Exploring Genetic Factors Involved in Huntington Disease Age of Onset: E2F2 as a New Potential Modifier Gene

Age of onset (AO) of Huntington disease (HD) is mainly determined by the length of the CAG repeat expansion (CAGexp) in exon 1 of the HTT gene. Additional genetic variation has been suggested to contribute to AO, although the mechanism by which it could affect AO is presently unknown. The aim of this study is to explore the contribution of candidate genetic factors to HD AO in order to gain insight into the pathogenic mechanisms underlying this disorder. For that purpose, two AO definitions were used: the earliest age with unequivocal signs of HD (earliest AO or eAO), and the first motor symptoms age (motor AO or mAO). Multiple linear regression analyses were performed between genetic variation within 20 candidate genes and eAO or mAO, using DNA and clinical information of 253 HD patients from REGISTRY project. Gene expression analyses were carried out by RT-qPCR with an independent sample of 35 HD patients from Basque Country Hospitals. We found suggestive association signals between HD eAO and/or mAO and genetic variation within the E2F2, ATF7IP, GRIN2A, GRIN2B, LINC01559, HIP1 and GRIK2 genes. Among them, the most significant was the association between eAO and rs2742976, mapping to the promoter region of E2F2 transcription factor. Furthermore, rs2742976 T allele patient carriers exhibited significantly lower lymphocyte E2F2 gene expression, suggesting a possible implication of E2F2-dependent transcriptional activity in HD pathogenesis. Thus, E2F2 emerges as a new potential HD AO modifier factor.

Faces históricas e reconfigurações recentes da questão da frequência escolar

A frequência escolar é comumente concebida como uma norma constituinte do processo de escolarização. Porém, mais do que isto, ela pode sinalizar os diferentes modos de escolarização, possibilitando uma melhor compreensão da chamada questão social em diferentes contextos históricos. A partir dos anos 1990, as políticas sociais passam a ter no Brasil uma interface importante com a política educacional e a escola passa a ser a principal via de efetivação de programas sociais que têm a frequência escolar como condicionalidade. Nesse contexto, surgem inúmeros programas educacionais federais, que apresentam propostas para as diversas formas de expressão da questão educacional e, especialmente, para a correção do fluxo escolar, indicando a necessidade de indagarmos como a questão da frequência escolar é definida nos programas sociais e educacionais vinculados à escolarização regular obrigatória, e em que medida tais definições são indicativas dos nexos e tensões contemporâneos entre questão social e questão educacional. Frente a essas indagações, o objetivo deste trabalho é compreender os sentidos e funções atribuídos à frequência escolar nos programas sociais e educacionais vinculados à escolarização regular obrigatória, considerando o estado atual de elaboração da questão nas políticas sociais e educacionais, bem como os impasses relacionados às práticas institucionais definidas para sua gestão no âmbito escolar. Metodologicamente, o estudo foi organizado a partir de pesquisa bibliográfica sobre as formas de abordagem da frequência escolar no contexto brasileiro, bem como de pesquisa documental sobre programas sociais e educacionais federais que estão sendo desenvolvidos desde 1990 e formam um quadro de envolvimento do Estado na problemática da frequência. Dentre as referências que fundamentam o trabalho, destacamos: sobre o Estado capitalista e das suas relações com a escolarização, autores como Gramsci (2000), Ianni (2004) e Foucault (2008); quanto às especificidades do Estado capitalista dependente, autores como Fernandes (1975) e Oliveira (1972); para a discussão da questão social e da política social no Brasil, Behring & Boschett (2007), Iamamoto (2007) e Mota (2009); e sobre a educação brasileira, dentre outros, Frigotto (2010a e 2010b), Beisegel (1974), Romanelli (2010) e Shiroma, Moraes e Evangelista (2011). A pesquisa permitiu compreender que, nas alterações de gestão do sistema educacional, é possível identificar a importância e os sentidos atribuídos à frequência escolar como recurso de controle da população escolar, bem como de organização e controle da própria administração pública e dos profissionais atuantes em políticas sociais. Outro aspecto a destacar é que a ênfase à questão da frequência, a partir dos anos 1990, especialmente nos programas sociais e educacionais dirigidos à juventude pobre, dá visibilidade a relevantes aspectos da reconfiguração da atuação social do Estado no Brasil. Dentre outros aspectos, a definição de parâmetros e procedimentos diferenciados de exigência e controle da frequência nesses programas indica que a expansão da escolarização, longe de fortalecer o princípio da universalização, intensifica a diferenciação da ação estatal junto aos diversos segmentos da população pobre.

