig contre le rcepteur 3 du facteur de croissance pour l'endothlium vasculaire (VEGFR-3), afin de cibler l'environnement de la tumeur. Dans l'ensemble, ces rsultats dmontrent que la thrapie mdie par la protine recombinante αGC/sCD1d-scFv est une approche prometteuse pour rediriger l'immunit inne et adaptive vers le site tumoral. - Invariant Natural Killer T cells (iNKT) are potent activators of Natural Killer (NK), dendritic cells (DC) and T lymphocytes, and their anti-tumor activities have been well demonstrated. However, a single injection of the high affinity CD1d ligand alpha-galactosylceramide (αGC) leads to a strong but short-lived iNKT cell activation followed by a phase of long-term anergy, limiting the therapeutic use of this ligand. As a promising alternative, we have demonstrated that when αGC is loaded on recombinant soluble CD1d molecules (αGC/sCD1d), repeated injections in mice led to the sustained iNKT cell activation associated with continued cytokine secretion. Importantly, the retained reactivity of iNKT cell led to prolonged antitumor activity when the αGC/sCD1d was fused to an anti-tumor scFv fragments. Optimal inhibition of tumor growth was obtained only when mice were treated with the tumor-targeted αGC/CD1d-scFv fusion, whereas the irrelevant αGC/CD1d-scFv fusion was less efficient. When tested in a human system, the recombinant αGC/sCD1d-anti-HER2 and -anti-CEA fusion proteins were able to expand iNKT cells from PBMCs of healthy donors. Furthermore, the αGC/sCD1d-scFv fusion had the capacity to directly activate human iNKT cells clones without the presence of antigen-presenting cells (APCs), in contrast to the free αGC ligand. Most importantly, tumor cell killing by human iNKT cells was obtained only when co- incubated with the tumor targeted sCD1d-antitumor scFv, and their direct tumor cytotoxicity was superior to the bystander killing obtained with αGC-loaded APCs stimulation. To further enhance the anti-tumor effects, we exploited the ability of iNKT cells to transactivate the adaptive immunity, by combining the NKT/CD1d immunotherapy with a peptide cancer vaccine. Interestingly, synergistic effects were obtained when the αGC/sCD1d- anti-HER2 fusion treatment was combined with CpG ODN as adjuvant for the OVA peptide vaccine, as seen by higher numbers of activated antigen-specific CD8 T cells and NK cells, as compared to each regimen alone. The increased innate and adaptive immune responses upon combined tumor targeted sCD1d-scFv treatment and OVA/CpG vaccine were associated with a strong delay in B16-OVA-HER2 melanoma tumor growth, which correlated with an enrichment of antigen-specific CD8 cells at the tumor site. In order to extend the application of the CD1d fusion, we designed alternative CD1d fusion proteins. First, a dimeric αGC/sCD1d-Fc fusion, which permits to augment the avidity of the CD1d for iNKT cells and second, an αGC/sCD1d fused to an anti vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) scFv, in order to target tumor stroma environment. Altogether, these results demonstrate that the iNKT-mediated immunotherapy via recombinant αGC/sCD1d-scFv fusion is a promising approach to redirect the innate and adaptive antitumor immune response to the tumor site.
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We investigated whether mouse mammary tumor virus (MMTV) favors preactivated or naive B cells as targets for efficient infection. We have demonstrated previously that MMTV activates B cells upon infection. Here, we show that polyclonal activation of B cells leads instead to lower infection levels and attenuated superantigen-specific T-cell responses in vivo. This indicates that naive small resting B cells are the major targets of MMTV infection and that the activation induced by MMTV is sufficient to allow efficient infection.
