« Recueil de toutes sortes de pieces differentes, tant vieilles que nouvelles, en prose et en vers », le tout écrit de la main de « Philippe Harduyn de Saint Jacques », médecin.

Contient : 1 « Nomina corum omnium, quae in HIERONYMI libro de scriptoribus ecclesiasticis continentur », extraits ; 2 « GENNADIUS in virorum illustrium catalogo. Cyrus, genere Alexandrinus, arte medicus et ex philosopho monachus, vir dicendi peritus, scripsit adversus Nestorem,... ». En latin ; 3 « De medicis ». En latin ; 4 Notice sur « sainte Collette », religieuse et réformatrice de l'ordre de Sainte-Claire. « Environ l'an 1435 vivoit une femme sainte et devote... » ; 5 « Satyra in questiones quodlibeticas F. Garassii, jussu et auctoritate supremi senatus laceratas et combustas, 17 januarii 1626 » ; 6 « Scotinographie de PIERRES DE VERIGNY » ; 7 « Extraict du tome second de l'Affrique, titre des licornes que l'on trouve à l'environ de Mecca, etc. Du costé du temple y a une grande cour fermée de murailles, où nous veismes deux licorne[s] ... » ; 8 Note concernant Antonin et Sévère. Tirée d'Hérodien ; 9 Quatre vers latins sur Hippocrate et Apelle ; 10 Traduction en quatre vers grecs des vers latins ci-dessus indiqués. Au-dessous on lit, comme nom d'auteur : « M. WEYMS, Flamand » ; 11 « Harengue prononcée par Mr le premier president DE VERDUN devant le roy [Louis XIII] au pallais, le mardy 18 fevrier 1620, en presence de M. de Luines » ; 12 « Versus quos papa misit imperatori cum uno agnus Dei, et hoc pro munere magno ; 13 « Autres vers » ; 14 « Que S. Pierre n'a point esté à Rome, disent les heretiques ». Discussion de cette proposition ; 15 Vers « à l'honneur de la Vierge » (fol. 6) ; 16 « L'adjuration et demandes du catholique à Mrs les cardinaux, prelats, confesseurs et ausmoniers du roy, devant et apres le cruel massacre de Mrs le duc et le cardinal de Guise freres, et le tout à la face des estats, à Blois, du XXIIIe et XXIIIIe decembre 1588 » ; 17 « Pour sçavoir l'an de bissexte, le nombre d'or, l'epacte et le jour de la nouvelle lune », note ; 18 « Extraict du traicté de paix entre le roy et l'empereur, à Cambray (1529), par lequel appert qu'il n'y a pas d'aubins d'un costé ny d'aultre » ; 19 Notices sur « Edouard, roy d'Angleterre... Robert, surnommé Courbecuisse,... Guillaume le Bastard, roy d'Angleterre... Guillaume, surnommé le Roux,... Robert, duc de Normandie... Guillaume le Roux, roy d'Angleterre... Henry,... roy d'Angleterre... Mathilde, fille du roy Henry d'Angleterre... Henry d'Angleterre » ; 20 « De Jesabelis anglicae parricidiis ad piae reginae Mariae Stuardae manes carmen » ; 21 « Sonnet » contre la reine Élisabeth d'Angleterre ; 22 « Ad praeceptorem doctissimum dominum Sanjacobaeum epigramma » ; 23 « Ad suum praeceptorem ANT. SCIPIO DE JOYEUSE flebile carmen » ; 24 « Epigramma » ; 25 « Ad charissimum et apprime eruditum praeceptorem HENRICI DE JOYEUSE carmen flebile » ; 26 « Ad eundem epigramma » ; 27 « Elegia » ; 28 « Ad praeceptorem observandissimum GEORGII GAUDIOSANI flebile carmen » ; 29 « In clarissimi domini Sanjacobaei Harduini, doctoris medici, nuptiarum solennia epithalamium » ; 30 « Epithalame ou chant nuptial sur le mariage de noble homme Me Philippe Harduyn de S. Jacques, docteur en medecine, et dame Catherine Gervais, son espouse... mariez à Paris, le 13 janvier 1587, pièce en vers ; 31 « Ad convivas » ; 32 « Clarissimo spectatissimoque viro domino a Sancto Jacobo S. D. PETRUS DICUNOWART » ; 33 « Sonnet » ; 34 « Responce de la noblesse aux harangues des lieutenans deputez du tiers estat » ; 35 « Quatrain » ; 36 « Sixain » ; 37 « Autre » sixain ; 38 « Epigramma » ; 39 « Huictain » ; 40 « Quatrain » ; 41 « Huictain » ; 42 « Autre quatrain » ; 43 « Vents ordinaires au pays de Congo » ; 44 « Le royaume de Monomotapa », note ; 45 « Nom du Prete-Jan », note ; 46 « Prophetie d'un jacobin, traduite en françois, tirée et extraite d'un livre fort ancien, escript à la main, en langue flamande » ; 47 « Pour la statue du roy Henry le Grand, qui est sur le Pont Neuf » ; 48 « Pour le pont », vers latins ; 49 « Vita sanctae Odiliae » ; 50 « Vers chronographe sur la mort de Barnevelt » ; 51 « Autres vers » en latin, « faict[s] sur le synode tenu à Dordrecht, l'an 1619 ; 52 « Devise de la reine mere Catherine de Medicis, apres la mort de son mary, le roy Henry II ; 53 