Towards reverse engineering of Photosystem II: Synergistic Computational and Experimental Approaches

ABSTRACT Photosystem II (PSII) of oxygenic photosynthesis has the unique ability to photochemically oxidize water, extracting electrons from water to result in the evolution of oxygen gas while depositing these electrons to the rest of the photosynthetic machinery which in turn reduces CO2 to carbohydrate molecules acting as fuel for the cell. Unfortunately, native PSII is unstable and not suitable to be used in industrial applications. Consequently, there is a need to reverse-engineer the water oxidation photochemical reactions of PSII using solution-stable proteins. But what does it take to reverse-engineer PSII’s reactions? PSII has the pigment with the highest oxidation potential in nature known as P680. The high oxidation of P680 is in fact the driving force for water oxidation. P680 is made up of a chlorophyll a dimer embedded inside the relatively hydrophobic transmembrane environment of PSII. In this thesis, the electrostatic factors contributing to the high oxidation potential of P680 are described. PSII oxidizes water in a specialized metal cluster known as the Oxygen Evolving Complex (OEC). The pathways that water can take to enter the relatively hydrophobic region of PSII are described as well. A previous attempt to reverse engineer PSII’s reactions using the protein scaffold of E. coli’s Bacterioferritin (BFR) existed. The oxidation potential of the pigment used for the BFR ‘reaction centre’ was measured and the protein effects calculated in a similar fashion to how P680 potentials were calculated in PSII. The BFR-RC’s pigment oxidation potential was found to be 0.57 V, too low to oxidize water or tyrosine like PSII. We suggest that the observed tyrosine oxidation in BRF-RC could be driven by the ZnCe6 di-cation. In order to increase the efficiency of iii tyrosine oxidation, and ultimately oxidize water, the first potential of ZnCe6 would have to attain a value in excess of 0.8 V. The results were used to develop a second generation of BFR-RC using a high oxidation pigment. The hypervalent phosphorous porphyrin forms a radical pair that can be observed using Transient Electron Paramagnetic Resonance (TR-EPR). Finally, the results from this thesis are discussed in light of the development of solar fuel producing systems.

Modeling Metal Protein Complexes from Experimental Extended X-ray Absorption Fine Structure using Computational Intelligence

Experimental Extended X-ray Absorption Fine Structure (EXAFS) spectra carry information about the chemical structure of metal protein complexes. However, pre- dicting the structure of such complexes from EXAFS spectra is not a simple task. Currently methods such as Monte Carlo optimization or simulated annealing are used in structure refinement of EXAFS. These methods have proven somewhat successful in structure refinement but have not been successful in finding the global minima. Multiple population based algorithms, including a genetic algorithm, a restarting ge- netic algorithm, differential evolution, and particle swarm optimization, are studied for their effectiveness in structure refinement of EXAFS. The oxygen-evolving com- plex in S1 is used as a benchmark for comparing the algorithms. These algorithms were successful in finding new atomic structures that produced improved calculated EXAFS spectra over atomic structures previously found.

Parent Prediction of Autism Spectrum Disorder in Infants At Risk: A Follow-up Study

Later-born siblings of children with autism spectrum disorder (ASD) are considered at biological risk for ASD and the broader autism phenotype. Early screening may detect early signs of ASD and facilitate intervention as soon as possible. This follow-up study revisits and re-examines a second-degree autism screener for children at biological risk of autism, the Parent Observation Early Markers Scale (POEMS, Feldman et al., 2012). Using available follow-up information, 110 children (the original 108 infants plus 2 infants recruited after the completion of the original study) were divided into three groups: diagnosed group (n = 13), lost diagnosis group (n = 5), and undiagnosed group (n = 92). The POEMS continued to show acceptable predictive validity. The POEMS total scores and mean number of elevated items were significantly higher in the diagnosed group than the undiagnosed group. The lost diagnosis group did not differ from the undiagnosed group on POEMS total scores and elevated items at any age, but the lost diagnosis group had significantly lower total scores and number of elevated items than the diagnosed group starting at 18 months. Both ASD core and subsidiary behaviours differentiated the diagnosed and undiagnosed groups from 9−36 months of age. Using 70 as a cut-off score, sensitivity, specificity, and positive predictive value (PPV) were .69, .84, and .38, respectively. The study provides further evidence that the POEMS may serve as a low-cost early screener for ASD in at risk children and pinpoint specific developmental and behavioural problems that may be amenable to very early intervention.

