Gene expression mapping in neuropathic pain : molecular plasticity in nociceptors and superficial dorsal horn

RESUME : La douleur neuropathique est le résultat d'une lésion ou d'un dysfonctionnement du système nerveux. Les symptômes qui suivent la douleur neuropathique sont sévères et leur traitement inefficace. Une meilleure approche thérapeutique peut être proposée en se basant sur les mécanismes pathologiques de la douleur neuropathique. Lors d'une lésion périphérique une douleur neuropathique peut se développer et affecter le territoire des nerfs lésés mais aussi les territoires adjacents des nerfs non-lésés. Une hyperexcitabilité des neurones apparaît au niveau des ganglions spinaux (DRG) et de la corne dorsale (DH) de la moelle épinière. Le but de ce travail consiste à mettre en évidence les modifications moléculaires associées aux nocicepteurs lésés et non-lésés au niveau des DRG et des laminae I et II de la corne dorsale, là où l'information nociceptive est intégrée. Pour étudier les changements moléculaires liés à la douleur neuropathique nous utilisons le modèle animal d'épargne du nerf sural (spared nerve injury model, SNI) une semaine après la lésion. Pour la sélection du tissu d'intérêt nous avons employé la technique de la microdissection au laser, afin de sélectionner une sous-population spécifique de cellules (notamment les nocicepteurs lésés ou non-lésés) mais également de prélever le tissu correspondant dans les laminae superficielles. Ce travail est couplé à l'analyse à large spectre du transcriptome par puce ADN (microarray). Par ailleurs, nous avons étudié les courants électriques et les propriétés biophysiques des canaux sodiques (Na,,ls) dans les neurones lésés et non-lésés des DRG. Aussi bien dans le système nerveux périphérique, entre les neurones lésés et non-lésés, qu'au niveau central avec les aires recevant les projections des nocicepteurs lésés ou non-lésés, l'analyse du transcriptome montre des différences de profil d'expression. En effet, nous avons constaté des changements transcriptionnels importants dans les nocicepteurs lésés (1561 gènes, > 1.5x et pairwise comparaison > 77%) ainsi que dans les laminae correspondantes (618 gènes), alors que ces modifications transcriptionelles sont mineures au niveau des nocicepteurs non-lésés (60 gènes), mais important dans leurs laminae de projection (459 gènes). Au niveau des nocicepteurs, en utilisant la classification par groupes fonctionnels (Gene Ontology), nous avons observé que plusieurs processus biologiques sont modifiés. Ainsi des fonctions telles que la traduction des signaux cellulaires, l'organisation du cytosquelette ainsi que les mécanismes de réponse au stress sont affectés. Par contre dans les neurones non-lésés seuls les processus biologiques liés au métabolisme et au développement sont modifiés. Au niveau de la corne dorsale de la moelle, nous avons observé des modifications importantes des processus immuno-inflammatoires dans l'aire affectée par les nerfs lésés et des changements associés à l'organisation et la transmission synaptique au niveau de l'aire des nerfs non-lésés. L'analyse approfondie des canaux sodiques a démontré plusieurs changements d'expression, principalement dans les neurones lésés. Les analyses fonctionnelles n'indiquent aucune différence entre les densités de courant tétrodotoxine-sensible (TTX-S) dans les neurones lésés et non-lésés même si les niveaux d'expression des ARNm des sous-unités TTX-S sont modifiés dans les neurones lésés. L'inactivation basale dépendante du voltage des canaux tétrodotoxine-insensible (TTX-R) est déplacée vers des potentiels positifs dans les cellules lésées et non-lésées. En revanche la vitesse de récupération des courants TTX-S et TTX-R après inactivation est accélérée dans les neurones lésés. Ces changements pourraient être à l'origine de l'altération de l'activité électrique des neurones sensoriels dans le contexte des douleurs neuropathiques. En résumé, ces résultats suggèrent l'existence de mécanismes différenciés affectant les neurones lésés et les neurones adjacents non-lésés lors de la mise en place la douleur neuropathique. De plus, les changements centraux au niveau de la moelle épinière qui surviennent après lésion sont probablement intégrés différemment selon la perception de signaux des neurones périphériques lésés ou non-lésés. En conclusion, ces modulations complexes et distinctes sont probablement des acteurs essentiels impliqués dans la genèse et la persistance des douleurs neuropathiques. ABSTRACT : Neuropathic pain (NP) results from damage or dysfunction of the peripheral or central nervous system. Symptoms associated with NP are severe and difficult to treat. Targeting NP mechanisms and their translation into symptoms may offer a better therapeutic approach.Hyperexcitability of the peripheral and central nervous system occurs in the dorsal root ganglia (DRG) and the dorsal horn (DH) of the spinal cord. We aimed to identify transcriptional variations in injured and in adjacent non-injured nociceptors as well as in corresponding laminae I and II of DH receiving their inputs.We investigated changes one week after the injury induced by the spared nerve injury model of NP. We employed the laser capture microdissection (LCM) for the procurement of specific cell-types (enrichment in nociceptors of injured/non-injured neurons) and laminae in combination with transcriptional analysis by microarray. In addition, we studied functionál properties and currents of sodium channels (Nav1s) in injured and neighboring non-injured DRG neurons.Microarray analysis at the periphery between injured and non-injured DRG neurons and centrally between the area of central projections from injured and non-injured neurons show significant and differential expression patterns. We reported changes in injured nociceptors (1561 genes, > 1.5 fold, >77% pairwise comparison) and in corresponding DH laminae (618 genes), while less modifications occurred in non-injured nociceptors (60 genes) and in corresponding DH laminae (459 genes). At the periphery, we observed by Gene Ontology the involvement of multiple biological processes in injured neurons such as signal transduction, cytoskeleton organization or stress responses. On contrast, functional overrepresentations in non-injured neurons were noted only in metabolic or developmentally related mechanisms. At the level of superficial laminae of the dorsal horn, we reported changes of immune and inflammatory processes in injured-related DH and changes associated with synaptic organization and transmission in DH corresponding to non-injured neurons. Further transcriptional analysis of Nav1s indicated several changes in injured neurons. Functional analyses of Nav1s have established no difference in tetrodotoxin-sensitive (TTX-S) current densities in both injured and non-injured neurons, despite changes in TTX-S Nav1s subunit mRNA levels. The tetrodotoxin-resistant (TTX-R) voltage dependence of steady state inactivation was shifted to more positive potentials in both injured and non-injured neurons, and the rate of recovery from inactivation of TTX-S and TTX-R currents was accelerated in injured neurons. These changes may lead to alterations in neuronal electrogenesis. Taken together, these findings suggest different mechanisms occurring in the injured neurons and the adjacent non-injured ones. Moreover, central changes after injury are probably driven in a different manner if they receive inputs from injured or non-injured neurons. Together, these distinct and complex modulations may contribute to NP.