Citation extraite de « GERARDUS DORN, in epistola dedicatoria », placée en tête de l'ouvrage de Paracelse qui a pour titre : « Aurora, sive thesaurus philosophorum ». En latin ; 54 « IAMBLICHUS de mysteriis, statim initio, ex Marsilii Ficini versione. Mercurius praeest sapientiae et eloquio... ». En latin ; 55 « Epigramme faict sur la mort de Mr de Luynes, connestable de France, qui est mort de la peste devant Monheurt, soubz le nom de Sabinus » ; 56 « Plaintes de l'espée de Mr le connestable de Luynes » ; 57 « Sur le Te Deum chanté pour la prise de Montheur (sic) et la mort du connestable, epigramme » ; 58 « Autre sur la mesme mort » ; 59 « Autre » ; 60 « Autre » ; 61 « Tombeau du connestable, 1622 » ; 62 « Sur la vanité de Monsigot, secretaire du connestable, epigramme » ; 63 « Sur sa calotte » ; 64 « Sur sa retraicte de la chambre des comptes » ; 65 « Imperatoris Caroli V elogium, inscriptum velis navis Victoriae, quae rotis imposita et equis tracta, pompam illius funebrem Bruxellis, anno 1558, decoravit, et quotannis, dominica sexta post Pascha, circumducitur in encoeniis ejusdem urbis bruxellensis ». En latin ; 66 « Ejusdem triumphi ordine recensiti ». En latin ; 67 « Ad columnas Herculis » ; 68 « Serenissimi Alberti austriaci, Belgarum principis, cenotaphium ». En latin ; 69 « De Elisabeth, regina Angliae, epigramma ». En latin ; 70 « Aliud, de Roma ». En latin ; 71 « Sur la mort du mareschal d'Ancre » ; 72 « Summission de ceux de la religion pretendue reformée au roy de France et de Navarre Louis XIIIe, dict le Juste, entrant dedans la ville de Montpellier, M.DC.XXII », discours ; 73 « Prophetia S. MALACHIAE, archiepiscopi... ardinacensis... de summis pontificibus » ; 74 « Prophetiae LEONIS, sapientissimi imperatoris, inventae Romae in Vaticana bibliotheca » ; 75 « Apologie pour la Compagnie de Jesus, extraite de la predication du R. P. et docteur F. PIERRE DOZA, religieux de l'ordre S. Dominique, prononcée en l'eglise de la maison professe de la Compagnie de Jesus, en la cité de Valence, le 26 janvier de l'an 1610, pour la beatification du glorieux pere Ignace de Loyola, fondateur de la mesme compagnie; traduite par le Père FRANÇOIS SOLIER, religieux de la Compagnie de Jesus. Imprimé à Poitiers par Antoine Mesnier, imprimeur et libraire ordinaire du roy en l'Université, 1611 » ; 76 « Les muses lanternieres, par LAMY » ; 77 « Epigramme sur le mesme sujet » ; 78 « Sixain » ; 79 Épigramme ; 80 « Autre » ; 81 « Sur la journée du mariage de Madame, soeur du roy, avec le roy d'Angleterre, qu'il pleut tout le jour, l'an 1625 » ; 82 Vers latins ; 83 « Sur l'arrivée du cardinal Barberin, legat en France, l'an 1625 » ; 84 « Le marchand de soye de Paris » ; 85 « Autre pour le mesme marchand » ; 86 « Epitaphe de M. Servin, advocat general du parlement de Paris, et du R. P. Cotton, decedez quasi en mesme temps, en mars de l'an 1626 » ; 87 Vers sur Lucrèce ; 88 « La solitude » ; 89 « La berne » ; 90 « La pluye » ; 91 « Satyre » ; 92 « Hymne du fromage » ; 93 « Voeu à Bacchus » ; 94 Vers ; 95 « La Nuict » ; 96 Vers ; 97 Suite de notes historiques ; Note ; Note sur le partage de 842 et l'origine du nom de Lorraine ; Note sur Baudouin Bras de Fer, comte de Flandre ; Date de l'entrée à Paris de Philippe, archiduc d'Autriche ; Note sur le mariage de Marguerite, soeur de Philippe, archiduc d'Autriche ; Note concernant les papes Alexandre VI, Pie III, Jules II, Leon X ; Note concernant Isabelle, reine d'Espagne, morte en 1506, le mariage du roi d'Espagne Ferdinand, avec la soeur du comte de Foix, la mort dudit roi, en 1515, et celle de Philippe, archiduc d'Autriche, en 1506 ; Note concernant le mariage du roi François Ier et de Claude de France, fille de Louis XII, et celui du roi Louis XII avec Marie, soeur du roi d'Angleterre, Henri VIII ; Note sur le mariage de la veuve du roi Louis XII avec le duc de Suffolk ; Note sur l'origine des derniers ducs de Bourgogne ; Naissances de Louis, duc d'Orléans, et de Jean, duc de Bourgogne ; Mariage de Jean, comte de Nevers, fils de Philippe le Hardi, duc de Bourgogne, avec Marguerite, fille du comte de Hainaut ; Mort de Louis de Masle, comte de Flandre ; Mort de Charles le Mauvais, roi de Navarre ; Notes concernant le titre de Filles de France, les armoiries des princes du sang de France, les reines regentes, le lieu du sacre de plusieurs