Optimizing Computational Frameworks to Study the Influence of the Protein Environment on the Individual Site Energies of Chromophores in Photosystem II of Photosynthesis

Photosynthesis is a process in which electromagnetic radiation is converted into chemical energy. Photosystems capture photons with chromophores and transfer their energy to reaction centers using chromophores as a medium. In the reaction center, the excitation energy is used to perform chemical reactions. Knowledge of chromophore site energies is crucial to the understanding of excitation energy transfer pathways in photosystems and the ability to compute the site energies in a fast and accurate manner is mandatory for investigating how protein dynamics ef-fect the site energies and ultimately energy pathways with time. In this work we developed two software frameworks designed to optimize the calculations of chro-mophore site energies within a protein environment. The first is for performing quantum mechanical energy optimizations on molecules and the second is for com-puting site energies of chromophores in a fast and accurate manner using the polar-izability embedding method. The two frameworks allow for the fast and accurate calculation of chromophore site energies within proteins, ultimately allowing for the effect of protein dynamics on energy pathways to be studied. We use these frame-works to compute the site energies of the eight chromophores in the reaction center of photosystem II (PSII) using a 1.9 Å resolution x-ray structure of photosystem II. We compare our results to conflicting experimental data obtained from both isolat-ed intact PSII core preparations and the minimal reaction center preparation of PSII, and find our work more supportive of the former.

Prediction of the clinical response to psychostimulant by the basal and reactive salivary cortisol in children with ADHD.

Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDA/H) est un des troubles comportementaux le plus commun chez les enfants. TDAH a une étiologie complexe et des traitements efficaces. Le médicament le plus prescrit est le méthylphénidate, un psychostimulant qui bloque le transporteur de la dopamine et augmente la disponibilité de la dopamine dans la fente synaptique. Des études précliniques et cliniques suggèrent que le cortisol peut potentialiser les effets de la dopamine. Un dysfonctionnement du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est associé avec plusieurs maladies psychiatriques comme la dépression, le trouble bipolaire, et l’anxiété. Nous avons fait l’hypothèse que le cortisol influence l’efficacité du traitement des symptômes du TDAH par le méthylphénidate. L’objectif de cette étude est de mesurer les niveaux de cortisol le matin au réveil et en réponse à une prise de sang dans un échantillon d’enfants diagnostiqué avec TDAH âgé de 8 ans. Le groupe était randomisé dans un protocole en chassé croisé et en double aveugle avec trois doses de méthylphénidate et un placebo pour une période de quatre semaines. Les enseignants et les parents ont répondu aux questionnaires SWAN et à une échelle d’évaluation des effets secondaires. Les résultats ont démontrés qu’un niveau de cortisol élevé au réveil prédit les sujets qui ne répondent pas au traitement du TDAH, si on se fie aux rapports des parents. En plus, la réactivité au stress élevé suggère un bénéfice additionnel d’une dose élevée de méthylphénidate selon les enseignants. Aussi, les parents rapportent une association entre la présence de troubles anxieux co-morbide avec le TDAH et une meilleure réponse à une dose élevée. Cette étude suggère qu’une forte réactivité de l’axe HHS améliore la réponse clinique à des doses élevées, mais qu’une élévation chronique du niveau de cortisol pourrait être un marqueur pour les non répondeurs. Les résultats de cette étude doivent être considérés comme préliminaires et nécessitent des tests plus approfondis des interactions possibles entre les médicaments utilisés pour traiter le TDAH et l’axe HHS.

