Découverte de nouveaux marqueurs pharmacogénomiques de la maladie du greffon contre l'hôte en transplantation de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d’immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe.

Étude des rôles de la voie antioxydante Nrf2 et la voie anti-inflammatoire PPARγ dans le contrôle de l’inflammation lors d’infections sévères par l'influenza

Chaque année, la grippe provoque des centaines de milliers de décès dans le monde. Dans le cas d’infections sévères, il a été démontré que la génération excessive de molécules inflammatoires telles que les cytokines et les chimiokines, la sécrétion d’espèces réactives dérivées de l'oxygène ainsi que l’afflux massif de cellules immunitaires innées et adaptatives dans les voies respiratoires contribuent à la génération de dommages pulmonaires aigus et contribuent à l'immunopathologie reliée à l’infection. Tenant compte de ce fait, le défi actuel dans le traitement de la grippe est de contrôler la réponse inflammatoire tout en inhibant la réplication virale afin de permettre à l'organisme de se défendre contre les infections sévères à l'influenza. Des études récentes ont montré que l’activation du récepteur nucléaire PPARγ par ses ligands, tel que la 15d-PGJ[indice inférieur 2], diminuait l’inflammation pulmonaire et améliorait la survie des souris infectées avec des doses létales du virus influenza. Mis à part ses effets sur PPARγ, le ligand 15d-PGJ[indice inférieur 2] est aussi connu pour activer le facteur nucléaire antioxydant Nrf2. Il a été montré que Nrf2 réduit la réplication du virus influenza. Cependant, son mode d'action dans cette fonction nécessite une clarification. De manière intéressante, une étude a montré que Nrf2 réduit l’inflammation pulmonaire en régulant l’expression de PPARγ et ceci dans un modèle murin du syndrome de détresse respiratoire aigu. Les résultats de ces études précédentes mènent à l’hypothèse que les voies de PPARγ et Nrf2 interagissent fonctionnellement et qu'elles sont impliquées dans la réduction de l’inflammation induite lors d'infections sévères causées par l'influenza. L’objectif général de cette étude est donc de mieux comprendre les mécanismes protecteurs de PPARγ et Nrf2 dans la régulation de l’inflammation et la réplication virale suite à une infection par le virus influenza. Nos résultats ont démontré premièrement que le fait de cibler les deux voies moléculaires PPARγ et Nrf2, permet une inhibition significative de l’inflammation et de la morbidité liée à l’infection. Dans un deuxième temps, nos résultats dévoilent le mécanisme antiviral de Nrf2 et démontrent que l’activation de cette voie réduit la réplication du virus influenza d’une façon dépendante de l’expression de l’antiprotéase SLPI.

Étude des gènes de fusion MLL dans les leucémies aigues humaines

Les leucémies aigues sont la conséquence d’une prolifération clonale et maligne des cellules hématopoïétiques. Elles surviennent suite à un évènement oncogénique qui se produit dans une cellule souche hématopoïétique (CSH) ou progénitrice. Cela lui confère une certaine instabilité qui engendre l’accumulation d’autres évènements génétiques et/ou épigénétiques responsables du développement clinique de la maladie. Les leucémies MLL représentent environ 10% des leucémies aigues et aujourd’hui, plus de 70 gènes de fusion ont été caractérisés. Les sangs de cordon sont une source importante de CSH et progénitrices. La purification de ces cellules et leur transformation en cellules leucémiques à l’aide de gènes de fusion MLL nous permettent de générer des leucémies aigues humaines dans des souris immunodéficientes NSG et ainsi étudier le potentiel leucémique de différents gènes de fusion MLL. Dans un premier temps, 4 gènes de fusion MLL ont été étudiés : MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL et MLL-ELL. In vitro, nous sommes capables de transformer des CSH en cellules leucémiques capables de proliférer rapidement. Les résultats in vivo nous montrent qu’il est possible de générer des leucémies avec les oncogènes MLL-AF9 et MLL-ENL. Pour les fusions MLL-ELL et MLL-AF4, bien que quelques leucémies ont pu être obtenues, plusieurs problèmes techniques nous empêchent aujourd’hui de disposer d’un modèle adéquat permettant l’étude complète de ces oncogènes. Dans un second temps, les leucémies aigues MLL-AF9 ont été étudiées dans un modèle contrôlé où les cellules souches proviennent d’un donneur unique. Grâce à ce modèle, nous avons pu démontrer que l’oncogène MLL-AF9 est suffisant pour induire le développement de la maladie. En effet aucune nouvelle mutation n’a pu être identifiée au cours du développement de la leucémie. Parmi les leucémies myéloïdes aigues (LMA) MLL-AF9 issues de ce modèle, certains gènes non mutés, dont RET, ont été identifiés comme étant de potentiels biomarqueurs de ce sous-groupe de leucémie.