reines de France ; Notes sur les épithètes dont on accompagne les noms de certaines familles nobles ; Ce que c'est que le « praeteur praetorian » ; Note sur l'origine des Fran çais, la signification de certains noms francs, les pénalités de la loi salique ; Note sur l'antiquité du titre de roi tres chrétien, donné au roi de France ; Que les rois de France sont souverains et indépendants ; Que le titre de reine donne aux femmes quelque chose « de plus auguste que ce que leur sexe ne leur octroye » ; 98 « Voyage de Mr PHILIPPES HARDUIN DE S. JAQUES, pour lors medecin ordinaire des bandes françoises de l'Estat et couronne de France » ; 99 Note concernant la maison de Bourbon ; a « Source de la maison de Bourbon », d'après OLIVIER DE LA MARCHE ; b « Pourquoi la maison de Bourbon quereloit la couronne de France contre la maison de Valois » ; c Tableau généalogique de la descendance de S. Louis ; 100 « Epitaphe de Santarelli et autres de sa cabale » ; 101 « Extraict d'ANTONIUS SANCTARELLUS, de haeresi, schismate, apostasia et sollicitatione in sacramento poenitentiae, et de auctoritate summi pontificis in his delictis puniendis » ; 102 ; 103 « Censura sacrae Facultatis theologiae parisiensis, lata in librum qui inscribitur ANTONII SANCTARELLI e societate Jesu tractatus de haeresi, schismate, apostasia, sollicitatione in sacramento poenitentiae, et de potestate summi pontificis in his delictis puniendis... » ; 104 « Ex libello cui titulus : G. G. R., theologi, ad Ludovicum XIII, Galliae et Navarrae regem Christianissimum, admonitio », extrait ; 105 « Arrest de la cour de parlement, prononcé contre les PP. du college de Clairmont, le 17 mars 1626. Extraict des registres de la cour de parlement » ; 106 « Soubscription des PP. jesuites » ; 107 « Questiones quodlibeticae huic tempori accomodatae, disputandae in antiqua Sorbona parisiensi, mense decembri, diebus saturnalitiis, et dedicatae illustrissimo S. R. E. cardinali de Richelieu, sive de Rupella, negotiorum status in regno Galliae supremo praefecto, anno Domini M. DC. XXV, 13 decemb. mane » ; 108 « Inscrizione dell' arco trionfale di Verua », inscription en latin ; 109 « Ex libello cui titulus : Veritas odiosa, fragmenta varia colloquii Machiavelli et Mercurii, 1626. Ex schedis M. S. RICHARDI ATTONITI, eboracensis, protocancellarii nuper classis anglicancae. Oxonii, apud Gualtherum Mapes, Academiae bidellum » ; 110 « Catalogus librorum mystico-politorum (sic) qui autumnalibus nundinis francofordiensibus anni 1626 in lucem prodibunt » ; 111 « Ex libello cui titulus : Jubilus con foederatorum, alias Nova novorum, in quibus magnae victoriae et laeti terra marique progressus anni 1625 continentur, ad nobilem historicum D. Ferrerium gallum Nemausensium Reipubl. apud christianissimum regem Ludovicum XIII oratorem, editio ultima, ab authore recognita et emendata, M.DC.XXVI » ; 112 « Appendix ad catalogum librorum mystico-politicorum qui proximis nundinis francfurtensibus prodibunt » ; 113 Vers latins, composés à propos de la tentative des jésuites, qui avaient essayé de substituer dans l'almanach la fête de S. Ignace de Loyola à celle de S. Germain, qui se célébrait le 31 juillet ; 114 « Bibliotheca mystica clarissimi viri Ludovici Servini, sex aliis longe ditioribus scilicet Arnaldi, Paschasii, Martyllerii, Hardivillerii, Turgotii et Tarini, in antecessum praemissa... 1626 » ; 115 « Contract de mariage de Henry IV,... roy de France et de Navarre, avec Marguerite de Valois ». 17 août 1572 ; 116-117 Contrats de mariage de Louis XIII avec Anne d'Autriche, et du prince d'Espagne, don Philippe, avec Élisabeth de France. 1612 ; 118 Contrat de mariage de Henri d'Orléans, duc de Longueville, avec Louise de Bourbon. Paris, 5 mars 1617 ; 119 Mémoire « pour l'accompagnement et voyage de Madame jusques à la frontiere, et de la reyne, revenant de lad. frontiere jusques à Bordeaux » ; 120 Mémoire intitulé : « L'homme d'Estat françois vrayment catholique », dédié au roi Louis XIII « par le Sr DE CHIREMONT » ; 121 « Instruction de M. de Schomberg, comte de Nanteuil, conseiller du roy en son conseil d'Estat, lieutenant general de S. M. es pays de Lymosin, haute et basse Marche, pour son voyage d'Allemagne » ; 122 « Cronique de S. Clou » ; 123 « Lettre de Cloris à Lysis » ; 124 « Reponse de Lysis à Cloris » ; 125 « La mouche et le courtisan »

