Pharmacogenetic Study on Antidementia Drugs

Differences in efficacy and safety of drugs among patients are a recognized problem in pharmacotherapy. The reasons are multifactorial and, therefore, the choice of a drug and its dosage for a particular patient based on different clinical and genetic factors is suggested to improve the clinical outcome. Four drugs are currently used for the treatment of Alzheimer's disease: three acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, rivastigmine) and the N-methyl-D-aspartate-antagonist memantine. For these drugs, a high interindividual variability in plasma levels was observed, which might influence the response to treatment. The main objective of this thesis was to provide a better understanding of clinical and genetic factors affecting the plasma levels of antidementia drugs. Furthermore, the relationship between plasma levels, genetic variations and side effects was assessed. For this purpose, a pharmacogenetic study was conducted including 300 patients from a naturalistic clinical setting. Analytical methods for the simultaneous measurement of antidementia drugs in plasma have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with mass spectrometry detection. Presently, these methods are used in the therapeutic drug monitoring service of our laboratory. The routine use of therapeutic drug monitoring for antidementia drugs cannot yet be recommended with the available data, but it may be beneficial for some patients in special clinical cases such as insufficient treatment response, side effects or drug interactions. Donepezil and galantamine are extensively metabolized by the liver enzymes cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 3A and are substrates of the drug transporter P-glycoprotein. The relationship of variations in genes affecting the activity of these metabolic enzymes and drug transporter (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) with donepezil and galantamine plasma levels was investigated. The CYP2D6 genotype appeared to be the major genetic factor involved in the pharmacokinetics of these two drugs. Thus, CYP2D6 poor metabolizers demonstrated significantly higher drug plasma levels than extensive metabolizers. Additionally, in the donepezil study population, the frequency of side effects was significantly increased in poor metabolizers. Lower donepezil plasma levels were observed in ultra rapid metabolizers, which might expose those patients to the risk of non-response. Memantine is mainly eliminated unchanged by the kidney, with implication of tubular secretion by renal transporters. A population pharmacokinetic model was developed to quantify the effects of clinical factors and genetic variations in renal cation transporters (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1), and nuclear receptors (NR1I2, NR1I3, PPARG) involved in transporter expression, on memantine plasma levels. In addition to the renal function and gender, a genetic variation in the nuclear receptor Pregnane-X-Receptor (NR1I2) significantly affected memantine elimination. These findings suggest that an individualized therapy approach for antidementia drugs, taking into account clinical characteristics and genetic background of a patient, might increase efficacy and safety of the treatment. - Les différences interindividuelles dans l'efficacité et la tolérance des médicaments sont un problème connu en pharmacothérapie. Les raisons sont multiples, et le choix du médicament et de la dose, basé sur des facteurs cliniques et génétiques spécifiques au patient, peut contribuer à améliorer la réponse clinique. Quatre médicaments sont couramment utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer : trois inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil, galantamine, rivastigmine) et un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate, la mémantine. Une forte variabilité interindividuelle dans les taux plasmatiques de ces quatre composés a été observée, ce qui pourrait influencer la réponse au traitement. L'objectif principal de ce travail de thèse est de mieux comprendre les facteurs cliniques et génétiques influençant les taux des médicaments pro-cognitifs. En outre, des associations entre les taux, la variabilité génétique et les effets secondaires ont été recherchées. Dans ce but, 300 patients sous traitement avec un médicament pro-cognitif ont été recrutés pour une étude pharmacogénétique. Des méthodes de dosage simultané de médicaments pro-cognitifs par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse ont été développées et validées. Ces méthodes sont actuellement utilisées dans le service de suivi thérapeutique de notre unité. Malgré le fait qu'un suivi des taux sanguins des pro-cognitifs ne puisse pas encore être recommandé en routine, un dosage peut être utile dans des cas cliniques spécifiques, comme une réponse insuffisante, une intolérance ou une interaction médicamenteuse. Le donépézil et la galantamine sont fortement métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 2D6 et 3A, et sont également substrats du transporteur P-glycoprotéine. Les associations entre les polymorphismes génétiques de ces enzymes, cofacteur, récepteur nucléaire et transporteur (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) et les taux de donépézil et de galantamine ont été étudiées. Le génotype du CYP2D6 a été montré comme le facteur génétique majeur impliqué dans la pharmacocinétique de ces deux médicaments. Ainsi, les métaboliseurs déficients du CYP2D6 ont démontré des taux plasmatiques significativement plus élevés comparé aux bons métaboliseurs. De plus, dans la population traitée avec le donépézil, la fréquence des effets secondaires était plus élevée chez les métaboliseurs déficients. Des taux plasmatiques bas ont été mesurés chez les métaboliseurs ultra-rapides traités avec le donépézil, ce qui pourrait être un facteur de risque à une non-réponse au traitement. La mémantine est principalement éliminée sous forme inchangée par les reins, et partiellement par sécrétion tubulaire grâce à des transporteurs rénaux. Un modèle de cinétique de population a été développé pour quantifier les effets des différents facteurs cliniques et de la variabilité génétique des transporteurs rénaux (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1) et des récepteurs nucléaires (NR1I2, NR1I3, PPARG, impliqués dans l'expression des transporteurs) sur les taux plasmatiques de mémantine. En plus de la fonction rénale et du genre, une variation génétique dans le récepteur nucléaire Pregnane-X-Receptor (NR1I2) a montré une influence significative sur l'élimination de la mémantine. Ces résultats suggèrent qu'une approche thérapeutique individualisée, prenant en compte des facteurs cliniques et génétiques du patient, pourrait améliorer l'efficacité et la sécurité du traitement pro-cognitif.