Prediction of hypertensive disorders in pregnancy by combined uterine artery Doppler, serum biomarkers and maternal characteristics

Objectif: Évaluer l'efficacité du dépistage de l’hypertension gestationnelle par les caractéristiques démographiques maternelles, les biomarqueurs sériques et le Doppler de l'artère utérine au premier et au deuxième trimestre de grossesse. Élaborer des modèles prédictifs de l’hypertension gestationnelle fondées sur ces paramètres. Methods: Il s'agit d'une étude prospective de cohorte incluant 598 femmes nullipares. Le Doppler utérin a été étudié par échographie transabdominale entre 11 +0 à 13 +6 semaines (1er trimestre) et entre 17 +0 à 21 +6 semaines (2e trimestre). Tous les échantillons de sérum pour la mesure de plusieurs biomarqueurs placentaires ont été recueillis au 1er trimestre. Les caractéristiques démographiques maternelles ont été enregistrées en même temps. Des courbes ROC et les valeurs prédictives ont été utilisés pour analyser la puissance prédictive des paramètres ci-dessus. Différentes combinaisons et leurs modèles de régression logistique ont été également analysés. Résultats: Parmi 598 femmes, on a observé 20 pré-éclampsies (3,3%), 7 pré-éclampsies précoces (1,2%), 52 cas d’hypertension gestationnelle (8,7%) , 10 cas d’hypertension gestationnelle avant 37 semaines (1,7%). L’index de pulsatilité des artères utérines au 2e trimestre est le meilleur prédicteur. En analyse de régression logistique multivariée, la meilleure valeur prédictive au 1er et au 2e trimestre a été obtenue pour la prévision de la pré-éclampsie précoce. Le dépistage combiné a montré des résultats nettement meilleurs comparés avec les paramètres maternels ou Doppler seuls. Conclusion: Comme seul marqueur, le Doppler utérin du deuxième trimestre a la meilleure prédictive pour l'hypertension, la naissance prématurée et la restriction de croissance. La combinaison des caractéristiques démographiques maternelles, des biomarqueurs sériques maternels et du Doppler utérin améliore l'efficacité du dépistage, en particulier pour la pré-éclampsie nécessitant un accouchement prématuré.