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Altération de la régénération musculaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L’atrophie musculaire périphérique y est fréquente et a un impact négatif sur la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Toutefois, on ignore si une altération du processus de régénération musculaire est un processus ayant cours dans l’atrophie musculaire périphérique. Le but de la présente thèse était donc d’étudier les cellules satellites, principales cellules responsables de la régénération musculaire dans les muscles périphériques de patients ayant une MPOC. Dans un premier temps, nous avons évalué l’historique de réplication du tissu musculaire et la sénescence des cellules satellites. Les changements morphologiques ayant lieu dans le muscle au cours de la progression de la maladie rendent le muscle plus susceptible aux dommages, induisant un raccourcissement prématuré des télomères. Un raccourcissement des télomères chez les sujets ayant une MPOC avec atrophie est concomitant avec une augmentation du nombre de cellules satellites sénescentes et de l’épuisement du potentiel de régénération compromettant le maintien de la masse musculaire chez ces sujets. Dans un deuxième et troisième temps, nous avons étudié les étapes amenant une cellule satellite vers une cellule musculaire dans les muscles périphériques et respiratoires de patients ayant une MPOC comparativement à des sujets contrôles. Les cellules satellites sont impliquées dans la réparation du tissu musculaire. Dans les cellules satellites provenant des sujets ayant une MPOC, une altération de la prolifération et de la différentiation a été observée. Ces résultats sont compatibles avec une altération de la régénération musculaire pouvant conduire à l’atrophie musculaire dans la MPOC. Le quatrième volet de ce projet s’intéressait à l’impact d’un entraînement en résistance sur l’activité des cellules satellites et le rôle joué par la myostatine dans ce contexte. La littérature montre que l’exercice en résistance est bien toléré et aide les patients ayant une MPOC à retrouver une meilleure qualité de vie. Cependant, il semble qu’ils n’y répondent pas tous aussi bien que les sujets contrôles. La capacité de réponse des cellules satellites à un entraînement en résistance semble inadéquate, suggérant ainsi un défaut de leur activation. Dans la dernière étude de cette thèse, nous avons voulu évaluer l’impact de l’inflammation systémique en étudiant SAA1, une protéine de phase aiguë et p21, une protéine du cycle cellulaire dans la dégradation des protéines des cellules musculaires. Les liens de causalité entre l’affection primaire et les différentes comorbidités demeurent nébuleux dans la MPOC. SAA1 et p21 sont augmentés dans les muscles squelettiques des patients ayant une MPOC et par ailleurs, SAA1 est capable d’induire la dégradation des protéines musculaires. Cette thèse expose les premiers éléments impliquant l’altération de la régénération musculaire avec la dysfonction musculaire observée chez les patients ayant une MPOC. Ces résultats vont certainement contribuer au développement de nouvelles thérapies et stratégies d’intervention dans le but d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’une MPOC. En somme, les travaux effectués dans le cadre de la présente thèse montrent que plusieurs mécanismes agissent de concert avec l’inactivité physique afin d’induire le phénotype dysfonctionnel dans les muscles des patients ayant une MPOC.