Alcohol drinking and cardiovascular risk in a population with high mean alcohol consumption

Résumé : Description : Ce travail de thèse évalue l'impact de la consommation importante d'alcool sur les facteurs de risque cardiovasculaire et l'estimation du risque cardiovasculaire à 10 ans (risque de développer une maladie coronarienne}, dans une population avec une consommation moyenne élevée d'alcool. La consommation modérée d'alcool a été liée à un risque plus faible de développer une maladie coronarienne. Cependant, les données concernant la consommation importante d'alcool et le risque de développer une maladie coronarienne sont conflictuelles. Il y a également peu d'études dans lesquelles les consommations importantes d'alcool ont pu être évaluées en raison du petit nombre de sujets présentant une telle consommation. Résultats: Nous avons utilisé les données de l'étude CoLaus, une étude populationnelle qui inclut des adultes, âgés de 35 à 75 ans, de la ville de Lausanne. Nous avons inclus 5'769 participants, sans maladie cardiovasculaire, pour lesquels la consommation d'alcool d'une semaine a été catégorisée en 0, 1 à 6, 7 à 13, 14 à 20, 21 à 27, 28 à 34 et >=35 verres/semaine et en non-consommateur (0 verre/semaine), consommateur modéré (1 à 13 verres/semaine), important (14 à 34 verres/semaine) et très important (>= 35). La tension artérielle et les lipides ont été mesurés et le risque de développer une maladie coronarienne à 10 ans a été calculé en utilisant le score de Framingham. 73% des participants consommaient de l'alcool; 16% étaient des consommateurs importants et 2% des consommateurs très importants. L'analyse rnultivariée a montré une augmentation du cholestérol HDL avec la consommation d'alcool (de 1.570.01 [moyenne +- erreur standard] chez les non consommateurs à 1.880.03 mmol/L chez les consommateurs très importants), des triglycérides (1.17+-1.01 à 1.32+-1.05 mmol/L) et des valeurs de tension artérielle systolique (127.4+-0.4 à 132.2+-.4 mm Hg) et diastolique (78.7+-0.3 à 81.7+-0.9 mm Hg, toutes les valeurs de p pour trend<0.001). Quant au risque de développer une maladie coronarienne à 10 ans, il a augmenté de 4.31%+-0.10 à 4.90%+-0.37 (p=0.03) avec la consommation d'alcool, en décrivant une courbe en J. En examinant le type de consommation, on a vu que la consommation de vin a plus d'effet sur l'augmentation des valeurs de cholestérol HDL, alors que la consommation de bière ou de spiritueux a plus d'effet sur l'augmentation des valeurs de triglycérides. Conclusions et perspectives: Nos résultats montrent qu'en ce qui concerne l'estimation du risque cardiovasculaire à 10 ans, l'effet protecteur de la consommation d'alcool disparaît pour des consommations très importantes, car l'effet bénéfique des valeurs augmentées de cholestérol HDL est contrecarré par l'augmentation des valeurs de tension artérielle. Quant aux différents types d'alcool, d'autres études sont nécessaires pour mieux évaluer leur effet spécifique sur les facteurs de risque cardiovasculaire.