L’analyse de composants émotionnels dans des stratégies d’apprentissage

Un certain nombre de théories pédagogiques ont été établies depuis plus de 20 ans. Elles font appel aux réactions de l’apprenant en situation d’apprentissage, mais aucune théorie pédagogique n’a pu décrire complètement un processus d’enseignement en tenant compte de toutes les réactions émotionnelles de l’apprenant. Nous souhaitons intégrer les émotions de l’apprenant dans ces processus d’apprentissage, car elles sont importantes dans les mécanismes d’acquisition de connaissances et dans la mémorisation. Récemment on a vu que le facteur émotionnel est considéré jouer un rôle très important dans les processus cognitifs. Modéliser les réactions émotionnelles d’un apprenant en cours du processus d’apprentissage est une nouveauté pour un Système Tutoriel Intelligent. Pour réaliser notre recherche, nous examinerons les théories pédagogiques qui n’ont pas considéré les émotions de l’apprenant. Jusqu’à maintenant, aucun Système Tutoriel Intelligent destiné à l’enseignement n’a incorporé la notion de facteur émotionnel pour un apprenant humain. Notre premier objectif est d’analyser quelques stratégies pédagogiques et de détecter les composantes émotionnelles qui peuvent y être ou non. Nous cherchons à déterminer dans cette analyse quel type de méthode didactique est utilisé, autrement dit, que fait le tuteur pour prévoir et aider l’apprenant à accomplir sa tâche d’apprentissage dans des conditions optimales. Le deuxième objectif est de proposer l’amélioration de ces méthodes en ajoutant les facteurs émotionnels. On les nommera des « méthodes émotionnelles ». Le dernier objectif vise à expérimenter le modèle d’une théorie pédagogique améliorée en ajoutant les facteurs émotionnels. Dans le cadre de cette recherche nous analyserons un certain nombre de théories pédagogiques, parmi lesquelles les théories de Robert Gagné, Jerome Bruner, Herbert J. Klausmeier et David Merrill, pour chercher à identifier les composantes émotionnelles. Aucune théorie pédagogique n’a mis l’accent sur les émotions au cours du processus d’apprentissage. Ces théories pédagogiques sont développées en tenant compte de plusieurs facteurs externes qui peuvent influencer le processus d’apprentissage. Nous proposons une approche basée sur la prédiction d’émotions qui est liée à de potentielles causes déclenchées par différents facteurs déterminants au cours du processus d’apprentissage. Nous voulons développer une technique qui permette au tuteur de traiter la réaction émotionnelle de l’apprenant à un moment donné au cours de son processus d’apprentissage et de l’inclure dans une méthode pédagogique. Pour atteindre le deuxième objectif de notre recherche, nous utiliserons un module tuteur apprenant basé sur le principe de l’éducation des émotions de l’apprenant, modèle qui vise premièrement sa personnalité et deuxièmement ses connaissances. Si on défini l’apprenant, on peut prédire ses réactions émotionnelles (positives ou négatives) et on peut s’assurer de la bonne disposition de l’apprenant, de sa coopération, sa communication et l’optimisme nécessaires à régler les problèmes émotionnels. Pour atteindre le troisième objectif, nous proposons une technique qui permet au tuteur de résoudre un problème de réaction émotionnelle de l’apprenant à un moment donné du processus d’apprentissage. Nous appliquerons cette technique à une théorie pédagogique. Pour cette première théorie, nous étudierons l’effet produit par certaines stratégies pédagogiques d’un tuteur virtuel au sujet de l’état émotionnel de l’apprenant, et pour ce faire, nous développerons une structure de données en ligne qu’un agent tuteur virtuel peut induire à l’apprenant des émotions positives. Nous analyserons les résultats expérimentaux en utilisant la première théorie et nous les comparerons ensuite avec trois autres théories que nous avons proposées d’étudier. En procédant de la sorte, nous atteindrons le troisième objectif de notre recherche, celui d’expérimenter un modèle d’une théorie pédagogique et de le comparer ensuite avec d’autres théories dans le but de développer ou d’améliorer les méthodes émotionnelles. Nous analyserons les avantages, mais aussi les insuffisances de ces théories par rapport au comportement émotionnel de l’apprenant. En guise de conclusion de cette recherche, nous retiendrons de meilleures théories pédagogiques ou bien nous suggérerons un moyen de les améliorer.

In silico analysis of mitochondrial proteins

Le rôle important joué par la mitochondrie dans la cellule eucaryote est admis depuis longtemps. Cependant, la composition exacte des mitochondries, ainsi que les processus biologiques qui sy déroulent restent encore largement inconnus. Deux facteurs principaux permettent dexpliquer pourquoi létude des mitochondries progresse si lentement : le manque defficacité des méthodes didentification des protéines mitochondriales et le manque de précision dans lannotation de ces protéines. En conséquence, nous avons développé un nouvel outil informatique, YimLoc, qui permet de prédire avec succès les protéines mitochondriales à partir des séquences génomiques. Cet outil intègre plusieurs indicateurs existants, et sa performance est supérieure à celle des indicateurs considérés individuellement. Nous avons analysé environ 60 génomes fongiques avec YimLoc afin de lever la controverse concernant la localisation de la bêta-oxydation dans ces organismes. Contrairement à ce qui était généralement admis, nos résultats montrent que la plupart des groupes de Fungi possèdent une bêta-oxydation mitochondriale. Ce travail met également en évidence la diversité des processus de bêta-oxydation chez les champignons, en corrélation avec leur utilisation des acides gras comme source dénergie et de carbone. De plus, nous avons étudié le composant clef de la voie de bêta-oxydation mitochondriale, lacyl-CoA déshydrogénase (ACAD), dans 250 espèces, couvrant les 3 domaines de la vie, en combinant la prédiction de la localisation subcellulaire avec la classification en sous-familles et linférence phylogénétique. Notre étude suggère que les gènes ACAD font partie dune ancienne famille qui a adopté des stratégies évolutionnaires innovatrices afin de générer un large ensemble denzymes susceptibles dutiliser la plupart des acides gras et des acides aminés. Finalement, afin de permettre la prédiction de protéines mitochondriales à partir de données autres que les séquences génomiques, nous avons développé le logiciel TESTLoc qui utilise comme données des Expressed Sequence Tags (ESTs). La performance de TESTLoc est significativement supérieure à celle de tout autre outil de prédiction connu. En plus de fournir deux nouveaux outils de prédiction de la localisation subcellulaire utilisant différents types de données, nos travaux démontrent comment lassociation de la prédiction de la localisation subcellulaire à dautres méthodes danalyse in silico permet daméliorer la connaissance des protéines mitochondriales. De plus, ces travaux proposent des hypothèses claires et faciles à vérifier par des expériences, ce qui présente un grand potentiel pour faire progresser nos connaissances des métabolismes mitochondriaux.