Le monétarisme et la politique monétaire de la Banque du Canada, 1975-1982

Les années soixante-dix furent décidément, on peut le dire, celles du triomphe du monétarisme. La conjoncture économique venait à peine de le sortir de l'ombre, avec la stagflation qui reléguait dorénavant au second plan le principe d'un arbitrage durable entre l'inflation et le chômage "combattu" par les monétaristes, que les autorités monétaires des pays industrialisés faisaient des principes monétaristes le point de mire de la politique économique au milieu de la décennie. En effet face à l'inflation aiguë qui sévissait à cette période, ces pays décidaient non seulement de donner dorénavant la priorité à la lutte contre l'inflation, mais décidaient aussi de centrer la politique monétaire sur l'annonce d'objectifs de croissance de la masse monétaire à long terme plutôt que sur des considérations liées aux événements purement conjoncturels. L'intention, disent-ils, était de rendre moins incertain l'environnement des agents économiques et de rendre la politique monétaire plus claire et plus crédible. Ceci a suffi à l'opinion publique et aux économistes pour qualifier tout de go cette prise de position d'"adhésion au monétarisme") ainsi Hilton Friedman disait "cela a pour résultat final l'adhésion, au moins verbale, d'un grand nombre de banques centrales du monde à ce qu'il est maintenant convenu d'appeler une politique monétariste". […]

L'habitat à Niamey

L'accélération rapide de la croissance urbaine est l'une des caractéristiques les plus spectaculaires de l'Afrique actuelle. Elle détermine une nouvelle distribution du peuplement. Le glissement de population des villages vers les centres urbains entretient, d'une manière continue, le développement des capitales et la multiplication des "petites" villes. Elle impose un remaniement rapide des structures sociales, Elle contribue à l'élaboration d'une nouvelle culture africaine, "Le milieu urbain est le chantier où se construisent les sociétés africaines modernes". Étudier, dans ce processus d'accélération, les conditions de l'habitat et son évolution, ainsi que le rapport habitat-population, me paraît donc important, d'actualité et d'avenir. Le terrain choisi pour cette étude est celui de Niamey, capitale de la République du Niger. Village encore en 1927, agglomération urbaine approchant les 100 000 habitants aujourd'hui, peut-être métropole de 500 000 habitants en l'an 2000, Niamey, comme toutes les villes africaines, a grandi trop rapidement et, parfois, d'une façon anarchique. Une prise de conscience du développement rapide de cette ville a déjà provoqué des études de sociologie et d'urbanisme, des plans d'aménagement de l'espace urbain ont été élaborés (dès 1930) et souvent corrigés et améliorés, des projets d'avenir prennent corps avec le nouveau Conseil Municipal. Cette étude voudrait situer les problèmes de la population de Niamey face à son habitat dans un grand mouvement, celui amorcé en 1927, date de la fondation de Niamey, celui vécu aujourd'hui, d'une manière parfois très aiguë par la majeure partie de la population, celui de l'avenir qui résulte de la prise de conscience actuelle et de la volonté d'apporter des solutions durables. […]