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OBJECTIVE: A distinct subset of proinflammatory CD4+ T cells that produce interleukin-17 was recently identified. These cells are implicated in different autoimmune disease models, such as experimental autoimmune encephalomyelitis and collagen-induced arthritis, but their involvement in human autoimmune disease has not yet been clearly established. The purpose of this study was to assess the frequency and functional properties of Th17 cells in healthy donors and in patients with different autoimmune diseases. METHODS: Peripheral blood was obtained from 10 psoriatic arthritis (PsA), 10 ankylosing spondylitis (AS), 10 rheumatoid arthritis (RA), and 5 vitiligo patients, as well as from 25 healthy donors. Synovial tissue samples from a separate group of patients were also evaluated (obtained as paraffin-embedded sections). Peripheral blood cells were analyzed by multiparameter flow cytometry and immunohistochemistry. Cytokine production was examined by enzyme-linked immunosorbent assay and intracellular cytokine staining using specific monoclonal antibodies. Synovial tissue was examined for infiltrating T cells by immunohistochemical analysis. RESULTS: We found increased numbers of circulating Th17 cells in the peripheral blood of patients with seronegative spondylarthritides (PsA and AS), but not in patients with RA or vitiligo. In addition, Th17 cells from the spondylarthritis patients showed advanced differentiation and were polyfunctional in terms of T cell receptor-driven cytokine production. CONCLUSION: These observations suggest a role of Th17 cells in the pathogenesis of certain human autoimmune disorders, in particular the seronegative spondylarthritides.
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Psoriasis is a common T-cell-mediated skin disease with 2-3% prevalence worldwide. Psoriasis is considered to be an autoimmune disease, but the precise nature of the autoantigens triggering T-cell activation remains poorly understood. Here we find that two-thirds of patients with moderate-to-severe plaque psoriasis harbour CD4(+) and/or CD8(+) T cells specific for LL37, an antimicrobial peptide (AMP) overexpressed in psoriatic skin and reported to trigger activation of innate immune cells. LL37-specific T cells produce IFN-, and CD4(+) T cells also produce Th17 cytokines. LL37-specific T cells can infiltrate lesional skin and may be tracked in patients blood by tetramers staining. Presence of circulating LL37-specific T cells correlates significantly with disease activity, suggesting a contribution to disease pathogenesis. Thus, we uncover a role of LL37 as a T-cell autoantigen in psoriasis and provide evidence for a role of AMPs in both innate and adaptive immune cell activation.
Retroviral infection of the neonatal Peyer's Patch lymphocytes : the mouse mammary tumor virus model
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Tesis (Maestra en Ciencias con Acentuacin en Inmunolobiologa) UANL, 2012.
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La rplique provient de Rjean Lapointe, Jacques Thibodeau et Patrick Hwu; Rjean Lapointe et Jacques Thibodeau sont affilis la facult de mdecine de l'Universit de Montral
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Affiliation: Facult de mdecine, Universit de Montral & CANVAC
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BACKGROUND: HIV-1 Vpu targets newly synthesized CD4 receptor for rapid degradation by a process reminiscent of endoplasmic reticulum (ER)-associated protein degradation (ERAD). Vpu is thought to act as an adaptor protein, connecting CD4 to the ubiquitin (Ub)-proteasome degradative system through an interaction with beta-TrCP, a component of the SCFbeta-TrCP E3 Ub ligase complex. RESULTS: Here, we provide direct evidence indicating that Vpu promotes trans-ubiquitination of CD4 through recruitment of SCFbeta-TrCP in human cells. To examine whether Ub conjugation occurs on the cytosolic tail of CD4, we substituted all four Ub acceptor lysine residues for arginines. Replacement of cytosolic lysine residues reduced but did not prevent Vpu-mediated CD4 degradation and ubiquitination, suggesting that Vpu-mediated CD4 degradation is not entirely dependent on the ubiquitination of cytosolic lysines and as such might also involve ubiquitination of other sites. Cell fractionation studies revealed that Vpu enhanced the levels of ubiquitinated forms of CD4 detected in association with not only the ER membrane but also the cytosol. Interestingly, significant amounts of membrane-associated ubiquitinated CD4 appeared to be fully dislocated since they could be recovered following sodium carbonate salt treatment. Finally, expression of a transdominant negative mutant of the AAA ATPase Cdc48/p97 involved in the extraction of ERAD substrates from the ER membrane inhibited Vpu-mediated CD4 degradation. CONCLUSION: Taken together, these results are consistent with a model whereby HIV-1 Vpu targets CD4 for degradation by an ERAD-like process involving most likely poly-ubiquitination of the CD4 cytosolic tail by SCFbeta-TrCP prior to dislocation of receptor molecules across the ER membrane by a process that depends on the AAA ATPase Cdc48/p97.