Métropolisation, morphologie urbaine et développement durable : transformations urbaines et régulation de l'étalement : le cas de l'agglomération lausannoise

Résumé Métropolisation, morphologie urbaine et développement durable. Transformations urbaines et régulation de l'étalement : le cas de l'agglomération lausannoise. Cette thèse s'inscrit clans la perspective d'une analyse stratégique visant à un définir et à expliciter les liens entre connaissance, expertise et décision politique. L'hypothèse fondamentale qui oriente l'ensemble de ce travail est la suivante : le régime d'urbanisation qui s'est imposé au cours des trente dernières années correspond à une transformation du principe morphogénétique de développement spatial des agglomérations qui tend à alourdir leurs bilans écologiques et à péjorer la qualité du cadre de vie des citadins. Ces enjeux environnementaux liés aux changements urbains et singulièrement ceux de la forme urbaine constituent un thème de plus en plus important dans la recherche de solutions d'aménagement urbain dans une perspective de développement durable. Dans ce contexte, l'aménagement urbain devient un mode d'action et une composante de tout premier ordre des politiques publiques visant un développement durable à l'échelle locale et globale. Ces modalités de développement spatial des agglomérations émergent indiscutablement au coeur de la problématique environnementale. Or si le concept de développement durable nous livre une nouvelle de de lecture des territoires et de ses transformations, en prônant le modèle de la ville compacte et son corollaire la densification, la traduction à donner à ce principe stratégique reste controversée, notamment sous l'angle de l'aménagement du territoire et des stratégies de développement urbain permettant une mise en oeuvre adéquate des solutions proposées. Nous avons ainsi tenté dans ce travail de répondre à un certain nombre de questions : quelle validité accorder au modèle de la ville compacte ? La densification est-elle une réponse adéquate ? Si oui, sous quelles modalités ? Quelles sont, en termes de stratégies d'aménagement, les alternatives durables au modèle de la ville étalée ? Faut-il vraiment densifier ou simplement maîtriser la dispersion ? Notre objectif principal étant in fine de déterminer les orientations et contenus urbanistiques de politiques publiques visant à réguler l'étalement urbain, de valider la faisabilité de ces principes et à définir les conditions de leur mise en place dans le cas d'une agglomération. Pour cela, et après avoir choisi l'agglomération lausannoise comme terrain d'expérimentation, trois approches complémentaires se sont révélées indispensables dans ce travail 1. une approche théorique visant à définir un cadre conceptuel interdisciplinaire d'analyse du phénomène urbain dans ses rapports à la problématique du développement durable liant régime d'urbanisation - forme urbaine - développement durable ; 2. une approche méthodologique proposant des outils d'analyse simples et efficaces de description des nouvelles morphologies urbaines pour une meilleure gestion de l'environnement urbain et de la pratique de l'aménagement urbain ; 3. une approche pragmatique visant à approfondir la réflexion sur la ville étalée en passant d'une approche descriptive des conséquences du nouveau régime d'urbanisation à une approche opérationnelle, visant à identifier les lignes d'actions possibles dans une perspective de développement durable. Cette démarche d'analyse nous a conduits à trois résultats majeurs, nous permettant de définir une stratégie de lutte contre l'étalement. Premièrement, si la densification est acceptée comme un objectif stratégique de l'aménagement urbain, le modèle de la ville dense ne peut être appliqué saris la prise en considération d'autres objectifs d'aménagement. Il ne suffit pas de densifier pour réduire l'empreinte écologique de la ville et améliorer la qualité de vie des citadins. La recherche d'une forme urbaine plus durable est tributaire d'une multiplicité de facteurs et d'effets de synergie et la maîtrise des effets négatifs de l'étalement urbain passe par la mise en oeuvre de politiques urbaines intégrées et concertées, comme par exemple prôner la densification qualifiée comme résultante d'un processus finalisé, intégrer et valoriser les transports collectifs et encore plus la métrique pédestre avec l'aménagement urbain, intégrer systématiquement la diversité à travers les dimensions physique et sociale du territoire. Deuxièmement, l'avenir de ces territoires étalés n'est pas figé. Notre enquête de terrain a montré une évolution des modes d'habitat liée aux modes de vie, à l'organisation du travail, à la mobilité, qui font que l'on peut penser à un retour d'une partie de la population dans les villes centres (fin de la toute puissance du modèle de la maison individuelle). Ainsi, le diagnostic et la recherche de solutions d'aménagement efficaces et viables ne peuvent être dissociés des demandes des habitants et des comportements des acteurs de la production du cadre bâti. Dans cette perspective, tout programme d'urbanisme doit nécessairement s'appuyer sur la connaissance des aspirations de la population. Troisièmement, la réussite de la mise en oeuvre d'une politique globale de maîtrise des effets négatifs de l'étalement urbain est fortement conditionnée par l'adaptation