Le genre de la pauvreté : l'assistance aux indigents à Sherbrooke de 1922 à 1940

Le problème de la pauvreté au Québec n'est pas un fait inhérent à notre société contemporaine. Déjà, sous le Régime français, la colonie avait dû faire face à divers malaises sociaux dont notamment la pauvreté. Pour tenter de les endiguer, les dirigeants de la colonie se servirent du modèle d'assistance français, datant du 17e siècle, sous influence féodale et ecclésiale, pour le reproduire en Nouvelle-France. Ainsi, aux 17e et 18e siècles, la responsabilité des malades et des pauvres incomba aux réseaux de solidarité que constituaient la famille et la paroisse. Durant cette période, l'action de l'Église, grâce à des institutions telles que les Hôtels-Dieu et les hôpitaux généraux et celle de l'État, par sa politique subventionnaire, ne constituèrent toutefois qu'une intervention supplétive. Cependant, les débuts de l'industrialisation au 19e siècle, l'exode rural qui s'ensuivit ainsi que l'instabilité économique et l'immigration des populations britanniques, révélèrent l'insuffisance de la structure d'aide mise en place pour secourir les pauvres et les malades. Fondées à partir de 1830, différentes associations charitables se confrontèrent, elles aussi, à des problèmes d'ordre financier. À cause de sa situation névralgique comme institution sociale, l'Église s'assura graduellement, à partir de 1840, le contrôle des associations de charité mais surtout celui de l'administration de l'assistance au Québec. Et comme le dit si bien Jean-Marie Fecteau: «la charité devient, de plus en plus, affaire de religion et de groupe ethnique. Au cours de la décennie 1840, le mouvement s'amplifie.» En 1867, l'Acte de l'Amérique du Nord britannique attribua à la province de Québec, par l'article 92, la pleine juridiction en matière de bien-être et de santé sauf ce qui concerne les hôpitaux de la marine. La reformulation du code municipal en 1871 conféra aux municipalités, mais seulement à titre discrétionnaire, la charge de l'assistance directe et celle de soutenir les institutions de charité. [...]

Associations villageoises (AV) et crédit rural en zone office de la Haute Vallée du Niger (OHVN)

Au Mali, le monde rural est un système complexe dont le développement implique son appréhension dans sa complexité. Cependant, la réalité malienne montre un manque de formation, d'organisation et une exploitation irrationnelle des ressources entravant les efforts du développement. Dans cette situation, il est difficile au crédit rural de jouer son rôle dans le développement. Les paysans du Mali, et plus précisément ceux dans la zone Office de la Haute Vallée du Niger (OHVN), tirent annuellement de leurs cultures, des revenus assez faibles. Malheureusement ces sommes ne restent pas dans le secteur rural pour faciliter la promotion de l'agriculture. Elles sont, pour la plupart, utilisées pour payer les arriérés de crédit. Ainsi, au cours d'un stage que nous avons eu à effectuer à Bancoumana (un secteur tabacole encadré par l'Office), il a été constaté que les paysans sont confrontés à plusieurs problèmes, qu'ils soient d'origine économique, sociologique ou autre. Entre autres problèmes: la faiblesse des revenus d'où incapacité d'investir et d'épargner; - l'insuffisance de sensibilisation sur le crédit rural; - l'insuffisance de formation en gestion et organisation. Dans cette problématique, nous soulevons des points d'ordre économique et social. En fait, dans la politique de crédit pratiquée par de nombreux organismes de développement (expérience vécue en Madagascar), on ne tient pas compte des habitudes et de la tradition en matière de crédit. Les politiques de crédit restent incomprises et inappliquées par les paysans. L'élaboration de ces politiques ne s'appuie pas solidement sur le vécu des participants et des bénéficiaires-cibles, encore moins sur les valeurs. En se basant sur nos investigations antérieures, nous avons jugé nécessaire de voir comment évolue la politique de crédit dans la zone de l'Office de la Haute Vallée du Niger. La présente étude a pour but de comprendre le fonctionnement du crédit rural dans notre zone d'étude, à l'aide d'une analyse descriptive. Nous proposons des recommandations et des suggestions s'il y a lieu.