Le 17B-Estradiol combiné à un biopolymère à base de chitosan accroît la biocompatibilité des cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse

Les cellules dérivées de la moelle osseuse, principalement les cellules endothéliales progénitrices, sont réduites chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Leur mobilisation et leur incorporation aux sites de lésion vasculaire sont des évènements prépondérants dans l’accélération des processus de réendothélialisation. Dans un modèle murin, le 17β-estradiol favorise les processus de guérison vasculaire par la mobilisation et le recrutement des cellules endothéliales progénitrices dérivées de la moelle osseuse. Il existe présentement plusieurs stratégies afin d’augmenter la mobilisation des cellules progénitrices ainsi que leur incorporation à la paroi vasculaire. Cependant, peu d’études privilégient la livraison locale d’un nombre élevé de cellules progénitrices fonctionnelles par un véhicule biodégradable et leur maintien au site de lésion afin de favoriser la réendothélialisation ciblée. Un polymère d’intérêt pour cette application s’avère être le chitosan. Ce biopolymère non toxique et biodégradable est couramment utilisé dans l’ingénierie tissulaire et, depuis peu, est utilisé dans la guérison vasculaire. Le chitosan complexé à la phosphorylcholine voit sa solubilité s’accroître dans les solutions aqueuses ainsi que sa biocompatibilité cellulaire en condition physiologique. Le projet de ce mémoire visait donc : 1) à étudier in vitro, la capacité d’un polymère de chitosan complexé à la phosphorylcholine à influencer l’adhésion, la survie, la différenciation et la fonctionnalité cellulaire dans un modèle murin de culture mixte de cellules dérivées de la moelle osseuse et 2) de déterminer l’impact de la présence du 17β-estradiol sur ces mêmes comportements cellulaires. Nos travaux démontrent que la matrice de chitosan-phosphorylcholine s’avère compatible avec notre modèle de culture cellulaire. En effet, ce polymère est capable de promouvoir l’organisation et le développement des cellules dérivées de la moelle osseuse de façon comparable à la matrice normalement utilisée dans la croissance in vitro des cellules endothéliales progénitrices, la fibronectine. De plus, ce polymère n’a nullement compromis l’activité migratoire des cellules, laissant supposer qu’il pourrait éventuellement être un véhicule approprié pour effectuer une livraison cellulaire à un site de lésion. Il s’avère que le 17β-estradiol, lorsqu’ajouté au milieu de culture ou complexé au polymère de chitosan phosphorylcholine, est capable de moduler le comportement cellulaire, et ce, de façon différente. Le 17β-estradiol complexé au polymère de chitosan-phosphorylcholine démontre, par rapport à sa forme soluble, une plus grande aptitude à accroître le nombre de cellules hématopoïétiques ainsi que des cellules endothéliales progénitrices dérivées de la moelle osseuse in vitro. De plus, le 17β-estradiol complexé au polymère de chitosan-phosphorylcholine permet une amplification marquée des cellules endothéliales progénitrices et leur offre un support adéquat afin de favoriser la guérison vasculaire. L’ensemble de nos travaux suggère que le polymère de chitosan complexé à la phosphorylcholine en présence ou non de 17β-estradiol est une matrice compatible avec les cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse in vitro. Le 17β-estradiol complexé au polymère est toutefois plus efficace que sa forme soluble à promouvoir l’amplification du nombre de cellules progénitrices. Ce polymère représente un outil thérapeutique attrayant et une matrice de livraison d’agent bioactif prometteuse pour le recrutement cellulaire dans l’accélération de la guérison vasculaire.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Une heuristique à grand voisinage pour un problème de confection de tournée pour un seul véhicule avec cueillettes et livraisons et contrainte de chargement

Dans ce mémoire, nous présentons un nouveau type de problème de confection de tour- née pour un seul véhicule avec cueillettes et livraisons et contrainte de chargement. Cette variante est motivée par des problèmes similaires rapportés dans la littérature. Le véhi- cule en question contient plusieurs piles où des colis de hauteurs différentes sont empilés durant leur transport. La hauteur totale des items contenus dans chacune des piles ne peut dépasser une certaine hauteur maximale. Aucun déplacement n’est permis lors de la li- vraison d’un colis, ce qui signifie que le colis doit être sur le dessus d’une pile au moment d’être livré. De plus, tout colis i ramassé avant un colis j et contenu dans la même pile doit être livré après j. Une heuristique à grand voisinage, basé sur des travaux récents dans le domaine, est proposée comme méthode de résolution. Des résultats numériques sont rapportés pour plusieurs instances classiques ainsi que pour de nouvelles instances.

La primauté d'honneur du patriarcat de Constantinople au Ve siècle : l'apport de Jean Chrysostome tel que présenté par ses contemporains

S’il est généralement reconnu que le processus d’institutionnalisation de l’Église s’est accéléré au IVe siècle, certaines de ses étapes nous sont moins connues. Ce mémoire cherche à évaluer l’importance de Jean Chrysostome dans l’émergence de la primauté d’honneur de Constantinople. Après une étude attentive du troisième canon du concile de Constantinople I mise en relation avec l’opinion de trois auteurs contemporains, c’est-à-dire Palladius d’Hélénopolis, Socrate de Constantinople et Sozomène, il ressort de ce travail que l’épiscopat de Jean Chrysostome a favorisé l’implantation de cette prééminence dans l’Église. L’analyse des modalités de la primauté d’honneur de Constantinople montre bien qu’historiquement, les évêques de l’ancienne et de la nouvelle Rome n’ont pas construit leur primat à l’aide des mêmes arguments. L’explicitation de ces éléments ne se veut pas une prise de position dans les débats oecuméniques actuels, mais plutôt un préliminaire permettant une meilleure compréhension des données du problème.

Le rôle des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2 dans le guidage axonal

Au cours du développement, les axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) voyagent sur de longues distances pour établir des connexions avec leurs cellules cibles. La navigation des cônes de croissance est guidée par différentes molécules chimiotropiques présentes dans leur environnement. Les endocannabinoïdes (eCB) sont d’importants neuromodulateurs qui régulent de manière rétrograde la fonction de nombreuses synapses du cerveau. Ils agissent principalement par le biais de leurs récepteurs liés à une protéine Gi/o CB1 (CB1R) et CB2 (CB2R). La présence des eCBs durant le stade fœtal et la période postnatale suggère leur implication dans des événements régulant le développement du système nerveux. Cette thèse confirme l’expression des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2 ainsi que l’enzyme dégradant les eCBs lors du développement embryonnaire et perinatal des CGRs et de la voie rétinothalamique in vivo. La manipulation pharmacologique de l’activité de CB1R et CB2R réorganise la morphologie du cône de croissance des CGRs et des neurones corticaux in vitro. De plus, la stimulation locale avec un agoniste de CB1R ou de CB2R modifie le comportement du cône de croissance entraînant sa répulsion. CB1R et CB2R modulent par le biais de la voie de signalisation AMPc/PKA, la mobilisation de DCC à la membrane plasmique. Par ailleurs, les résultats de cette recherche démontrent également l’implication de CB1R et CB2R dans la ségrégation des projections ipsi- et controlatérales et le développement de la voie rétinothalamique.