de l'offre immobilière à la demande de nouveaux modèles d'habitat répondant à la fois à la nécessité d'une maîtrise des coûts de l'urbanisation (économiques, sociaux, environnementaux), ainsi qu'aux aspirations émergentes des ménages. Ces résultats nous ont permis de définir les orientations d'une stratégie de lutte contre l'étalement, dont nous avons testé la faisabilité ainsi que les conditions de mise en oeuvre sur le territoire de l'agglomération lausannoise. Abstract This dissertation participates in the perspective of a strategic analysis aiming at specifying the links between knowledge, expertise and political decision, The fundamental hypothesis directing this study assumes that the urban dynamics that has characterized the past thirty years signifies a trans-formation of the morphogenetic principle of agglomerations' spatial development that results in a worsening of their ecological balance and of city dwellers' quality of life. The environmental implications linked to urban changes and particularly to changes in urban form constitute an ever greater share of research into sustainable urban planning solutions. In this context, urban planning becomes a mode of action and an essential component of public policies aiming at local and global sustainable development. These patterns of spatial development indisputably emerge at the heart of environmental issues. If the concept of sustainable development provides us with new understanding into territories and their transformations, by arguing in favor of densification, its concretization remains at issue, especially in terms of urban planning and of urban development strategies allowing the appropriate implementations of the solutions offered. Thus, this study tries to answer a certain number of questions: what validity should be granted to the model of the dense city? Is densification an adequate answer? If so, under what terms? What are the sustainable alternatives to urban sprawl in terms of planning strategies? Should densification really be pursued or should we simply try to master urban sprawl? Our main objective being in fine to determine the directions and urban con-tents of public policies aiming at regulating urban sprawl, to validate the feasibility of these principles and to define the conditions of their implementation in the case of one agglomeration. Once the Lausanne agglomeration had been chosen as experimentation field, three complementary approaches proved to be essential to this study: 1. a theoretical approach aiming at definying an interdisciplinary conceptual framework of the ur-ban phenomenon in its relation to sustainable development linking urban dynamics - urban form - sustainable development ; 2. a methodological approach proposing simple and effective tools for analyzing and describing new urban morphologies for a better management of the urban environment and of urban planning practices 3. a pragmatic approach aiming at deepening reflection on urban sprawl by switching from a descriptive approach of the consequences of the new urban dynamics to an operational approach, aiming at identifying possible avenues of action respecting the principles of sustainable development. This analysis approach provided us with three major results, allowing us to define a strategy to cur-tail urban sprawl. First, if densification is accepted as a strategic objective of urban planning, the model of the dense city can not be applied without taking into consideration other urban planning objectives. Densification does not suffice to reduce the ecological impact of the city and improve the quality of life of its dwellers. The search for a more sustainable urban form depends on a multitude of factors and effects of synergy. Reducing the negative effects of urban sprawl requires the implementation of integrated and concerted urban policies, like for example encouraging densification qualified as resulting from a finalized process, integrating and developing collective forms of transportation and even more so the pedestrian metric with urban planning, integrating diversity on a systematic basis through the physical and social dimensions of the territory. Second, the future of such sprawling territories is not fixed. Our research on the ground revea-led an evolution in the modes of habitat related to ways of life, work organization and mobility that suggest the possibility of the return of a part of the population to the center of cities (end of the rule of the model of the individual home). Thus, the diagnosis and the search for effective and sustainable solutions can not be conceived of independently of the needs of the inhabitants and of the behavior of the actors behind the production of the built territory. In this perspective, any urban program must necessarily be based upon the knowledge of the population's wishes. Third, the successful implementation of a global policy of control of urban sprawl's negative effects is highly influenced by the adaptation of property offer to the demand of new habitat models satisfying both the necessity of urbanization cost controls (economical, social, environ-mental) and people's emerging aspirations. These results allowed us to define a strategy to cur-tail urban sprawl. Its feasibility and conditions of implementation were tested on the territory of the Lausanne agglomeration.