L’association Duterimbere et la promotion du crédit aux femmes rwandaises : cas de la préfecture de la ville de Kigali

Depuis longtemps, les femmes du monde entier en général et rwandaises en particulier sont restées et restent encore, sauf quelques rares exceptions, en marge des activités de développement économique ou s'y sont intéressées tardivement. Dépourvues de propriété et de biens, les femmes n'ont que le droit de l'usufruit sur le patrimoine familial dont seuls les garçons sont héritiers. Retenues par les travaux domestiques et agricoles non rémunérateurs, les femmes ne disposent pas d'argent, à part de petites sommes qui leur sont remises par leur mari, destinées à défrayer les dépenses courantes (achat de sel, pétrole, savon etc.). Depuis un certain temps, la terre arable se fait plus rare et de plus en plus improductive. Les femmes deviennent chefs de famille suite au veuvage, à l'abandon du toit conjugal par les hommes, à la tolérance des enfants illégitimes. Pour ces raisons certaines femmes abandonnent les activités agricoles ou les associent au petit commerce, à l'artisanat et aux divers métiers non structurés apportant un revenu monétaire immédiat pour faire vivre leurs familles. Cependant l'accès aux ressources de production n'est pas facile. Malgré la possession d'une capacité de travail admirable, les femmes se heurtent à l'acquisition des ressources naturelles et du capital de risque qui constitue une base importante pour la réussite de ce genre d'activité d'appoint. La majorité des femmes n'ayant pas de revenu salarial ou autres revenus permanents, l'accès au crédit se présente comme un tabou. Cela est dû à plusieurs facteurs dont les plus fréquents se résument par le manque de garantie, l'absence ou l'insuffisance d'information et de formation en matière de crédit, la sous-estimation par les banquiers des femmes dans les affaires, etc. Pour faire face à cette situation, les organisations non gouvernementales (ONG) extérieures ayant des projets de développement dans le pays octroyaient de temps en temps des crédits aux femmes ou les avalisaient auprès des banques. Mais une fois que le projet en question arrive à terme, cette activité d'appui aux femmes s'arrête sans laisser aucune structure de continuité. Le Centre de formation et de recherche coopératives et le ministère de la Jeunesse et du Mouvement associatif prennent la relève en avalisant les coopératives et les groupements (y compris ceux des femmes) auprès des banques populaires. Toutefois leur soutien reste encore insignifiant face au problème. C'est dans cette optique qu'en mai 1987, pour tenter de briser ce mythe à l'égard des femmes en matière d'accès au crédit, l'association «Duterimbere» («Allons de l'avant») fut créée par un groupe de femmes intellectuelles, en tant qu'organisation locale sans but lucratif. Celle-ci vient se joindre à d'autres intervenants qui déploient des efforts pour relever le défi d'inaccessibilité des femmes au crédit. Préoccupée par ce problème, nous partirons de l'analyse des services de l'association Duterimbere à l'égard des femmes pour pouvoir apprécier en quoi Duterimbere se distingue d'autres ONG ou structures d'appui aux femmes. Le projet de création d'un service d'épargne et de crédit que nous nous proposons d'intégrer parmi les services de Duterimbere serait, à notre avis, d'un apport non négligeable et viendrait parachever le soutien de Duterimbere aux femmes, au moins en ce qui concerne les petits crédits.

Les coopératives agricoles et le développement rural au Gabon : situation et perspectives

Le Gabon situé à cheval sur l'Équateur est un pays dont les 3/4 sont recouverts par la grande forêt. Aussi, longtemps ces peuplades ont-elles vécu de pêche, cueillette, de chasse et de quelques menues cultures près des habitations. Cependant, ce Gabon-là ne comptait guère que quelques dizaines de milliers de personnes réparties sur un territoire encore non délimité et parfaitement adaptés, intégrés dans leur milieu. Ce Gabon-là ne connut point l'insuffisance alimentaire. Cependant avec la colonisation de ces territoires commencent à naître de nouvelles formes d'organisation nécessitant une production plus constante et consistante. Dès lors, les diverses peuplades sent regroupées afin d'être mises à contribution. Mais voilà, le Gabon est "dominé" par la forêt dense et surtout possède un sous-sol riche en matières premières. Et, les Français, colons d'alors, n'y virent aussitôt qu'une simple source o combien importante, au demeurant, d'enrichissement économique aisé…

La bancarisation des tontine : une alternative de développement économique et social et une réponse à la crise de nos institutions financières