Altérations métaboliques et nature des acides gras : implication dans la différenciation des cellules régénératives du tissu adipeux

Par la sécrétion d’adipokines, le tissu adipeux blanc viscéral présent chez des patients souffrant d’obésité promeut l’installation d’altérations métaboliques telles que l’intolérance au glucose, la résistance à l’insuline et le diabète de type 2. Les complications cardiovasculaires, en particulier l’athérosclérose, sont les principales causes de mortalité chez les patients atteints de diabète de type 2. Il a été démontré que la fraction vasculaire stromale du tissu adipeux est composée de cellules régénératives dérivées du tissu adipeux (CRTA) et que ces cellules possèdent des caractéristiques des cellules progénitrices stromales (CPS). L’impact de l’intolérance au glucose et du diabète de type 2 sur les adipocytes sont assez bien documentés. Par contre, les conséquences de ces pathologies sur le comportement des CRTA n’ont pas été mesurées d’une façon approfondie. Plus particulièrement, l’impact de ces altérations métaboliques sur le potentiel de différenciation des CRTA en adipocytes et en cellules endothéliales n’a pas été étudié. Ce projet a pour but d’évaluer, dans un modèle murin, l’effet de ces altérations métaboliques sur l’équilibre de la différenciation in vitro des CRTA en adipocytes ou en cellules endothéliales. L’intolérance au glucose et le diabète de type 2 ont été induit chez les souris par la prise de deux diètes riches en acides gras de provenance végétale (DV) ou animale (DA). L’impact de l’origine des acides gras sur la différenciation des CRTA a également été étudié. Pour ce faire, une mise au point de la culture cellulaire des CRTA s’est avérée nécessaire et compte pour une partie de ces travaux de maîtrise. Nos travaux ont démontré en premier lieu, que le DMSO est un agent qui conserve la viabilité et les propriétés progénitrices des CRTA suite à leur congélation. De plus, parmi les matrices testées, le collagène s’est avéré être celle qui conserve le mieux les caractéristiques des progéniteurs et même, qui enrichie la population cellulaire ensemencée en cellules progénitrices. La densité cellulaire des cellules non-adipeuses du tissu adipeux s’avère être significativement plus élevée chez les souris du groupe de la DV comparativement aux souris contrôles. De plus, l’évaluation in vitro de la différenciation adipogénique démontre un potentiel de différenciation plus important pour les CRTA provenant des souris de la DV par rapport au groupe contrôle et à la DA. Cependant, la différenciation en cellules endothéliales est inhibée chez les CRTA de la DV, comparativement à un retard de ce processus pour la DA. Nos travaux suggèrent que le potentiel de différenciation adipogénique et endothéliale des CRTA est affecté par le statut métabolique des souris ainsi que par la nature de la diète. Ces résultats mettent en lumière pour la première fois l’importance d’évaluer le comportement des CRTA en fonction du statut métabolique du donneur, un paramètre pouvant avoir un impact majeur dans l’utilisation des CRTA autologues en thérapie cellulaire pour la réparation de tissus vasculaires chez des patients diabétiques.

Étude du rôle de l'adaptateur Nck2 dans la progression métastatique du mélanome humain

La dissémination métastatique est associée à de faibles chances de survie dans les cas de mélanomes humains, comme pour d’autres cancers. Le développement de métastases est un processus qui se fait en plusieurs étapes et nécessite la réorganisation du cytosquelette d’actine pour permettre la migration et l’invasion cellulaire. La protéine Nck2 est un adaptateur protéique principalement impliqué dans la réorganisation du cytosquelette. Une étude préliminaire réalisée dans notre laboratoire avait révélé que les niveaux de la protéine Nck2 et de son ARNm sont augmentés dans les lignées de mélanome métastatiques en comparaison aux lignées primaires. Le but de la présente recherche était donc d’étudier le rôle de l’adaptateur Nck2 dans la progression métastatique. Les résultats obtenus confirment que l’expression de Nck2 augmente de façon marquée au cours de la progression métastatique du mélanome humain. Cette étude révèle en plus que l’expression de hauts niveaux de Nck2 dans les cellules de mélanome primaire stimule la prolifération cellulaire et la migration, n’affecte pas l’invasion d’une matrice de collagène de type I, mais semble affaiblir les contacts cellule-cellule et l’adhésion au substrat. Une étude préliminaire effectuée in vivo révèle que ces phénomènes se traduisent par une légère augmentation de la tumorigenèse et de la croissance tumorale. Dans l’ensemble, les résultats obtenus suggèrent que Nck2 pourrait effectivement jouer un rôle dans la progression métastatique du mélanome en favorisant la prolifération des cellules tumorales et en facilitant leur détachement de la tumeur primaire, les rendant plus aptes à se disperser dans l’organisme et à établir des colonies métastatiques. Au niveau moléculaire, nous proposons que Nck2 est recruté dans les invadopodes pour favoriser la formation de complexes protéiques qui stimulent l’invasion. La mobilisation de Nck2 dans ces structures membranaires diminuerait sa disponibilité pour l’établissent d’autres complexes protéiques, entre autres dans les complexes d’adhésion focaux (FAs) et dans les jonctions adhérentes, diminuant ainsi les contacts des cellules cancéreuses avec la matrice extracellulaire et les cellules avoisinantes.