Modèle informatique du coapprentissage des ganglions de la base et du cortex : l'apprentissage par renforcement et le développement de représentations

Tout au long de la vie, le cerveau développe des représentations de son environnement permettant à l’individu d’en tirer meilleur profit. Comment ces représentations se développent-elles pendant la quête de récompenses demeure un mystère. Il est raisonnable de penser que le cortex est le siège de ces représentations et que les ganglions de la base jouent un rôle important dans la maximisation des récompenses. En particulier, les neurones dopaminergiques semblent coder un signal d’erreur de prédiction de récompense. Cette thèse étudie le problème en construisant, à l’aide de l’apprentissage machine, un modèle informatique intégrant de nombreuses évidences neurologiques. Après une introduction au cadre mathématique et à quelques algorithmes de l’apprentissage machine, un survol de l’apprentissage en psychologie et en neuroscience et une revue des modèles de l’apprentissage dans les ganglions de la base, la thèse comporte trois articles. Le premier montre qu’il est possible d’apprendre à maximiser ses récompenses tout en développant de meilleures représentations des entrées. Le second article porte sur l'important problème toujours non résolu de la représentation du temps. Il démontre qu’une représentation du temps peut être acquise automatiquement dans un réseau de neurones artificiels faisant office de mémoire de travail. La représentation développée par le modèle ressemble beaucoup à l’activité de neurones corticaux dans des tâches similaires. De plus, le modèle montre que l’utilisation du signal d’erreur de récompense peut accélérer la construction de ces représentations temporelles. Finalement, il montre qu’une telle représentation acquise automatiquement dans le cortex peut fournir l’information nécessaire aux ganglions de la base pour expliquer le signal dopaminergique. Enfin, le troisième article évalue le pouvoir explicatif et prédictif du modèle sur différentes situations comme la présence ou l’absence d’un stimulus (conditionnement classique ou de trace) pendant l’attente de la récompense. En plus de faire des prédictions très intéressantes en lien avec la littérature sur les intervalles de temps, l’article révèle certaines lacunes du modèle qui devront être améliorées. Bref, cette thèse étend les modèles actuels de l’apprentissage des ganglions de la base et du système dopaminergique au développement concurrent de représentations temporelles dans le cortex et aux interactions de ces deux structures.

Mechanism and Prediction of Post-Operative Atrial Fibrillation Based on Atrial Electrograms