Face aux difficultés auxquelles sont confrontées pratiquement toutes les économies mondiales, ce mémoire propose dans le cas spécifique du Cameroun une modeste solution visant à résorber l'état de crise qui traverse l'ensemble de notre système financier. La crise des institutions financières camerounaises est caractérisée à la fois par la défaillance et la dégradation du secteur bancaire moderne, ainsi que par l'insuffisance de mécanismes adaptés à la collecte de l'épargne intérieure. Compte tenu de cette situation on ne peut plus alarmante, il apparaît inévitable et propice en raison même du caractère concret des problèmes de dysfonctionnement, qu'il faille réorganiser en profondeur les mécanismes de gestion et de collecte de l'épargne traditionnelle en les adaptant plus sainement non seulement aux exigences réelles de développement, mais surtout aux mentalités et aux habitudes de la population camerounaise. En d'autres termes, il est temps que les autorités camerounaises, de concert avec les autres agents économiques songent à une nouvelle pratique bancaire qui corresponde véritablement à la majorité des préoccupations socio-économiques de la population. Dans cette perspective, la ligne directrice de notre sujet de recherche repose sur un processus de recyclage local de l'épargne privée, dans le but de créer un cadre monétaire et financier optimal pour l'épargne et le crédit. Comme c'est le cas dans les économies en voie de développement, nous pensons que les comportements d'épargne au Cameroun demandent aussi à être développés et surtout orientés, pour que nos décisions individuelles d'investissement correspondent aux objectifs globaux de la production nationale. C'est dans ce sens que les institutions monétaires et financières se doivent de jouer un rôle déterminant. Les pays membres de la zone BEAC ont cette particularité qu'ils coexistent dans leurs économies des secteurs financiers formels et informels, dualistes ou complémentaires. Au Cameroun en l'occurrence, le système financier formel comprend outre la Banque Centrale, des banques commerciales, des banques de développement, ainsi que des institutions financières non monétaires. En marge à ces systèmes formels, existent des systèmes financiers informels caractérisés principalement par les tontines. Les deux types d'organisations concourent à leur manière et suivant leurs pratiques de fonctionnement au financement de l'économie, tant au niveau de la mobilisation des ressources (collecte de l'épargne) que de la distribution des liquidités (octroi de crédit). Le défi de ce mémoire consiste à présenter une approche plausible de développement économique et social basée sur une liaison effective entre les deux systèmes financiers.

Impact de la modulation de l’expression de la protéine sécrétogranine III sur les fonctions analgésiques du récepteur NTS2

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la famille de récepteurs membranaires la plus étendue. Présentement, 30% des médicaments disponibles sur le marché agissent sur plus ou moins 4% des RCPG connus. Cela indique qu’il existe encore une multitude de RCPG à explorer, qui pourraient démontrer un potentiel thérapeutique intéressant pour des pathologies encore sans traitement disponible. La douleur chronique, qui affecte 1 canadien sur 5, fait partie de ces affections pour lesquelles les thérapies sont faiblement efficaces. Dans le but éventuel de pallier à ce problème, le projet de ce mémoire consistait à mieux comprendre les mécanismes régissant l’adressage membranaire du récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2), un RCPG dont l’activation induit des effets analgésiques puissants de type non opioïdergique. Des données du laboratoire ayant révélé une interaction entre la 3e boucle intracellulaire de NTS2 et la sécrétogranine III (SgIII), une protéine résidente de la voie de sécrétion régulée, notre objectif était de caractériser le rôle de SgIII dans la fonctionnalité du récepteur NTS2. Pour ce faire, l’interaction entre les deux protéines a d’abord été vérifiée par co-immunoprécipitation, GST pull down, essais de colocalisation subcellulaire et par FRET. Nous avons également utilisé un outil d’interférence à l’ARN (DsiRNA) pour invalider la protéine SgIII dans un modèle cellulaire neuronal et chez l’animal. Des essais de radioliaison sur le modèle cellulaire ont révélé une diminution de l’adressage de NTS2 à la membrane plasmique lorsque SgIII était supprimée. De la même façon, une invalidation de SgIII chez le rat inhibe les effets analgésiques d’un agoniste NTS2-sélectif (JMV-431), qui sont normalement observés dans le test de retrait de la queue (douleur aiguë). Nous avons cependant identifié que des stimulations au KCl, à la capsaïcine et à la neurotensine induisaient plutôt une insertion du récepteur à la membrane dans les cellules neuronales. Puisque l’interaction entre SgIII et la 3e boucle intracellulaire du récepteur NTS2 est peu probable selon un système de sécrétion classique, un modèle hypothétique de transition dans les corps multi-vésiculaires a été vérifié. Ainsi, la présence de NTS2 et de SgIII a été révélée dans des préparations exosomales de DRG F11, en plus d’une transférabilité du récepteur par le milieu extracellulaire. En somme, ces résultats démontrent la dépendance du récepteur NTS2 envers SgIII et la voie de sécrétion régulée, en plus d’identifier certains facteurs pouvant augmenter son expression à la surface cellulaire. Le projet contribue ainsi à ouvrir la voie vers des approches pour potentialiser les propriétés de NTS2 in vivo¸ en plus d’une piste d’explication concernant le trafic intracellulaire du récepteur.