Associação entre variantes do gene da adiponectina (ADIPOQ): -11391 G/A, -11377 C/G, 45T>G e I164T e os níveis circulantes de adiponectina de alto peso molecular e fatores de risco cardiometabólico

A adiponectina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, atua na regulação do metabolismo energético e interfere favoravelmente na sensibilidade à insulina através de suas ações no fígado e musculatura esquelética. Ao contrário da maioria das outras adipocitocinas, associa-se inversamente com a obesidade visceral, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. Inúmeros estudos demonstraram nos últimos anos os efeitos de variantes genéticas no gene ADIPOQ sobre os níveis circulantes de adiponectina, resistência à insulina, diabetes e obesidade. Entretanto, além de resultados contraditórios, a maior parte desses estudos foi realizada em populações Caucasianas e Asiáticas. Avaliar, em uma população multiétnica adulta do município do Rio de Janeiro, as possíveis associações das variantes genéticas (-11391 G>A, -11377C>G, +45T>G e T517G) no gene ADIPOQ com o fenótipo obeso, níveis circulantes de adiponectina de alto peso molecular e fatores de risco cardiometabólico. Trata-se de um estudo transversal. Foram estudados 100 indivíduos eutróficos (IMC 18,5 24,9 kg/m2, idade: 32,5 + 9,8 anos) e 100 obesos (IMC 30 58,2 kg/m2, idade 37,5 + 14,1 anos), igualmente divididos entre homens e mulheres. Os indivíduos obesos apresentaram valores significativamente maiores de circunferência abdominal, pressão arterial sistólica, diastólica e média, glicemia de jejum, triglicerídeos, LDL-colesterol, leptina, insulina, HOMA-IR e proteína C reativa, quando comparados aos eutróficos. Contrariamente, exibiram menores valores de adiponectina e HDL-colesterol. Análises de correlação mostraram relação inversa e significativa entre a adiponectina, circunferência abdominal, insulina, HOMA-IR e pressão arterial. Com os níveis de HDL-colesterol, a correlação foi positiva. Por meio de análise de regressão múltipla foi possível identificar os determinantes dos níveis séricos de adiponecinta. Sexo masculino, circunferência abdominal, HOMA-IR e a variante genética -11391G>A, foram os principais responsáveis por essa variação, com um R2 de 30%. Quanto à análise genética, não encontramos nenhuma associação entre essas variantes e o fenótipo obeso. Entretanto, os indivíduos carreadores do alelo mutante -11391A apresentaram menores valores de glicemia, pressão arterial e relação cintura-quadril e maiores concentrações sanguíneas de adiponectina, quando comparados aos indivíduos ditos selvagens. Ademais, os carreadores do alelo mutante -11377G apresentaram menores valores de pressão arterial sistólica, diastólica e média. Os resultados do presente estudo demonstram que níveis de adiponectina diferem entre eutróficos e obesos e que concentrações mais baixas dessa adipocitocina estão associadas a um pior perfil cardiometabólico. Variantes no gene ADIPOQ podem interferir nessa relação e alguns polimorfismos parecem ter um perfil protetor no risco cardiovascular.

Adinak oozitoetan eragindako gene adierazpen aldaketa

[eus]Ikusi da herrialde garatuetan gizakiek umeak gero eta beranduago izaten dituztela, azken urteetan umeak izateko arazoak dituzten bikoteen kopurua asko handitu da. 30-40 urtetako emakumeek oozito akastun gehiago ekoizten dituzte, uste da gene adierazpen aldaketak akats horiek nola eman diren azaldu dezakeela. Horregatik, sagu gazte eta zaharrei oozitoak erauziko zaizkie eta mikroarray bidez geneen adierazpena aztertuko da. Adinak eta meiosi fase desberdinek duten gene adierazpen aldakortasuna konparatzean ikusi da meiosi fase desberdinen artean aldakortasun handiagoa dagoela. Adinarekin erlazionatuak dauden geneek elektroi garraio katean, ziklo zelularra eta garraio zelularrean parte hartzen dute. Meiosi fase desberdinetan adierazpen maila desberdina duten geneek gene adierazpenean, prozesu metabolikoetan, ziklo zelularretan eta erregulazio zelularretan parte hartzen dute.

Hautespena jasandako gune genomikoen analisia gene gakoen identifikaziorako Latxa ardi arrazan

[EUS] Latxa ardi arrazan hautespena jasandako gune genomikoen analisia bi datu base erabiliz (Sheep QTL database eta Emsenbl), horrela gene gakoen identifikazioa ahalbidetuz.

Hautetsitako gune genomikoen analisia Sasiardia arrazan: gene gakoen identifikazioa

Sasi-ardiaren genoma osoaren sekuentziazioaz eta bioinformatikako tresnak erabiliaz, hautespenari lotutako zenbait genoma zati identifikatzea.