La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie touchant les oreillettes. En FA, la contraction auriculaire est rapide et irrégulière. Le remplissage des ventricules devient incomplet, ce qui réduit le débit cardiaque. La FA peut entraîner des palpitations, des évanouissements, des douleurs thoraciques ou l’insuffisance cardiaque. Elle augmente aussi le risque d'accident vasculaire. Le pontage coronarien est une intervention chirurgicale réalisée pour restaurer le flux sanguin dans les cas de maladie coronarienne sévère. 10% à 65% des patients qui n'ont jamais subi de FA, en sont victime le plus souvent lors du deuxième ou troisième jour postopératoire. La FA est particulièrement fréquente après une chirurgie de la valve mitrale, survenant alors dans environ 64% des patients. L'apparition de la FA postopératoire est associée à une augmentation de la morbidité, de la durée et des coûts d'hospitalisation. Les mécanismes responsables de la FA postopératoire ne sont pas bien compris. L'identification des patients à haut risque de FA après un pontage coronarien serait utile pour sa prévention. Le présent projet est basé sur l'analyse d’électrogrammes cardiaques enregistrées chez les patients après pontage un aorte-coronaire. Le premier objectif de la recherche est d'étudier si les enregistrements affichent des changements typiques avant l'apparition de la FA. Le deuxième objectif est d'identifier des facteurs prédictifs permettant d’identifier les patients qui vont développer une FA. Les enregistrements ont été réalisés par l'équipe du Dr Pierre Pagé sur 137 patients traités par pontage coronarien. Trois électrodes unipolaires ont été suturées sur l'épicarde des oreillettes pour enregistrer en continu pendant les 4 premiers jours postopératoires. La première tâche était de développer un algorithme pour détecter et distinguer les activations auriculaires et ventriculaires sur chaque canal, et pour combiner les activations des trois canaux appartenant à un même événement cardiaque. L'algorithme a été développé et optimisé sur un premier ensemble de marqueurs, et sa performance évaluée sur un second ensemble. Un logiciel de validation a été développé pour préparer ces deux ensembles et pour corriger les détections sur tous les enregistrements qui ont été utilisés plus tard dans les analyses. Il a été complété par des outils pour former, étiqueter et valider les battements sinusaux normaux, les activations auriculaires et ventriculaires prématurées (PAA, PVA), ainsi que les épisodes d'arythmie. Les données cliniques préopératoires ont ensuite été analysées pour établir le risque préopératoire de FA. L’âge, le niveau de créatinine sérique et un diagnostic d'infarctus du myocarde se sont révélés être les plus importants facteurs de prédiction. Bien que le niveau du risque préopératoire puisse dans une certaine mesure prédire qui développera la FA, il n'était pas corrélé avec le temps de l'apparition de la FA postopératoire. Pour l'ensemble des patients ayant eu au moins un épisode de FA d’une durée de 10 minutes ou plus, les deux heures précédant la première FA prolongée ont été analysées. Cette première FA prolongée était toujours déclenchée par un PAA dont l’origine était le plus souvent sur l'oreillette gauche. Cependant, au cours des deux heures pré-FA, la distribution des PAA et de la fraction de ceux-ci provenant de l'oreillette gauche était large et inhomogène parmi les patients. Le nombre de PAA, la durée des arythmies transitoires, le rythme cardiaque sinusal, la portion basse fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (LF portion) montraient des changements significatifs dans la dernière heure avant le début de la FA. La dernière étape consistait à comparer les patients avec et sans FA prolongée pour trouver des facteurs permettant de discriminer les deux groupes. Cinq types de modèles de régression logistique ont été comparés. Ils avaient une sensibilité, une spécificité et une courbe opérateur-receveur similaires, et tous avaient un niveau de prédiction des patients sans FA très faible. Une méthode de moyenne glissante a été proposée pour améliorer la discrimination, surtout pour les patients sans FA. Deux modèles ont été retenus, sélectionnés sur les critères de robustesse, de précision, et d’applicabilité. Autour 70% patients sans FA et 75% de patients avec FA ont été correctement identifiés dans la dernière heure avant la FA. Le taux de PAA, la fraction des PAA initiés dans l'oreillette gauche, le pNN50, le temps de conduction auriculo-ventriculaire, et la corrélation entre ce dernier et le rythme cardiaque étaient les variables de prédiction communes à ces deux modèles.