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Les molcules classiques du CMH de classe II prsentent des peptides antigniques aux lymphocytes T CD4+. Cette prsentation est rgule par deux molcules non classiques : HLA-DM catalyse la relche de CLIP et le chargement de peptides et HLA-DO module lactivit de DM. Une expression insuffisante en cellules dinsectes empche les expriences de cristallisation de DO, probablement en raison de sa conformation, rendant DO instable et inapte sortir du rticulum endoplasmique (RE). DM corrige la conformation de DO et permet sa sortie du RE. Aussi, par ses ponts disulfures uniques, DM adopte une conformation stable et peut sortir du RE sans lier dautre molcule. Nous avons tent de corriger la conformation de DO en introduisant des cystines pour tablir des ponts homologues ceux de DM. La conformation de DO ne fut pas corrige. Par ailleurs, nous avons augment lexpression de DO en introduisant une squence partielle de Kozak. Nous avons aussi tudi leffet de DM sur lexpression de DO. DM a favoris lexpression de DO, probablement en diminuant sa dgradation. Chaque chane du dimre DM est implique dans loxydation de sa chane partenaire. La conformation non-optimale de DO pourrait traduire une incapacit des chanes ou favoriser loxydation de sa partenaire; DM corrigerait ce problme. Notre analyse dimmunobuvardage de type Western a toutefois dmontr que DM ne modifie pas ltat doxydation de DO et DO. Finalement, nous avons tudi linteraction DO-DM. Lacide amin DOE41 est impliqu dans cette liaison. Certains des acides amins entre 80 et 84 pourraient tre impliqus. Nous avons mut des acides amins de cette rgion de DO. Les rsidus tests ne semblent pas impliqus dans la liaison DO-DM. Lobtention de la structure tridimensionnelle de DO et la caractrisation de son tat oxydatif et de sa liaison DM permettront de mieux comprendre son rle.
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Drak2 est un membre de la famille des protines associes la mort et cest une srine/thronine kinase. Chez les souris mutantes nulles Drak2, les cellules T ne prsentent aucune dfectuosit apparente en apoptose induite par activation, aprs stimulation avec anti-CD3 et anti-CD28, mais ont un seuil de stimulation rduit, compares aux cellules T de type sauvage (TS). Dans notre tude, lanalyse dhybridation in situ a rvl que lexpression de Drak2 est ubiquiste au stade de la mi-gestation chez les embryons, suivie dune expression plus focale dans les divers organes pendant la priode prinatale et lge adulte, notamment dans le thymus, la rate, les ganglions lymphatiques, le cervelet, les noyaux suprachiasmatiques, la glande pituitaire, les lobes olfactifs, la mdullaire surrnale, lestomac, la peau et les testicules. Nous avons cr des souris transgniques (Tg) Drak2 en utilisant le promoteur humain beta-actine. Ces souris Tg montraient des ratios normaux entre cellules T versus B et entre cellules CD4 versus CD8, mais leur cellularit et leur poids splniques taient infrieurs compar aux souris de type sauvage. Aprs activation TCR, la rponse prolifrative des cellules T Tg Drak2 tait normale, mme si leur production dinterleukine (IL)-2 et IL-4 mais non dinterfron-r tait augmente. Les cellules T Tg Drak2 actives ont dmontr une apoptose significativement accrue en prsence dIL-2 exogne. Au niveau molculaire, les cellules T Tg Drak2 ont manifest une augmentation moins leve des facteurs anti-apoptotiques durant lactivation; un tel changement a probablement rendu les cellules vulnrables aux attaques subsquentes dIL-2. Lapoptose compromise dans les cellulesT Tg Drak2 a t associe un nombre rduit de cellules T ayant le phnotype des cellules mmoires (CD62Llo) et avec des ractions secondaires rprimes des cellules T dans lhypersensibilit de type diffr. Ces