Comprendre l’interaction entre la douleur et le système moteur : une étude novatrice combinant la stimulation magnétique transcrânienne et l’électroencéphalographie

Résumé : L’interaction entre la douleur et le système moteur est bien connue en clinique et en réadaptation. Il est sans surprise que la douleur est un phénomène considérablement invalidant, affectant la qualité de vie de ceux et celles qui en souffrent. Toutefois, les bases neurophysiologiques qui sous-tendent cette interaction demeurent, encore aujourd’hui, mal comprises. Le but de la présente étude était de mieux comprendre les mécanismes corticaux impliqués dans l’interaction entre la douleur et le système moteur. Pour ce faire, une douleur expérimentale a été induite à l’aide d’une crème à base de capsaïcine au niveau de l’avant-bras gauche des participants. L'effet de la douleur sur la force des projections corticospinales ainsi que sur l’activité cérébrale a été mesuré à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et de l’électroencéphalographie (EEG), respectivement. L’analyse des données EEG a permis de révéler qu'en présence de douleur aiguë, il y a une augmentation de l’activité cérébrale au niveau du cuneus central (fréquence têta), du cortex dorsolatéral préfrontal gauche (fréquence alpha) ainsi que du cuneus gauche et de l'insula droite (toutes deux fréquence bêta), lorsque comparée à la condition initiale (sans douleur). Également, les analyses démontrent une augmentation de l'activité du cortex moteur primaire droit en présence de douleur, mais seulement chez les participants qui présentaient simultanément une diminution de leur force de projections corticales (mesurée avec la TMS t=4,45, p<0,05). Ces participants ont également montré une plus grande connectivité entre M1 et le cuneus que les participants dont la douleur n’a pas affecté la force des projections corticospinales (t=3,58, p<0,05). Ces résultats suggèrent qu’une douleur expérimentale induit, chez certains individus, une altération au niveau des forces de projections corticomotrices. Les connexions entre M1 et le cuneus seraient possiblement impliquées dans la survenue de ces changements corticomoteurs.

