Searching for novel gene functions in yeast : identification of thousands of novel molecular interactions by protein-fragment complementation assay followed by automated gene function prediction and high-throughput lipidomics

La compréhension de processus biologiques complexes requiert des approches expérimentales et informatiques sophistiquées. Les récents progrès dans le domaine des stratégies génomiques fonctionnelles mettent dorénavant à notre disposition de puissants outils de collecte de données sur l’interconnectivité des gènes, des protéines et des petites molécules, dans le but d’étudier les principes organisationnels de leurs réseaux cellulaires. L’intégration de ces connaissances au sein d’un cadre de référence en biologie systémique permettrait la prédiction de nouvelles fonctions de gènes qui demeurent non caractérisées à ce jour. Afin de réaliser de telles prédictions à l’échelle génomique chez la levure Saccharomyces cerevisiae, nous avons développé une stratégie innovatrice qui combine le criblage interactomique à haut débit des interactions protéines-protéines, la prédiction de la fonction des gènes in silico ainsi que la validation de ces prédictions avec la lipidomique à haut débit. D’abord, nous avons exécuté un dépistage à grande échelle des interactions protéines-protéines à l’aide de la complémentation de fragments protéiques. Cette méthode a permis de déceler des interactions in vivo entre les protéines exprimées par leurs promoteurs naturels. De plus, aucun biais lié aux interactions des membranes n’a pu être mis en évidence avec cette méthode, comparativement aux autres techniques existantes qui décèlent les interactions protéines-protéines. Conséquemment, nous avons découvert plusieurs nouvelles interactions et nous avons augmenté la couverture d’un interactome d’homéostasie lipidique dont la compréhension demeure encore incomplète à ce jour. Par la suite, nous avons appliqué un algorithme d’apprentissage afin d’identifier huit gènes non caractérisés ayant un rôle potentiel dans le métabolisme des lipides. Finalement, nous avons étudié si ces gènes et un groupe de régulateurs transcriptionnels distincts, non préalablement impliqués avec les lipides, avaient un rôle dans l’homéostasie des lipides. Dans ce but, nous avons analysé les lipidomes des délétions mutantes de gènes sélectionnés. Afin d’examiner une grande quantité de souches, nous avons développé une plateforme à haut débit pour le criblage lipidomique à contenu élevé des bibliothèques de levures mutantes. Cette plateforme consiste en la spectrométrie de masse à haute resolution Orbitrap et en un cadre de traitement des données dédié et supportant le phénotypage des lipides de centaines de mutations de Saccharomyces cerevisiae. Les méthodes expérimentales en lipidomiques ont confirmé les prédictions fonctionnelles en démontrant certaines différences au sein des phénotypes métaboliques lipidiques des délétions mutantes ayant une absence des gènes YBR141C et YJR015W, connus pour leur implication dans le métabolisme des lipides. Une altération du phénotype lipidique a également été observé pour une délétion mutante du facteur de transcription KAR4 qui n’avait pas été auparavant lié au métabolisme lipidique. Tous ces résultats démontrent qu’un processus qui intègre l’acquisition de nouvelles interactions moléculaires, la prédiction informatique des fonctions des gènes et une plateforme lipidomique innovatrice à haut débit , constitue un ajout important aux méthodologies existantes en biologie systémique. Les développements en méthodologies génomiques fonctionnelles et en technologies lipidomiques fournissent donc de nouveaux moyens pour étudier les réseaux biologiques des eucaryotes supérieurs, incluant les mammifères. Par conséquent, le stratégie présenté ici détient un potentiel d’application au sein d’organismes plus complexes.