rsultats dmontrent que Drak2 sexprime dans le compartiment des cellules T mais nest pas spcifique aux cellules T; et aussi quil joue des rles dterminants dans lapoptose des cellules T et dans le dveloppement des cellules mmoires T. En outre, nous avons recherch le rle de Drak2 dans la survie des cellules beta et le diabte. LARNm et la protine Drak2 ont t rapidement induits dans les cellules beta de llot aprs stimulation exogne par les cytokines inflammatoires ou les acides gras libres et qui est prsente de faon endogne dans le diabte, quil soit de type 1 ou de type 2. La rgulation positive de Drak2 a t accompagne dune apoptose accrue des cellules beta. Lapoptose des cellules beta provoque par les stimuli en question a t inhibe par la chute de Drak2 en utilisant petit ARNi. Inversement, la surexpression de Drak2 Tg a men lapoptose aggrave des cellules beta dclenche par les stimuli. La surexpression de Drak2 dans les lots a compromis laugmentation des facteurs anti-apoptotiques, tels que Bcl-2, Bcl-xL et Flip, sur stimulation par la cytokine et les acides gras libres. De plus, les expriences in vivo ont dmontr que les souris Tg Drak2 taient sujettes au diabte de type 1 dans un modle de diabte provoqu par de petites doses multiples de streptozotocine et quelles taient aussi sujettes au diabte de type 2 dans un modle dobsit induite par la dite. Nos donnes montrent que Drak2 est dfavorable la survie des cellules beta. Nous avons aussi tudi la voie de transmission de Drak2. Nous avons trouv que Drak2 purifie pouvait phosphoryler p70S6 kinase dans une analyse kinase in vitro. Lasurexpression de Drak2 dans les cellules NIT-1 a entran laugmentation de la phosphorylasation p70S6 kinase tandis que labaissement de Drak2 dans ces cellules a rduit la phosphorylation. Ces recherches mcanistes ont prouv que p70S6 kinase tait vritablement un substrat de Drak2 in vitro et in vivo. Cette tude a dcouvert les fonctions importantes de Drak2 dans lhomostasie des cellules T et le diabte. Nous avons prouv que p70S6 kinase tait un substrat de Drak2. Nos rsultats ont approfondi nos connaissances de Drak2 lintrieur des systmes immunitaire et endocrinien. Certaines de nos conclusions, comme les rles de Drak2 dans le dveloppement des cellules mmoires T et la survie des cellules beta pourraient tre explores pour des applications cliniques dans les domaines de la transplantation et du diabte.
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During tissue inflammation, infiltrated leukocytes may have physical contacts with fibroblasts. We observed that neutrophils and B lymphocytes adhered in a larger proportion than T cells on cultured fibroblasts. Microscopy showed that adhesion was also characterized by leukocyte engulfment by the fibroblasts. In migration assays, only neutrophils and B lymphocytes were selectively able to migrate through a fibroblast barrier. Adhesion and migration were increased by stimulation with tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA). Antibodies against ICAM-1/beta2 integrin blocked the interaction of neutrophils to fibroblasts. For B lymphocytes the couple VCAM-1/alpha4 integrin was also involved in this interaction. Human skin fibroblasts presented similar adhesion characteristics as rat cardiac fibroblasts. By measuring the distance between the border of migration holes and cadherin-positive adherens junctions, more than 65% of the holes correspond to the transcellular route over the paracellular route. Furthermore, vimentin staining revealed that the migration holes were highly nested by intermediate filaments in accordance with the transcellular route. Our results demonstrated that engulfment of neutrophils and B lymphocytes by fibroblasts resulted in selective passage by a transcellular route.