Santé au travail : approche moléculaire pour évaluer le risque de l'exposition aux bioaérosols sur les lieux de travail

RESUME : Dans de nombreux environnements professionnels, des travailleurs sont exposés à des bioaérosols, que ce soit des bactéries, champignons, virus ou fragments de microorganismes. Ces bioaérosols peuvent être responsables de maladies infectieuses (p.ex. légionellose), ou de maladies non infectieuses (touchant principalement les voies respiratoires). Cependant, pour une majorité des bioaérosols, les relations entre une exposition à une certaine dose et les effets sur la santé humaine sont peu connues. Ce manque de connaissances étant dû principalement à une absence de méthodes adéquates permettant de quantifier cette exposition. La real-time quantitative PCR (Q-PCR) est un outil basé sur la quantification du DNA dont le potentiel de quantification des bioaérosols dans des environnements professionnels n'a pas été exploré. Le but de ce travail est de développer une méthode de Q-PCR permettant de quantifier des bioaérosols - en particulier des bactéries - et d'appliquer ces techniques pour des mesures préventives sur les lieux de travail. Dans ce travail, la Q-PCR a été appliquée à 1a quantification de pathogènes, de groupes taxonomiques spécifiques et de la charge bactérienne totale dans des environnements de travail, stations d'épuration et élevages industriels de volailles. Nous avons montré que la Q-PCR : 1) est capable de quantifier des pathogènes difficilement cultivables si ceux-ci sont présents en concentration importante, 2) a le potentiel pour être un outil performant dans l'étude des communautés bactériennes présentes dans l'air d'environnements professionnels, 3) est aussi performante que le comptage total des bactéries par DAPI pour quantifier 1a charge bactérienne totale et est donc une alternative prometteuse aux techniques culture-dépendantes. La Q-PCR pourrait être utilisée afin d'établir des relations doses-réponses pour la charge bactérienne ; soit dans des populations de travailleurs hautement exposés (p.ex. les éleveurs de volailles), soit en exposant des cellules à des concentrations de bioaérosols mesurées par Q-PCR. ABSTRACT : Many workers are exposed to bioaerosols such as bacteria, fungi, viruses or fragments of microorganisms. These bioaerosols can be responsible of infectious (e.g. legionellosis) or non infectious diseases (mainly respiratory symptoms). However, for a majority of them, the relationship between exposure and effects on human health is not clearly established. This is mainly due to the lack of valid quantitative assessment methods. Real-time quantitative PCR (Q-PCR) is a tool based on the quantification of DNA, of which the potential for the quantification of bioaerosols in work environments has not yet been explored. The aim of this work was to develop a Q-PCR method permitting to quantify bioaerosols -mainly bacteria and to apply those techniques in occupational environments. In this work, Q-PCR was applied to the quantification of pathogens, of specific taxonomic groups and of the total bacterial load in two different occupational settings, namely wastewater treatment plants and poultry houses. We showed that Q-PCR : 1) is capable of quantifying difficult to cultivate pathogens; when they are present at high concentrations, 2) has the potential to be a useful tool for studying bacterial communities in the air of work environments, 3) is as efficient as epifluorescence for the quantification of total bacterial load, and is a promising alternative to the culture-dependent methods. Q-PCR could be used to establish doses-responses relationships for bacterial load, either in populations of highly exposed workers such as poultry farmers, or by exposing cells to concentrations of bioaerosols quantified with Q-PCR.