On Recurrent and Deep Neural Networks

L'apprentissage profond est un domaine de recherche en forte croissance en apprentissage automatique qui est parvenu à des résultats impressionnants dans différentes tâches allant de la classification d'images à la parole, en passant par la modélisation du langage. Les réseaux de neurones récurrents, une sous-classe d'architecture profonde, s'avèrent particulièrement prometteurs. Les réseaux récurrents peuvent capter la structure temporelle dans les données. Ils ont potentiellement la capacité d'apprendre des corrélations entre des événements éloignés dans le temps et d'emmagasiner indéfiniment des informations dans leur mémoire interne. Dans ce travail, nous tentons d'abord de comprendre pourquoi la profondeur est utile. Similairement à d'autres travaux de la littérature, nos résultats démontrent que les modèles profonds peuvent être plus efficaces pour représenter certaines familles de fonctions comparativement aux modèles peu profonds. Contrairement à ces travaux, nous effectuons notre analyse théorique sur des réseaux profonds acycliques munis de fonctions d'activation linéaires par parties, puisque ce type de modèle est actuellement l'état de l'art dans différentes tâches de classification. La deuxième partie de cette thèse porte sur le processus d'apprentissage. Nous analysons quelques techniques d'optimisation proposées récemment, telles l'optimisation Hessian free, la descente de gradient naturel et la descente des sous-espaces de Krylov. Nous proposons le cadre théorique des méthodes à région de confiance généralisées et nous montrons que plusieurs de ces algorithmes développés récemment peuvent être vus dans cette perspective. Nous argumentons que certains membres de cette famille d'approches peuvent être mieux adaptés que d'autres à l'optimisation non convexe. La dernière partie de ce document se concentre sur les réseaux de neurones récurrents. Nous étudions d'abord le concept de mémoire et tentons de répondre aux questions suivantes: Les réseaux récurrents peuvent-ils démontrer une mémoire sans limite? Ce comportement peut-il être appris? Nous montrons que cela est possible si des indices sont fournis durant l'apprentissage. Ensuite, nous explorons deux problèmes spécifiques à l'entraînement des réseaux récurrents, à savoir la dissipation et l'explosion du gradient. Notre analyse se termine par une solution au problème d'explosion du gradient qui implique de borner la norme du gradient. Nous proposons également un terme de régularisation conçu spécifiquement pour réduire le problème de dissipation du gradient. Sur un ensemble de données synthétique, nous montrons empiriquement que ces mécanismes peuvent permettre aux réseaux récurrents d'apprendre de façon autonome à mémoriser des informations pour une période de temps indéfinie. Finalement, nous explorons la notion de profondeur dans les réseaux de neurones récurrents. Comparativement aux réseaux acycliques, la définition de profondeur dans les réseaux récurrents est souvent ambiguë. Nous proposons différentes façons d'ajouter de la profondeur dans les réseaux récurrents et nous évaluons empiriquement ces propositions.

Sur une classe de structures kählériennes généralisées toriques

Cette thèse concerne le problème de trouver une notion naturelle de «courbure scalaire» en géométrie kählérienne généralisée. L'approche utilisée consiste à calculer l'application moment pour l'action du groupe des difféomorphismes hamiltoniens sur l'espace des structures kählériennes généralisées de type symplectique. En effet, il est bien connu que l'application moment pour la restriction de cette action aux structures kählériennes s'identifie à la courbure scalaire riemannienne. On se limite à une certaine classe de structure kählériennes généralisées sur les variétés toriques notée $DGK_{\omega}^{\mathbb{T}}(M)$ que l'on reconnaît comme étant classifiées par la donnée d'une matrice antisymétrique $C$ et d'une fonction réelle strictement convexe $\tau$ (ayant un comportement adéquat au voisinage de la frontière du polytope moment). Ce point de vue rend évident le fait que toute structure kählérienne torique peut être déformée en un élément non kählérien de $DGK_{\omega}^{\mathbb{T}}(M)$, et on note que cette déformation à lieu le long d'une des classes que R. Goto a démontré comme étant libre d'obstruction. On identifie des conditions suffisantes sur une paire $(\tau,C)$ pour qu'elle donne lieu à un élément de $DGK_{\omega}^{\mathbb{T}}(M)$ et on montre qu'en dimension 4, ces conditions sont également nécessaires. Suivant l'adage «l'application moment est la courbure» mentionné ci-haut, des formules pour des notions de «courbure scalaire hermitienne généralisée» et de «courbure scalaire riemannienne généralisée» (en dimension 4) sont obtenues en termes de la fonction $\tau$. Enfin, une expression de la courbure scalaire riemannienne généralisée en termes de la structure bihermitienne sous-jacente est dégagée en dimension 4. Lorsque comparée avec le résultat des physiciens Coimbra et al., notre formule suggère un choix canonique pour le dilaton de leur théorie.