Systématisation du contenu théologique de l’expression « nouvelle évangélisation » à la lumière de la théologie pastorale de Jean-Paul II

Polarisé par l’événement du jubilé de l’an 2000, Jean-Paul II, tout au long de son pontificat, achemine l’Église catholique dans un long pèlerinage vers le IIIe millénaire de l’humanité. À l’aube du XXIe siècle, avec le contenu théologique du concile Vatican II pour boussole fiable, le pape polonais arbore une vision pastorale originale marquée par l’expression « nouvelle évangélisation ». Reprise de l’épiscopat d’Amérique latine, cette expression devient ainsi son emblème et son fer de lance durant les quelque 27 années de son pontificat. Largement récupérée par maints milieux ecclésiaux, l’expression méritait qu’on en produise une étude systématique à la lumière de la théologie pastorale de celui qui en a été le divulgateur privilégié. Pour ce faire, nous avons choisi comme texte fondateur à notre étude sa lettre apostolique Tertio Millennio Adveniente publiée en 1994, en raison de la vision pastorale qui s’en dégage à l’aube de l’an 2000. Ce texte, qui couvre la période du concile Vatican II jusqu’à l’entrée de l’Église catholique dans le IIIe millénaire, définit le cadre temporel de notre recherche. Par ailleurs, il nous permet de retenir trois référents théologiques pour conduire notre étude. Nous les analysons et nous en conduisons une synthèse théologique à travers trois regards synoptiques qui acheminent progressivement la thèse vers sa conclusion. Le premier référent théologique retenu est l’exhortation apostolique Evangelii Nuntiandi du pape Paul VI ; le deuxième référent est l’ouvrage de Karol Wojtyla Aux sources du renouveau ; le troisième référent est l’exhortation postsynodale Ecclesia in America. Avec une démarche herméneutique justifiée, et par la synthèse de ces référents théologiques, trois aboutissants voient le jour. Le premier regarde l’application pastorale du concile Vatican II : dans un regard pastoral justifié par une anthropologie définie, le pasteur articule les constitutions Lumen Gentium et Gaudium et Spes pour proposer une praxis pastorale. Le second aboutissant parle alors de la notion de la créativité de la foi. Cette créativité de la foi se décline, elle, dans les médiations culturelles – troisième aboutissant – qui s’articulent elles-mêmes autour des concepts d’attitudes et de dialogue wojtylien. La critique proposée en conclusion de thèse porte directement sur l’anthropologie proposée par Jean-Paul II sous-jacente à chacun de ces trois aboutissants.

Le droit au respect des modes de vie minoritaires et autochtones dans les contentieux internationaux des droits de l'homme

Thèse de doctorat réalisée en cotutelle avec la Faculté de droit de l'Université Aix-Marseille 3.

Expression et localisation du système endocannabinoïde dans la rétine du singe

Les effets de la marijuana, un médicament utilisé par l’homme depuis des millénaires, sur le système visuel sont peu connus. Une meilleure connaissance de la distribution du système endocannabinoïde (eCB) de la rétine pourrait expliquer comment cette drogue affecte la vision. Cette étude vise à caractériser la distribution du récepteur cannabinoïde CB1 (CB1R) et de l’enzyme de dégradation FAAH (“fatty acid amide hydrolase”) des ligands du CB1R dans la rétine du singe Vert (Chlorocebus sabaeus). De plus, elle vise à déterminer quelles sous-populations cellulaires de la rétine expriment ces composantes. La plupart des études à ce jour ont été conduites surtout sur les rongeurs et peu de travaux ont été réalisés chez le singe. Notre étude vient donc combler cette carence. Par le biais de méthodes immunohistochimiques, nous avons investigué la localisation du CB1R et de l’enzyme FAAH à différentes excentricités rétiniennes, de la fovéa centralis vers la périphérie. Nos résultats, en accord avec notre hypothèse de travail, démontrent que CB1R et FAAH sont exprimés à travers toute la rétine mais avec, cependant, des différences notoires. Au niveau de la couche des photorécepteurs, CB1R est exprimé préférentiellement dans les cônes et ce patron d’expression suit la distribution des photorécepteurs centre-périphérie. De plus, CB1R se retrouve surtout dans les pédicules des cônes de la couche plexiforme externe. CB1R et FAAH sont abondants dans les cellules bipolaires tant au centre qu’en périphérie. Le soma et l’axone des cellules ganglionnaires expriment aussi CB1R et FAAH. Ces données suggèrent que le système eCB est présent à travers toute la rétine du primate et pourrait expliquer les perturbations visuelles entrainées par la marijuana, telles la photosensibilité et la vision des couleurs.

Évaluation de l'impact clinique et économique du développement d'un traitement pour la schizophrénie