Crise économique et travail féminin : retour à l'ordre : l'offensive contre le travail des femmes dans les services publics en Suisse et en France durant les années 1930

Résumé : Crise économique et travail féminin : retour à l'ordre. L'offensive contre le travail des femmes dans les services publics en Suisse et en France durant les années 1930 La crise économique mondiale des années 1930 se caractérise par une véritable offensive contre l'activité professionnelle féminine dans les services publics. Dans l'ensemble des pays industrialisés, le travail des femmes fonctionnaires acquiert le statut d'enjeu économique, politique, social, familial et moral. La généralisation du chômage sous l'effet de la crise économique suscite d'âpres discussions sur la répartition des postes de travail et les femmes fonctionnaires endossent le rôle de bouc émissaire. Les gouvernements et autorités publiques des pays industrialisés plébiscitent dès lors, selon des modalités diverses, la « solution » d'une réglementation restrictive du travail des salariées des services publics. Cette thèse met en lumière un épisode de l'histoire de la « ségrégation ordinaire » entre les sexes dans le monde du travail. Elle montre que la segmentation et la hiérarchisation sexuées du travail ne reflètent pas des faits « naturels », mais qu'elles constituent l'aboutissement d'un long processus de différenciation engageant une multitude d'acteurs·trices sociaux·ales. Nous avons opté pour une histoire croisée de l'offensive contre l'activité des salariées de la fonction publique en Suisse et en France, en y intégrant un « détour » par l'analyse de la dimension internationale de cette campagne contre l'emploi féminin. Cette approche permet de revisiter l'histoire politique, sociale, culturelle, économique et financière propre à la Suisse et à la France des années 1930. La sexuation de l'histoire, soit la prise en compte des rapports entre les sexes dans et par le récit historique, l'éclairage novateur de l'histoire d'une nation sur l'autre, ainsi que la prise en considération de l'internationalisation de certaines pratiques (législatives et féministes), permettent de renouveler un cadre d'analyse et de proposer de nouvelles pistes de recherche sur l'histoire du travail et des féminismes. En premier lieu, ce travail analyse les modalités de la reconfiguration des rapports entre les sexes durant les années 1930, sous le prisme de l'activité salariée. Il détermine de quelle manière le travail des femmes fonctionnaires se constitue en « problème » à cette période et quels sont les termes de l'offensive contre les salariées des services publics en Suisse et en France, mais également sur le plan international. En deuxième lieu, le coeur de la recherche porte sur les incidences de l'offensive contre les femmes fonctionnaires en Suisse et en France. Nous montrons de quelle manière les gouvernements et les autorités publiques prennent appui sur les impératifs d'austérité budgétaire pour redessiner des lignes de démarcation entre « travail masculin » et « travail féminin » dans certains domaines bien spécifiques des services publics. En troisième lieu, cette contribution propose une lecture de l'histoire de la mobilisation féministe pour défendre le droit au travail des femmes fonctionnaires, mobilisation encore trop souvent occultée par les récits historiques traditionnels. Pour les sources consultées, l'étude de la manière dont le travail des femmes fonctionnaires se constitue en « problème » sur le plan international (partie I) repose sur les archives et les publications du Bureau international du travail. Quant à l'étude des cas nationaux (parties II et III), pour chaque pays, trois types de sources ont été dépouillés : les archives des associations féministes investies dans la défense du droit au travail féminin ; les sources publiées ayant trait à l'offensive contre le travail féminin (rapports, actes de journées d'étude, organes de presse) ; les sources officielles législatives qui entérinent le processus de ségrégation sexuée dans les emplois publics.