La « seigneurie des pauvres » : l’administration de Saint-Augustin de Maur par les hospitalières de l'Hôtel-Dieu de Québec (1734-1868)

La seigneurie de Saint-Augustin de Maur, communément appelée la « seigneurie des pauvres », est propriété des pauvres de l’Hôtel-Dieu de Québec de 1734 à 1868. Achetée après adjudication (mise aux enchères) avec l’argent des pauvres par leurs dépositaires, les Augustines de l’Hôtel-Dieu de Québec, la seigneurie est mise en valeur avec succès par ces dernières malgré les contraintes physiques que leur impose la clôture perpétuelle. Les pauvres sont les seigneurs de Maur en théorie, mais ils ne le sont pas en pratique puisqu’ils sont une personne morale n’ayant pas la capacité de gérer des biens. C’est une hospitalière (la dépositaire des pauvres) qui assure le rôle de seigneuresse en concédant des terres, en tenant les registres de compte et en engageant les procureurs, meuniers et fermiers. La propriété des pauvres n’étant que théorique, les religieuses sont, dans les faits, les véritables seigneuresses de Saint-Augustin. Pour arriver à gérer le fief de Maur correctement, les Augustines se font conseiller par leurs « amis », par le clergé canadien, par les administrateurs coloniaux et par des procureurs, et elles mettent en place des outils seigneuriaux comme des plans de la seigneurie, des papiers-terriers et des censiers, ce qui leur permet d’atténuer les limites du cloître et de gérer Saint-Augustin aussi minutieusement que les seigneurs masculins du Canada le font pour leurs fiefs (Séminaire de Québec, Sulpiciens et Jésuites). Bien que le cloître restreigne la surveillance et le prélèvement des droits seigneuriaux des Augustines, le régime seigneurial se durcit au XVIIIe siècle à Saint-Augustin. Les Augustines savent réclamer leur dû par un sens aigu des affaires, mais elles n’ont d’autres choix, en toute circonstance, que d’avoir confiance en leurs régisseurs, ce qui n’est pas toujours garant de succès.

Le rôle des réponses cardiovasculaires et respiratoires sur la cognition chez les jeunes et les ainés sains

En plus de contribuer à améliorer la santé de façon générale, l’activité physique chronique pourrait modérer le déclin cognitif associé au vieillissement normal et pathologique (Colcombe et Kramer, 2003; Heyn et al., 2004). Plus précisément, la pratique à long terme d’activités cardiovasculaires aurait des effets positifs sur la cognition des ainés et plus particulièrement sur le contrôle attentionnel, un aspect précocement touché au cours du vieillissement (Raz, 2000; Bherer et al., 2008). Toutefois, les mécanismes par lesquels l’exercice physique aigu améliore la cognition demeurent limités. Malgré ses nombreuses implications théoriques et pratiques, la réponse aiguë de l’oxygénation cérébrale à l’exercice physique et sa relation avec la cognition sont trop peu étudiées. Cette thèse se consacre à cette question. Des études récentes en neuro-imagerie chez les jeunes adultes démontrent que la relation entre l’oxygénation cérébrale et l’intensité de l’exercice suit la forme d’un U inversé. Il existe un seuil au-delà duquel l’oxygénation cérébrale diminue avec l’augmentation de l’intensité de l’exercice. Supposant que les performances cognitives dépendent de la disponibilité de l’oxygène cérébral, cette relation en U inversé devrait affecter les performances cognitives. Avant de préciser le rôle exact de l’oxygénation cérébrale sur les fonctions cognitives, nous avons d’abord examiné le temps nécessaire pour que l’oxygénation cérébrale atteigne un état stable et la durée pendant laquelle cette période stable peut être maintenue lors de paliers de sept minutes à une puissance sous-maximale (40%, 60% et 85% de la puissance aérobie maximale). Nos résultats soulignent l’existence d’une relation inverse entre la durée de l’état stable et l’intensité de l’exercice. Suite à cette vérification méthodologique, la prochaine étape a été de tester la possible relation entre l’oxygénation cérébrale, l’intensité de l’exercice et les performances cognitives, au cours du processus de vieillissement. Les résultats de ces études démontrent que la chute de l’oxygénation cérébrale observée lors des exercices de haute intensité est associée avec une diminution des performances cognitives. Les résultats de cette thèse corrigent l’écart existant dans la documentation entre l’exercice, les fonctions cognitives et les mécanismes neurophysiologiques.