Contexte : Les stratégies pharmacologiques pour traiter la schizophrénie reçoivent une attention croissante due au développement de nouvelles pharmacothérapies plus efficaces, mieux tolérées mais plus coûteuses. La schizophrénie est une maladie chronique présentant différents états spécifiques et définis par leur sévérité. Objectifs : Ce programme de recherche vise à: 1) Évaluer les facteurs associés au risque d'être dans un état spécifique de la schizophrénie, afin de construire les fonctions de risque de la modélisation du cours naturel de la schizophrénie; 2) Développer et valider un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo, afin de simuler l'évolution naturelle des patients qui sont nouvellement diagnostiqués pour la schizophrénie, en fonction du profil individuel des facteurs de risque; 3) Estimer le coût direct de la schizophrénie (pour les soins de santé et autres non reliés aux soins de santé) dans la perspective gouvernementale et simuler l’impact clinique et économique du développement d’un traitement dans une cohorte de patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie, suivis pendant les cinq premières années post-diagnostic. Méthode : Pour le premier objectif de ce programme de recherche, un total de 14 320 patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie ont été identifiés dans les bases de données de la RAMQ et de Med-Echo. Les six états spécifiques de la schizophrénie ont été définis : le premier épisode (FE), l'état de dépendance faible (LDS), l’état de dépendance élevée (HDS), l’état stable (Stable), l’état de bien-être (Well) et l'état de décès (Death). Pour évaluer les facteurs associés au risque de se trouver dans chacun des états spécifiques de la schizophrénie, nous avons construit 4 fonctions de risque en se basant sur l'analyse de risque proportionnel de Cox pour des risques compétitifs. Pour le deuxième objectif, nous avons élaboré et validé un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo intégrant les six états spécifiques de la schizophrénie. Dans le modèle, chaque sujet avait ses propres probabilités de transition entre les états spécifiques de la schizophrénie. Ces probabilités ont été estimées en utilisant la méthode de la fonction d'incidence cumulée. Pour le troisième objectif, nous avons utilisé le modèle de Markov développé précédemment. Ce modèle inclut les coûts directs de soins de santé, estimés en utilisant les bases de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec et Med-Echo, et les coûts directs autres que pour les soins de santé, estimés à partir des enquêtes et publications de Statistique Canada. Résultats : Un total de 14 320 personnes nouvellement diagnostiquées avec la schizophrénie ont été identifiées dans la cohorte à l'étude. Le suivi moyen des sujets était de 4,4 (± 2,6) ans. Parmi les facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie, on peut énumérer l’âge, le sexe, le traitement pour la schizophrénie et les comorbidités. Après une période de cinq ans, nos résultats montrent que 41% des patients seront considérés guéris, 13% seront dans un état stable et 3,4% seront décédés. Au cours des 5 premières années après le diagnostic de schizophrénie, le coût direct moyen de soins de santé et autres que les soins de santé a été estimé à 36 701 $ canadiens (CAN) (95% CI: 36 264-37 138). Le coût des soins de santé a représenté 56,2% du coût direct, le coût de l'aide sociale 34,6% et le coût associé à l’institutionnalisation dans les établissements de soins de longue durée 9,2%. Si un nouveau traitement était disponible et offrait une augmentation de 20% de l'efficacité thérapeutique, le coût direct des soins de santé et autres que les soins de santé pourrait être réduit jusqu’à 14,2%. Conclusion : Nous avons identifié des facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie. Le modèle de Markov que nous avons développé est le premier modèle canadien intégrant des probabilités de transition ajustées pour le profil individuel des facteurs de risque, en utilisant des données réelles. Le modèle montre une bonne validité interne et externe. Nos résultats indiquent qu’un nouveau traitement pourrait éventuellement réduire les hospitalisations et le coût associé aux établissements de soins de longue durée, augmenter les chances des patients de retourner sur le marché du travail et ainsi contribuer à la réduction du coût de l'aide sociale.

Modélisation bayésienne avec des splines du comportement moyen d'un échantillon de courbes

Cette thèse porte sur l'analyse bayésienne de données fonctionnelles dans un contexte hydrologique. L'objectif principal est de modéliser des données d'écoulements d'eau d'une manière parcimonieuse tout en reproduisant adéquatement les caractéristiques statistiques de celles-ci. L'analyse de données fonctionnelles nous amène à considérer les séries chronologiques d'écoulements d'eau comme des fonctions à modéliser avec une méthode non paramétrique. Dans un premier temps, les fonctions sont rendues plus homogènes en les synchronisant. Ensuite, disposant d'un échantillon de courbes homogènes, nous procédons à la modélisation de leurs caractéristiques statistiques en faisant appel aux splines de régression bayésiennes dans un cadre probabiliste assez général. Plus spécifiquement, nous étudions une famille de distributions continues, qui inclut celles de la famille exponentielle, de laquelle les observations peuvent provenir. De plus, afin d'avoir un outil de modélisation non paramétrique flexible, nous traitons les noeuds intérieurs, qui définissent les éléments de la base des splines de régression, comme des quantités aléatoires. Nous utilisons alors le MCMC avec sauts réversibles afin d'explorer la distribution a posteriori des noeuds intérieurs. Afin de simplifier cette procédure dans notre contexte général de modélisation, nous considérons des approximations de la distribution marginale des observations, nommément une approximation basée sur le critère d'information de Schwarz et une autre qui fait appel à l'approximation de Laplace. En plus de modéliser la tendance centrale d'un échantillon de courbes, nous proposons aussi une méthodologie pour modéliser simultanément la tendance centrale et la dispersion de ces courbes, et ce dans notre cadre probabiliste général. Finalement, puisque nous étudions une diversité de distributions statistiques au niveau des observations, nous mettons de l'avant une approche afin de déterminer les distributions les plus adéquates pour un échantillon de courbes donné.