Veille bibliographique sur la surveillance biologique de l'exposition aux produits chimiques au poste de travail : l'expérience d'un réseau francophone multidisciplinaire

Une veille bibliographique est organisée depuis 2005 sur la surveillance biologique aux produits chimiques en milieu de travail (SBEPC MT). Elle a été mise en place par le réseau francophone multidisciplinaire, composé de l'INRS (France), l'IRSST (Québec) et l'UCL (Belgique). Cet article dresse le bilan de l'information récoltée et analysée, de 2009 à 2012, au travers de 435 articles sélectionnés. Plusieurs thèmes d'intérêt ou d'actualités font l'objet d'une analyse plus approfondie, dont notamment les pesticides, les hydrocarbures aromatiques, le benzène, le mangannèse, la variabilité biologique, les dosages cutanés et frottis de surface, les dosages dans l'air expiré ou encore la spectrométrie de masse.

Réinsertion grâce à l'intervention de la médecine du travail

On suppose que les troubles musculo-squelettiques non spécifiques tels que les douleurs chroniques au dos ou à la nuque ont des causes multifactorielles. Toutefois, le travail et les conditions de travail représentent un facteur plus ou moins déterminant. Il est donc essentiel, particulièrement en matière de réinsertion, que le travail et les conditions de travail fassent l'objet d'une évaluation soignée. [Auteure]