Relação entre fatores genéticos envolvidos em vias metabólicas mitocondriais e a doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é uma das desordens neurodegenerativas mais comuns associada ao envelhecimento, alcançando 2% aos 70 anos. É uma doença caracterizada pela degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos nigrais nos gânglios basais e pela presença de inclusões protéicas citoplasmáticas denominadas corpúsculos e neuritos de Lewy nos neurônios sobreviventes. A etiologia da DP é pouco conhecida, sendo considerada, na maioria dos casos, idiopática. Conhecimentos alcançados nos últimos 15 anos sobre a base genética da DP demonstram, claramente, que os fatores genéticos desempenham um importante papel na etiologia desta desordem. Neste trabalho, rastreamos mutações nos genes que codificam proteínas participantes de vias metabólicas mitocondriais (Parkin, PINK1 e DJ-1) em 136 pacientes brasileiros com manifestação precoce da DP, através do sequenciamento automático e da técnica de MLPA. Avaliamos a presença de variantes de sequência por meio do sequenciamento dos exons 1 a 12 do gene Parkin e dos exons 1 a 8 do gene PINK1. Em Parkin foram identificadas três mutações patogênicas ou potencialmente patogênicas, ambas em heterozigose: p.T240M, p.437L e p.S145N. Em PINK1 não encontramos variantes de ponto patogênicas. Através da técnica de MLPA investigamos alterações de dosagem nos genes Parkin, PINK1 e DJ-1. Identificamos cinco alterações no gene Parkin em quatro pacientes: uma duplicação heterozigota do exon 4 no paciente PAR2256, uma deleção heterozigota do exon 4 no probando PAR2099, uma deleção homozigota do exon 4 na paciente PAR3380 e um probando heterozigoto composto (PAR2396) com duas alterações, uma duplicação do exon 3 e uma deleção dos exons 5 e 6. No gene PINK1 identificamos uma deleção heterozigota do exon 1, que nunca foi descrita na literatura, em um paciente (PAR2083). Não encontramos alteração quantitativa no gene DJ-1. Neste estudo obtivemos uma frequência total de mutações patogênicas (pontuais e de dosagem) nos genes estudados de 7,3%, sendo 6,6% no gene Parkin e 0,7% no gene PINK1.

Polimorfismos do gene da tiopurina metiltransferase (TPMT) em pacientes com doenças inflamatórias intestinais: avaliação da prevalência e correlação com efeitos colaterais

A azatioprina e a 6 mercaptopurina (6-MCP) são drogas muito utilizada no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII), porém estão associadas a vários efeitos colaterais. A determinação prévia do genótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) pode identificar pacientes de maior risco de toxicidade a droga. Os objetivos deste estudo foram avaliar a prevalência dos polimorfismos do gene da TPMT em pacientes com DII acompanhados no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da UERJ, comparando com a prevalência em outras populações e correlacionar a presença desses polimorfismos com a toxicidade às drogas. Foram avaliados 146 pacientes com doença de Crohn (DC) e 73 com retocolite ulcerativa idiopática (RCUI). A pesquisa dos principais genótipos da TPMT (*2, *3, *3C) foi realizada por técnicas de PCR (alelo específico e RFLP). Os achados clínicos foram correlacionados com a genotipagem e avaliados por análises multivariadas. Dentre os pacientes que estavam em uso de azatioprina, 14 apresentaram pancreatite ou elevação de enzimas pancreáticas, 6 apresentaram hepatoxicidade e 2 evoluíram com neutropenia. Os polimorfismos do gene da TPMT foram observados em 37 dos 219 pacientes (8 foram heterozigotos para o genótipo *2, 11 heterozigotos para *3A e 18 foram heterozigotos para o polimorfismo *3C). Não foi observado nenhum homozigoto polimórfico. Uma correlação positiva foi observada entre a elevação de enzimas pancreáticas e os genótipos *2 e *3C. A prevalência dos polimorfismos neste estudo (16,89%) foi maior que a descrita para população caucasiana e em outros estudos brasileiros. Apesar do predomínio do genótipo *3C, não houve ocorrência exclusiva de um polimorfismo, conforme observado em outras populações. A população brasileira devido à sua miscigenação têm características genotípicas próprias diferentes do outros países do mundo. Dois polimorfismos da TPMT (*2 e *3C) estiveram associados à toxicidade ao uso da azatioprina em pacientes com DII no sudeste do Brasil. O teste genético pode auxiliar na escolha da melhor droga e na dose ideal para os pacientes portadores de DII antes do início do tratamento.