La plasticité cérébrale dans le vieillissement normal : effet de l’éducation formelle et de l’entraînement cognitif sur les mesures de potentiels évoqués

Le vieillissement normal est souvent associé à des changements cognitifs négatifs, notamment sur les performances cognitives. Cependant, des changements comportementaux et cérébraux positifs ont aussi été observés. Ces modifications indiquent l’existence d’une plasticité cérébrale dans le vieillissement normal. Ainsi, plusieurs facteurs ont été étudiés afin de mieux connaitre les modulateurs de cette plasticité dite positive. La plupart des études évaluant ce phénomène ont utilisé la technique d’imagerie par résonance magnétique alors que la technique des potentiels évoqués a été beaucoup moins utilisée. Cette technique est basée sur les enregistrements de l’activité électrique cérébrale très sensible aux changements anatomiques associés au vieillissement et permet donc d’observer de manière précise les variations du décours temporel des ondes éléctrophysiologiques lors du traitement des informations. Les travaux de cette thèse visent à étudier les modifications de plasticité cérébrale induites par des facteurs protecteurs/préventifs du vieillissement normal et notamment lors de la réalisation de tâches impliquant le contrôle attentionnel, grâce à l’analyse de signaux électroencéphalographiques en potentiels évoqués. Dans un premier temps, une description de l’analyse des données EEG en potentiels évoqués sera fournie, suivie d’une revue de littérature sur le contrôle attentionnel et les facteurs de plasticité dans le vieillissement normal (Chapitre 1). Cette revue de littérature mettra en avant, d’une part la diminution des capacités de contrôle de l’attention dans le vieillissement et d’autre part, les facteurs protecteurs du vieillissement ainsi que la plasticité cérébrale qui leur est associée. Ces facteurs sont connus pour avoir un effet positif sur le déficit lié à l’âge. La première étude de ce projet (Chapitre 2) vise à définir l’effet d’un facteur de réserve cognitive, le niveau d’éducation, sur les composantes des potentiels évoqués chez les personnes âgées. Cette étude mettra en avant une composante des potentiels évoqués, la P200, comme indice de plasticité lorsqu’elle est liée au niveau d’éducation. Cet effet sera observé sur deux tâches expérimentales faisant intervenir des processus de contrôle attentionnel. De plus, une différence d’épaisseur corticale sera observée : les personnes âgées ayant un plus haut niveau d’éducation ont un cortex cingulaire antérieur plus épais. La deuxième étude (Chapitre 3) cherche à déterminer, chez les personnes âgées, les modifications comportementales et en potentiels évoqués induites par trois entraînements cognitifs, entrainements visant l’amélioration de processus attentionnels différents : l’attention focalisée, l’attention divisée, ainsi que la modulation de l’attention. Au niveau comportemental, les entraînements induisent tous une amélioration des performances. Cependant, l’entraînement en modulation de l’attention est le seul à induire une amélioration du contrôle attentionnel. Les résultats éléctrophysiologiques indiquent la N200 comme composante sensible à la plasticité cérébrale à la suite d’entraînements cognitifs. L’entraînement en modulation de l’attention est le seul à induire une modification de cette composante dans toutes les conditions des tests. Les résultats de ces études suggèrent que les facteurs protecteurs du vieillissement permettent des changements positifs observés en potentiels évoqués. En effet, nous mettons en évidence des phénomènes de plasticité cérébrale des personnes âgées qui diffèrent selon leurs origines. L’impact de ces résultats ainsi que les limites et perspectives futures seront présentés en fin de thèse (Chapitre 4).

La conception de la modernité dans Holzwege de Heidegger

Ce mémoire portera sur le problème de la signification, dans la pensée de Heidegger, de la métaphysique moderne, à partir de la conception de l’histoire de l’être qu’il développe dans les années 1930. Plus précisément, nous nous baserons sur l’écrit Die Zeit des Weltbildes, que l’on retrouve dans le recueil nommé Holzwege, mais également, dans une moindre mesure, sur l’écrit Niezsches Wort « Gott ist tot » du même recueil. Nous commencerons par introduire le lecteur à l’idée qu’il se fait de la métaphysique en général dans son rapport à l’homme, et du nihilisme que constitue son histoire, lequel s’accentue à l’époque moderne. Nous rentournerons alors brièvement aux premiers commencements de la métaphysique, chez Parménide et Platon principalement, dans le but de dégager les aspects de la métaphysique moderne qui y ont trouvé leur source. C’est alors que nous entrerons dans le vif du sujet, en expliquant en quoi consiste l’inauguration de la métaphysique moderne chez Descartes qui, face à l’obligation religieuse, pose la confirmation autonome de la vérité qui trouve son lieu propre dans la conscience de soi. Il sera dès lors question de montrer précisément comment se fait cette confirmation par soi-même du vrai, au travers de certaines notions centrales de l’analyse heideggerienne : la pro-position, la présentation et la représentation, l’instauration, la production, l’obtention, la préhension et la compréhension, notamment. Nous analyserons ensuite le mouvement de la volonté du sujet qui sous-tend cette confirmation autonome du savoir jusqu’à son aboutissement chez des penseurs tels que Schopenhauer. Nous mettrons par le fait même en évidence le rapport fondamental, souligné par Heidegger, entre le sujet et son objet, l’homme moderne se soulèvant et se donnant lui-même le statut éminent de centre de référence de toute chose, rapportant à lui-même tout chose. Ce mémoire se terminera par l’analyse que fait Heidegger d’un phénomène propre à la modernité, et donc émanent de la métaphysique qui aura été examinée au préalable, soit la science moderne. Celle-ci constitue la voie privilégiée où l’homme moderne, après avoir sciemment pris position au centre du monde, peut « procéder » dans le monde comme dans son royaume, un monde qui se révèle alors comme étant essentiellement à sa disposition. La science, émanant selon Heidegger de la conception moderne de la vérité et de l’étant, se révèle alors non seulement comme une réalisation de la métaphysique qui aura été analysée dans les chapitres précédents, mais peut-être même comme le phénomène duquel Heidegger semble s’être inspiré pour développer son idée de la métaphysique moderne.