Le Roman de Renart

F. 1-48. Le Roman de Renart. Le manuscrit, qui a été doté du sigle O dans les différentes éditions, est incomplet de la fin et mixte, proposant une structure relativement inédite. Il a récemment fait l’objet d’une édition critique par Aurélie Barre : Édition critique et littéraire du manuscrit O du « Roman de Renart » ( f. fr. 12583), doctorat, Université Lyon III, 2005. F. 1a-14b. Branche I.F. 1a-7e. [Branche Ia : « Le jugement de Renart »]. « Pierres qui son enging et s’art / Mist es vers faire de Renart…-… Tant qu’il [re]fu en sa santé / Com il avoit devant esté ». – F. 7e-10b. [Branche Ib : « Le Siège de Maupertuis »]. « Messires Nobles l’empereres / Vint au chastel ou Renart ere …-… Et Renart ainsi s’en eschape, / Des or gart bien chascun sa chape ! ». – F. 10b-14b. [Branche Ic : « Renart teinturier, Renart jongleur »]. « Li rois a fait son ban crier, / Par tout plevir et afier …-… Puis fu Renart lonc tens en mue ; / Ne va, ne vient, ne se remue » (éd. Barre, p.117-233, v. 1-3217). . F. 14b-20bBranche II. F. 14b-20b. [Branche II : « Le duel judiciaire »]. « Messires Nobles li lions / O lui avoit toz ses barons …-… Et autre redirai aprés, / A itant de cestui vos lés » (éd. Barre, p. 235-289, v. 1-1522). F. 20b-25c. Branche III.F. 20b-22a. [Branche IIIa : « Renart et Chantecler »]. « Seignors, oï avez maint conte, / Que maint contierres vos aconte …-… Dou coc qui li est eschapez, / Quant il ne s’en est saoulez ». – F. 22a-22f. [Branche IIIb : « Renart et la mésange »]. « Que que cil se plaint et demente, / Atant es vos une mesenge …-… Assez a grant travail eü / de ce dont li est mescheü ». – F. 22f-23c. [Branche IIIc. « Renart et Tibert »]. « Que qu’il se plaint de s’aventure, / Qui li avient et pesme et dure …-… Tornez s’en est a mout grant paine …-… Si com aventure le maine ». – F. 23c-24e. [Branche IIId : « Renart et l’andouille »]. «Renart qui mout sot de treslüe, / Et qui mout ot grant fain eüe …-… Esfondree ert entr’eus la guerre, / Mes ne velt trive ne pes querre ». – F. 24e-25c. [Branche IIIe : « Tibert et les deux prêtres »]. « Thibert li chaz, dont je a dit, / Doute Renart assez petit …-… Qui touz nos a enfantosmez : / A paine en sui vis eschapez ! » (éd. Barre, p. 291-340, v. 1-1265). F. 25c-27d. Branche IV. F. 25c-26a. [Branche IVa : « Renart et Tiercelin »]. « Entre .II. mons, en une plangne / Tout droit au pié d’une montaigne …-… Fuiant s’en va les sauz menuz : / Ses anemis a confonduz ». – F. 26a-27d. [Branche IVb : « Le viol d’Hersent »]. « Cis plaiz fu ainsi deffinez / Et Renars s’est acheminez …-… Et est venuz a sa mesnie / Qui soz la roche est entasnie » (éd. Barre, p. 341-359, v. 1-524). F. 27d-29d. Branche V. [« Renart et les anguilles »]. « Seignors, ce fu en cest termine / Que li douz tens d’esté decline …-…Que de Renart se vengera / Ne jamés jor ne l’amera » (éd. Barre, p. 361-378, v. 1-514). F. 29d-31e. Branche VI. [« Le puits »]. « Prime covient tel chose dire / Dont je vos puisse faire rire …-… Et il le puet prandre en sa marge, / Sachiez qu’i li fera domage ! » (éd. Barre, p. 379-396, v. 1-537).. 31e-39c. Branche VII. F. 31e-32e. [Branche VIIa : « Le jambon enlevé »]. « [U]n jour issit hors de la lande / Isengrins por querre viande …-… .XV. jours va a grant baudour, / Onques Renars n’i fist sejour ». – F. 32c-32e. [Branche VIIb : « Renart et le grillon »]. « Renart s’en va tout son chemin. / Or veut (en) engignier Isengrin …-… Tornez s’en est grant aleüre / Et vet aillors querre droiture ». – F. 32e-36e. [Branche VIIc : « L’Escondit »]. « Atant s’apense d’une chose / Dont il sa fame sovent chose …-…Tant defoulé et tant batu / Qu’a Malpertuis l’ont enbatu ». – F. 36e-39c. [Branche VIId : « La confession de Renart »]. « Foux est qui croit sa male pense : / Mout remaint de ce que fox panse …-…L’escofle lor donne a mengier, / Qu’il en avoient grant mestier (éd. Barre, p. 397-470, v. 1-1960). F. 36c-48e. Branche VIII. [« Renart et Liétart »]. « Uns prestres de la Croiz en Brie, / Que Damediex doint bone vie …-… Ou au chiés ou a la parclose, / Qui n’est aüsés de la chose » (éd. Barre, p. 471-554, v. 1-2470). F. 48e. Branche IX (v. 1-86). [« Les Vêpres de Tibert »]. « Oiez une novele estoire / Qui bien doit estre en mémoire …-… Jel conterai a Hameline, / La foi et la reconnoissance… » (éd. Barre, p. 555-557, v. 1-85).

Services médicaux du travail . [Loi du 11 octobre 1946, décret et arrêtés subséquents. A jour au 13 octobre 1954.]

[Code]