Brain Cholinergic and Dopaminergic Functions in Streptozotocin Induced Diabetic Rats: Effects of Curcumin and Vitamin D3 Supplementation

Department of Biotechnology, Cochin University of Science and Technology

Signatures of Higher Functions of Brain Dynamics in Electroencephalogram: A Nonlinear Analysis

The brain with its highly complex structure made up of simple units,imterconnected information pathways and specialized functions has always been an object of mystery and sceintific fascination for physiologists,neuroscientists and lately to mathematicians and physicists. The stream of biophysicists are engaged in building the bridge between the biological and physical sciences guided by a conviction that natural scenarios that appear extraordinarily complex may be tackled by application of principles from the realm of physical sciences. In a similar vein, this report aims to describe how nerve cells execute transmission of signals ,how these are put together and how out of this integration higher functions emerge and get reflected in the electrical signals that are produced in the brain.Viewing the E E G Signal through the looking glass of nonlinear theory, the dynamics of the underlying complex system-the brain ,is inferred and significant implications of the findings are explored.

Development of Shape Descriptors Based on Legendre Polynomials and Content-Based Retrieval of Scoliosis Images

The wealth of information available freely on the web and medical image databases poses a major problem for the end users: how to find the information needed? Content –Based Image Retrieval is the obvious solution.A standard called MPEG-7 was evolved to address the interoperability issues of content-based search.The work presented in this thesis mainly concentrates on developing new shape descriptors and a framework for content – based retrieval of scoliosis images.New region-based and contour based shape descriptor is developed based on orthogonal Legendre polymomials.A novel system for indexing and retrieval of digital spine radiographs with scoliosis is presented.

Income modeling using Quantile Functions

Department of Statistics, Cochin University of Science and Technology

Hysteresis in a system driven by either generalized force or displacement variables: martensitic phase transition in single-crystalline Cu-Zn-Al

We report on experiments aimed at comparing the hysteretic response of a Cu-Zn-Al single crystal undergoing a martensitic transition under strain-driven and stress-driven conditions. Strain-driven experiments were performed using a conventional tensile machine while a special device was designed to perform stress-driven experiments. Significant differences in the hysteresis loops were found. The strain-driven curves show reentrant behavior yield point which is not observed in the stress-driven case. The dissipated energy in the stress-driven curves is larger than in the strain-driven ones. Results from recently proposed models qualitatively agree with experiments.

Jerim-320: A New 320-Bit Hash Function Compared To Hash Functions With Parallel Branches

This paper describes JERIM-320, a new 320-bit hash function used for ensuring message integrity and details a comparison with popular hash functions of similar design. JERIM-320 and FORK -256 operate on four parallel lines of message processing while RIPEMD-320 operates on two parallel lines. Popular hash functions like MD5 and SHA-1 use serial successive iteration for designing compression functions and hence are less secure. The parallel branches help JERIM-320 to achieve higher level of security using multiple iterations and processing on the message blocks. The focus of this work is to prove the ability of JERIM 320 in ensuring the integrity of messages to a higher degree to suit the fast growing internet applications

On the generalized obnoxious center problem: antimedian subsets

The set of vertices that maximize (minimize) the remoteness is the antimedian (median) set of the profile. It is proved that for an arbitrary graph G and S V (G) it can be decided in polynomial time whether S is the antimedian set of some profile. Graphs in which every antimedian set is connected are also considered.