Statuts de l'ordre des Hospitaliers de Saint-Jean de Jérusalem, arrêtés sous le grand maître Pierre d'Aubusson. (Fol. 21-106).

Contient : Forme abrégée desdits statuts, précédée (fol. 107 v°) de « la declaracion des rubriques et chapitres des establissemens qui s'ensuivent », et (fol. 108 r°) d'une ordonnance de PIERRE D'AUBUSSON, relative à cette forme de statuts, datée de Rhodes, le 5 août 1493 ; Résumé pour les prieurs et châtelain d'Emposte desdits statuts

OEuvres de CHRISTINE DE PISAN.

Contient : 1 « Une Epistre à la royne de France... madame Ysabel de Baviere » ; 2 « Une Epistre à Eustace Mourel » ; 3 « Proverbes mouraulx » ; 4 « Le Livre de prudence à l'ensseignement de bien vivre », traduction du livre des Quatre vertus de Sénèque, avec glose

[Dossier Emilie Bigottini]

Documents relatifs à Emilie Bigottini (une lettre manuscrite en espagnol accompagnée de sa traduction française, une lettre dactylographiée non signée d'Emilie Bigottini, une photographie)

Psalterium Caroli VIII regis.

Psautier latin-français de JEAN DE RELY, aumônier du roi Charles VIII (traduction interlinéaire en rouge), divisé par féries, sans glose.

Français 926

Contient : 1° « Le Traittié de l'esguillon d'amour divine », par « Frere BONNE ADVENTURE », traduction[de SIMON DE COURCY] ; 2° « L'Orologe de sapience », par « Frere JEHAN de Souhaude de la nacion d'Alemaigne, de l'ordre des Freres Preescheurs », traduction par « un religieux de la nacion de Lorraine, de l'ordre de Saint François » ; 3° « La Proposition faite de par l'Université de Paris... pour la refformation du royaume, l'an mil quatre cens et cinq... » [par le chancelier GERSON] ; 4° « Le Chappel des trois fleurs de lis » ; 5° « Bonne Doctrine pour devotes fames »

Français 2063

Contient : 1° « Li Livres de VEGECE, de l'Art de chevalerie », traduction par « maistre JEHAN DE MEUN » ; 2° « Li Lapidaire » ; 3° « Le Pere et le Fils et le Saint Esperit », ou Le testatament de JEAN DE MEUNG

Dictionnaire d'archéologie sacrée.... Tome 2,Volume 2 / par M. J.-J. Bourassé,... ; Publié par M. l'abbé Migne,..

Collection : Nouvelle encyclopédie théologique, publiée par M. l'abbé Migne. T. XII

Dictionnaire d'archéologie sacrée.... Tome 11 / par M. J.-J. Bourassé,... ; Publié par M. l'abbé Migne,..

Collection : Nouvelle encyclopédie théologique, publiée par M. l'abbé Migne. T. XII

« Premier livre d'architecture de Marc VITRUVE Pollion, à Cesar Auguste ».

Traduction française, avec figures élégamment dessinées. — Les initiales de chaque chapitre sont semées de tleurs de lis d'or sur fonds d'azur. — Début : « Voyant que vostre divine conducte... »

« Les Remedes de l'une et l'autre fortune », de « maistre FRANÇOYS PETRARCHE ».