Une nouvelle approche computationnelle pour la découverte des sites de fixation de facteurs de transcription à l’ADN, adaptée aux données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage

Les facteurs de transcription sont des protéines spécialisées qui jouent un rôle important dans différents processus biologiques tel que la différenciation, le cycle cellulaire et la tumorigenèse. Ils régulent la transcription des gènes en se fixant sur des séquences d’ADN spécifiques (éléments cis-régulateurs). L’identification de ces éléments est une étape cruciale dans la compréhension des réseaux de régulation des gènes. Avec l’avènement des technologies de séquençage à haut débit, l’identification de tout les éléments fonctionnels dans les génomes, incluant gènes et éléments cis-régulateurs a connu une avancée considérable. Alors qu’on est arrivé à estimer le nombre de gènes chez différentes espèces, l’information sur les éléments qui contrôlent et orchestrent la régulation de ces gènes est encore mal définie. Grace aux techniques de ChIP-chip et de ChIP-séquençage il est possible d’identifier toutes les régions du génome qui sont liées par un facteur de transcription d’intérêt. Plusieurs approches computationnelles ont été développées pour prédire les sites fixés par les facteurs de transcription. Ces approches sont classées en deux catégories principales: les algorithmes énumératifs et probabilistes. Toutefois, plusieurs études ont montré que ces approches génèrent des taux élevés de faux négatifs et de faux positifs ce qui rend difficile l’interprétation des résultats et par conséquent leur validation expérimentale. Dans cette thèse, nous avons ciblé deux objectifs. Le premier objectif a été de développer une nouvelle approche pour la découverte des sites de fixation des facteurs de transcription à l’ADN (SAMD-ChIP) adaptée aux données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage. Notre approche implémente un algorithme hybride qui combine les deux stratégies énumérative et probabiliste, afin d’exploiter les performances de chacune d’entre elles. Notre approche a montré ses performances, comparée aux outils de découvertes de motifs existants sur des jeux de données simulées et des jeux de données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage. SAMD-ChIP présente aussi l’avantage d’exploiter les propriétés de distributions des sites liés par les facteurs de transcription autour du centre des régions liées afin de limiter la prédiction aux motifs qui sont enrichis dans une fenêtre de longueur fixe autour du centre de ces régions. Les facteurs de transcription agissent rarement seuls. Ils forment souvent des complexes pour interagir avec l’ADN pour réguler leurs gènes cibles. Ces interactions impliquent des facteurs de transcription dont les sites de fixation à l’ADN sont localisés proches les uns des autres ou bien médier par des boucles de chromatine. Notre deuxième objectif a été d’exploiter la proximité spatiale des sites liés par les facteurs de transcription dans les régions de ChIP-chip et de ChIP-séquençage pour développer une approche pour la prédiction des motifs composites (motifs composés par deux sites et séparés par un espacement de taille fixe). Nous avons testé ce module pour prédire la co-localisation entre les deux demi-sites ERE qui forment le site ERE, lié par le récepteur des œstrogènes ERα. Ce module a été incorporé à notre outil de découverte de motifs SAMD-ChIP.

Development of a multi-gene PCR assay for the prediction of the response to hormone therapy in breast cancer

Deux tiers des cancers du sein expriment des récepteurs hormonaux ostrogéniques (tumeur ER-positive) et la croissance de ces tumeurs est stimulée par l’estrogène. Des traitements adjuvant avec des anti-estrogènes, tel que le Tamoxifen et les Inhibiteurs de l’Aromatase peuvent améliorer la survie des patientes atteinte de cancer du sein. Toutefois la thérapie hormonale n’est pas efficace dans toutes les tumeurs mammaires ER-positives. Les tumeurs peuvent présenter avec une résistance intrinsèque ou acquise au Tamoxifen. Présentement, c’est impossible de prédire quelle patiente va bénéficier ou non du Tamoxifen. Des études préliminaires du laboratoire de Dr. Mader, ont identifié le niveau d’expression de 20 gènes, qui peuvent prédire la réponse thérapeutique au Tamoxifen (survie sans récidive). Ces marqueurs, identifié en utilisant une analyse bioinformatique de bases de données publiques de profils d’expression des gènes, sont capables de discriminer quelles patientes vont mieux répondre au Tamoxifen. Le but principal de cette étude est de développer un outil de PCR qui peut évaluer le niveau d’expression de ces 20 gènes prédictif et de tester cette signature de 20 gènes dans une étude rétrospective, en utilisant des tumeurs de cancer du sein en bloc de paraffine, de patients avec une histoire médicale connue. Cet outil aurait donc un impact direct dans la pratique clinique. Des traitements futiles pourraient être éviter et l’indentification de tumeurs ER+ avec peu de chance de répondre à un traitement anti-estrogène amélioré. En conséquence, de la recherche plus appropriée pour les tumeurs résistantes au Tamoxifen, pourront se faire.