Some Dynamic Generalized Information Measures In The Context Of Weighted Models

In this paper, we study some dynamic generalized information measures between a true distribution and an observed (weighted) distribution, useful in life length studies. Further, some bounds and inequalities related to these measures are also studied

Performance Study of an Improved Legendre Moment Descriptor as Region-Based Shape Descriptor

This paper reports a novel region-based shape descriptor based on orthogonal Legendre moments. The preprocessing steps for invariance improvement of the proposed Improved Legendre Moment Descriptor (ILMD) are discussed. The performance of the ILMD is compared to the MPEG-7 approved region shape descriptor, angular radial transformation descriptor (ARTD), and the widely used Zernike moment descriptor (ZMD). Set B of the MPEG-7 CE-1 contour database and all the datasets of the MPEG-7 CE-2 region database were used for experimental validation. The average normalized modified retrieval rate (ANMRR) and precision- recall pair were employed for benchmarking the performance of the candidate descriptors. The ILMD has lower ANMRR values than ARTD for most of the datasets, and ARTD has a lower value compared to ZMD. This indicates that overall performance of the ILMD is better than that of ARTD and ZMD. This result is confirmed by the precision-recall test where ILMD was found to have better precision rates for most of the datasets tested. Besides retrieval accuracy, ILMD is more compact than ARTD and ZMD. The descriptor proposed is useful as a generic shape descriptor for content-based image retrieval (CBIR) applications

Properties of Equilibrium Distributions of Order n

The present work is intended to discuss various properties and reliability aspects of higher order equilibrium distributions in continuous, discrete and multivariate cases, which contribute to the study on equilibrium distributions. At first, we have to study and consolidate the existing literature on equilibrium distributions. For this we need some basic concepts in reliability. These are being discussed in the 2nd chapter, In Chapter 3, some identities connecting the failure rate functions and moments of residual life of the univariate, non-negative continuous equilibrium distributions of higher order and that of the baseline distribution are derived. These identities are then used to characterize the generalized Pareto model, mixture of exponentials and gamma distribution. An approach using the characteristic functions is also discussed with illustrations. Moreover, characterizations of ageing classes using stochastic orders has been discussed. Part of the results of this chapter has been reported in Nair and Preeth (2009). Various properties of equilibrium distributions of non-negative discrete univariate random variables are discussed in Chapter 4. Then some characterizations of the geo- metric, Waring and negative hyper-geometric distributions are presented. Moreover, the ageing properties of the original distribution and nth order equilibrium distribu- tions are compared. Part of the results of this chapter have been reported in Nair, Sankaran and Preeth (2012). Chapter 5 is a continuation of Chapter 4. Here, several conditions, in terms of stochastic orders connecting the baseline and its equilibrium distributions are derived. These conditions can be used to rede_ne certain ageing notions. Then equilibrium distributions of two random variables are compared in terms of various stochastic orders that have implications in reliability applications. In Chapter 6, we make two approaches to de_ne multivariate equilibrium distribu- tions of order n. Then various properties including characterizations of higher order equilibrium distributions are presented. Part of the results of this chapter have been reported in Nair and Preeth (2008). The Thesis is concluded in Chapter 7. A discussion on further studies on equilib- rium distributions is also made in this chapter.

Bieberbach's Conjecture, the de Branges and Weinstein Functions and the Askey-Gasper Inequality

The Bieberbach conjecture about the coefficients of univalent functions of the unit disk was formulated by Ludwig Bieberbach in 1916 [Bieberbach1916]. The conjecture states that the coefficients of univalent functions are majorized by those of the Koebe function which maps the unit disk onto a radially slit plane. The Bieberbach conjecture was quite a difficult problem, and it was surprisingly proved by Louis de Branges in 1984 [deBranges1985] when some experts were rather trying to disprove it. It turned out that an inequality of Askey and Gasper [AskeyGasper1976] about certain hypergeometric functions played a crucial role in de Branges' proof. In this article I describe the historical development of the conjecture and the main ideas that led to the proof. The proof of Lenard Weinstein (1991) [Weinstein1991] follows, and it is shown how the two proofs are interrelated. Both proofs depend on polynomial systems that are directly related with the Koebe function. At this point algorithms of computer algebra come into the play, and computer demonstrations are given that show how important parts of the proofs can be automated.