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La barrire hmato-encphalique (BHE) protge le systme nerveux central (SNC) en contrlant le passage des substances sanguines et des cellules immunitaires. La BHE est forme de cellules endothliales lies ensemble par des jonctions serres et ses fonctions sont maintenues par des astrocytes, celles ci scrtant un nombre de facteurs essentiels. Une analyse protomique de radeaux lipidiques de cellules endothliales de la BHE humaine a identifi la prsence de la voie de signalisation Hedgehog (Hh), une voie souvent lies des processus de dveloppement embryologique ainsi quau niveau des tissus adultes. Suite nos expriences, jai dtermin que les astrocytes produisent et secrtent le ligand Sonic Hh (Shh) et que les cellules endothliales humaines en cultures primaires expriment le rcepteur Patched (Ptch)-1, le co-rcepteur Smoothened (Smo) et le facteur de transcription Gli-1. De plus, lactivation de la voie Hh augmente ltanchit des cellules endothliales de la BHE in vitro. Le blocage de lactivation de la voie Hh en utilisant lantagoniste cyclopamine ainsi quen utilisant des souris Shh dficientes (-/-) diminue lexpression des protines de jonctions serres, claudin-5, occcludin, et ZO-1. La voie de signalisation sest aussi montre comme tant immunomodulatoire, puisque lactivation de la voie dans les cellules endothliales de la BHE diminue lexpression de surface des molcules dadhsion ICAM-1 et VCAM-1, ainsi que la scrtion des chimiokines pro-inflammatoires IL-8/CXCL8 et MCP-1/CCL2, crant une diminution de la migration des lymphocytes CD4+ travers une monocouche de cellules endothliales de la BHE. Des traitements avec des cytokines pro-inflammatoires TNF- and IFN- in vitro, augmente la production de Shh par les astrocytes ainsi que lexpression de surface de Ptch-1 et de Smo. Dans des lsions actives de la sclrose en plaques (SEP), o la BHE est plus permable, les astrocytes hypertrophiques augmentent leur expression de Shh. Par contre, les cellules endothliales de la BHE naugmentent pas leur expression de Ptch-1 ou Smo, suggrant une dysfonction dans la voie de signalisation Hh. Ces rsultats montrent que la voie de signalisation Hh promeut les proprits de la BHE, et quun environnement dinflammation pourrait potentiellement drgler la BHE en affectant la voie de signalisation Hh des cellules endothliales.
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Limportance respective des lymphocytes T rgulateurs naturels gnrs dans le thymus ou induits en priphrie dans la rgulation immunitaire et la rsolution de linflammation est dsormais bien tablie. Nous avons contribu mettre en vidence une nouvelle voie dinduction de lymphocytes T rgulateurs priphriques partir de cellules T humaines CD4+CD25- naves et mmoires. Nous avons montr que lengagement de la molcule ubiquitaire transmembranaire CD47 sur la cellule T par un anticorps monoclonal ou par le peptide 4N1K (peptide driv du domaine carboxy-terminal de la thrombospondine-1 et spcifique du site de liaison CD47) induisait des lymphocytes T CD4+ rgulateurs exerant une fonction suppressive sur les lymphocytes T effecteurs. Les proprits suppressives induites par la thrombospondine-1 confortent les fonctions anti-inflammatoires de cette protine de la matrice extracellulaire. Linhibition exerce par les lymphocytes T rgulateurs induits dpend du contact intercellulaire entre les cellules T rgulatrices et leurs cibles, et est indpendante du TGF-. Nos rsultats dmontrent galement le rle de CD47 sur le lymphocyte T CD4+ dans la rponse immunitaire spcifique de lantigne in vivo. En effet, les souris BALB/c dficientes pour CD47 prsentent un biais de la scrtion danticorps et de cytokines de type Th1, alors que les souris BALB/c sont dcrites comme exprimant un profil de production de cytokines de type Th2. Nos travaux mettent en vidence le rle de CD47 dans linhibition du dveloppement dune rponse cellulaire et humorale de type Th1 in vivo, confirmant de prcdentes tudes in vitro ralises avec des cellules T CD4+ humaines. Nous prsentons galement le rle inhibiteur de lengagement de CD28 in vitro sur la diffrenciation en cellules Th17 des lymphocytes T CD4+ nafs isols de souris BALB/c. Le mcanisme propos est dpendant de la production de lIL-2 et de lIFN- et indpendant de la prsence de lymphocytes T rgulateurs. Notre tude du rle de deux molcules transmembranaires CD47 et CD28 exprimes sur la cellule T CD4+, contribue une meilleure connaissance des mcanismes impliqus dans la tolrance immunologique, la rsolution de linflammation et la diffrenciation des cellules T "helper" CD4+.