Traduction. commençant par : « Prologue ou preface du translateur de ce present livre. Combien que la commune oppinion des docteurs de l'Eglise et autres philozophes... » et finissant par : «... et laisse tel soing et cure à ceulx qui vivront apres toy. Cy finist le second livre, où il est disputé de fortune adverse »

Français 445

Contient : 1° « Le Chasteau perilleux, compilé et ordonné d'un moyne de l'ordre Chartreuse pour une nonnain de l'ordre de Frontevaulx » ; 2° « Le Livre appellé l'Orreloge de sapience, lequel fist Frere JEHAN DE SOUHAUBE, de l'ordre des Freres Prescheurs », traduction faile en 1389 par « JEHAN », religieux de l'ordre de St-François, de Neufchâtel en Lorraine ; 3° « Le Livre du Seul parler St AUGUSTIN, autrement Meditacions de veoir Dieu et congnoistre »

Français 1097

Contient : 1° Traité de « Consolacion » de la philosophie, par « BOECE », traduction de « JEHAN DE MEUN » ; 2° « Moralitez des philosophes », ou Livre de SENEQUE ; 3° Traité sur « les forcez et les vertuz des pierres » précieuses d'«Hernaus »

Français 1738

Contient : 1° Douze « Oraisons de CICERO », traduction par « ESTIENNE LE BLANC » ; 2° « Description des offices, dignitez et magistratz par lesquelz les Rommains se sont gouvernez depuis Romulus,... jusques à Julles Cesar » ; 3° « Argument sur l'oraison que faict CICERO à la louenge de Pompée »

Les gestes de Blanche de Castille, reine de France, par « ESTIENNE LE BLANC ».

Cet ouvrage est dédié à Louise de Savoie, régente de 1524 à 1526, pendant l'absence de François Ier, prisonnier en Espagne, à la suite de la bataille de Pavie. Premiers mots de la dédicace : « Madame, considerant que sçavoir est le plus grant tresor que l'homme puisse en ce monde acquerir, j'ay consummé mes biens et ma jeunesse en son service, cuydant par son moyen trouver vostre grace et faire tourner voz yeulx de pitié et de clemence vers moy, ce que toutes fois ne m'est encores advenu, dont je puis bien dire ce qui est escript en Hieremie... ». (Fol. 1-2). Le récit des gestes de la reine Blanche, mère de saint Louis, laquelle fut régente pendant la minorité de son fils et pendant sa première croisade, commence (fol. 2), après la dédicace, par : « Madame. Le roy Loys, septiesme de ce nom, dit Léon,... » et finit (fol. 21 v°) par : «... et en l'autre, victoire et triumphe de leurs ennemys ». Le verso du feuillet A préliminaire est occupé par une miniature à pleine page qui représente Louise de Savoie tenant à deux mains un gouvernail dans un bassin de marbre rempli d'eau. Etienne Leblanc est étendu tout babillé de velours noir, la tête enveloppée, sur un matelas, comme un malade, aux pieds de la régente. La régente en habits de veuve, deux ailes d'anges sortant des épaules, est assise sous un dais d'étoffe verte au fronton duquel on lit en lettres d'or : « Insignis pietate ». Cette scène se passe dans une sorte de loggia d'un palais de la Renaissance. Entre les colonnes de marbre rouge de cette loggia on aperçoit une campagne verdoyante que parcourt une rivière aux contours sinueux, coulant au pied de rochers surmontés d'un château fort dont les abords escarpés sont défendus par des tours, le tout encadré dans un portique d'or, au-dessus duquel on lit sur deux cartouches de marbre noir, aux bords de cuivre doré, les mots gravés en lettres d'or : « Dic tamen verbo » (premier cartouche) « et sanabitur » (second cartouche). Le feuillet 1 r°, qui forme la première page de la dédicace, porte en haut, sur un cartouche de même facture : « Ipsa dixit et facta sunt », et aubas, sur une banderole : « Si qua fata sinant » en lettres d'or. Ledit feuillet verso porte inscrit sur un semblable cartouche la devise '@@ et au bas une banderole où est écrit en caractères bleus : « Si qua fata sinant ». Le feuillet 2 r° porte dans la marge supérieure, sur un cartouche de même facture, la traduction en latin de la devise grecque ci-dessus décrite : « Saturnus veritatis parens », et au bas en caractères d'or : « Si qua fata sinant ». Les mêmes cartouches et banderoles se retrouvent de verso en verso et de recto en recto sur les feuillets qui suivent. Le verso du dernier feuillet porte au bas, au lieu d'une banderole, un car touche avec la devise : « Fata viam inveniant ». Miniature. Lettres ornées. Encadrement. Reliure : couverture en soie noire avec broderie représentant sur le plat supérieur un cerf aux abois abordant à un bassin rempli d'eau, ce qui rappelle le verset : « Sicut cervus ad fontes aquarum », et de l'autre côté du bassin un chevalier, un genou en terre devant Louise de Savoie, qui semble. lui accorder la grâce qu'il demande. L'autre plat représente un oiseau (un rossignol ?) sur une branche de laurier.