A computational fluid dynamic study on the filtering mechanics in suspension feeding marine invertebrates

Les suspensivores ont la tâche importante de séparer les particules de l'eau. Bien qu'une grande gamme de morphologies existe pour les structures d'alimentation, elles sont pratiquement toutes constituées de rangées de cylindres qui interagissent avec leur environnement fluide. Le mécanisme de capture des particules utilisé dépend des contraintes morphologiques, des besoins énergétiques et des conditions d'écoulement. Comme nos objectifs étaient de comprendre ces relations, nous avons eu recours à des études de comparaison pour interpréter les tendances en nature et pour comprendre les conditions qui provoquent de nouveaux fonctionnements. Nous avons utilisé la dynamique des fluides numérique (computational fluid dynamics, CFD) pour créer des expériences contrôlées et pour simplifier les analyses. Notre première étude démontre que les coûts énergétiques associés au pompage dans les espaces petits sont élevés. De plus, le CFD suggère que les fentes branchiales des ptérobranches sont des structures rudimentaires, d'un ancêtre plus grande. Ce dernier point confirme l'hypothèse qu'un ver se nourrit par filtration tel que l'ancêtre des deuterostomes. Notre deuxième étude détermine la gamme du nombre de Reynolds number critique où la performance d'un filtre de balane change. Quand le Re est très bas, les différences morphologiques n'ont pas un grand effet sur le fonctionnement. Cependant, une pagaie devient une passoire lorsque le Re se trouve entre 1 et 3,5. Le CFD s’est dévoilé être un outil très utile qui a permis d’obtenir des détails sur les microfluides. Ces études montrent comment la morphologie et les dynamiques des fluides interagissent avec la mécanisme de capture ou de structures utilisées, ainsi que comment des petits changements de taille, de forme, ou de vitesse d'écoulement peuvent conduire à un nouveau fonctionnement.

Statistical model based 3D shape prediction of postoperative trunks for non-invasive scoliosis surgery planning

One of the major concerns of scoliosis patients undergoing surgical treatment is the aesthetic aspect of the surgery outcome. It would be useful to predict the postoperative appearance of the patient trunk in the course of a surgery planning process in order to take into account the expectations of the patient. In this paper, we propose to use least squares support vector regression for the prediction of the postoperative trunk 3D shape after spine surgery for adolescent idiopathic scoliosis. Five dimensionality reduction techniques used in conjunction with the support vector machine are compared. The methods are evaluated in terms of their accuracy, based on the leave-one-out cross-validation performed on a database of 141 cases. The results indicate that the 3D shape predictions using a dimensionality reduction obtained by simultaneous decomposition of the predictors and response variables have the best accuracy.

Prediction of scoliosis curve type based on the analysis of trunk surface topography

Scoliosis treatment strategy is generally chosen according to the severity and type of the spinal curve. Currently, the curve type is determined from X-rays whose acquisition can be harmful for the patient. We propose in this paper a system that can predict the scoliosis curve type based on the analysis of the surface of the trunk. The latter is acquired and reconstructed in 3D using a non invasive multi-head digitizing system. The deformity is described by the back surface rotation, measured on several cross-sections of the trunk. A classifier composed of three support vector machines was trained and tested using the data of 97 patients with scoliosis. A prediction rate of 72.2% was obtained, showing that the use of the trunk surface for a high-level scoliosis classification is feasible and promising.