Du modèle du cercle magique à celui de la place du joueur : un apport de l’esthétique de la réception au design de jeux vidéo

Ce mémoire propose une réflexion sur des modèles permettant de mieux comprendre et concevoir l’expérience esthétique d’un jeu vidéo. Ces modèles traduisent différents idéaux de la place du joueur. Comme on peut le constater à travers une réflexion sur le modèle du cercle magique, jouer est souvent compris comme un acte unilatéral d’entrée en imagination dans un monde étranger au monde actuel – toute sortie marquant la pénalité ou la fin du jeu. De ce point de vue, le designer aurait donc pour rôle de placer et de maintenir le joueur dans le monde virtuel représenté pour qu’il s’y sente immergé et présent. Cela dit, comme en témoignent les critiques qui s’élèvent contre le modèle du cercle magique, d’autres stratégies de mise en place du joueur sont à distinguer et à définir pour faciliter l’analyse et la conception des jeux vidéo. Devant ce modèle, jugé limitatif, ce que nous proposons ici est de recourir à quelques outils méthodologiques et typologiques de l’esthétique de la réception en histoire de l’art pour bâtir un modèle plus englobant, celui de la place du joueur, dont nous testons la validité par l’analyse du jeu vidéo God of War III (2010).

La problématique des enfants de la rue à Port-au-Prince et les stratégies d'interventions des institutions de prise en charge.

La problématique des enfants de la rue touche toutes les grandes villes du monde, Port-au-Prince en particulier n’est pas épargné par ce phénomène. Durant ces vingt dernières années, Haïti a connu une crise généralisée. La situation socioéconomique des familles particulièrement les familles défavorisées devient de plus en plus précaire. C’est ainsi que l’on trouve bon nombre d’enfants qui laissent leur toit familial pour s’installer dans les rues. Ces enfants occupent les places publiques, les cimetières, les marchés publics. Ils vivent de la prostitution, de vol, de la drogue et de toute autre activité susceptible de leur rapporter un peu d’argent. Pour se protéger contre les actes de violences systématiques à leur égard, ils se regroupent en bande et forment leur propre monde. Ils sont aussi exposés aux maladies sexuellement transmissibles et à d’autres infections opportunistes. Ainsi, la rue devient un champ d’intervention où bon nombre d’institutions se donnent pour mission de nettoyer la rue. Autrement dit, beaucoup d’acteurs passent par tous les moyens pour forcer ces enfants à laisser la rue pour regagner les espaces de socialisation. L’objectif de cette étude est de dégager une compréhension globale des modèles d’intervention réalisés par les institutions de prise en charge auprès des enfants de la rue à Port-au-Prince. D’une manière spécifique, l’étude vise à comprendre les représentations sociales des intervenants de la problématique des enfants de la rue à Port-au-Prince, comprendre les stratégies d’interventions de ces institutions, saisir le sens et l’orientation de ces pratiques d’intervention. Pour ce faire, neuf entrevues semi-dirigées ont été réalisées à Port-au-Prince auprès des intervenants travaillant dans trois institutions ayant des structures différentes (fermées, ouvertes, semi-ouvertes ou semi-fermées). Les résultats nous ont permis de découvrir que les intervenants perçoivent les enfants de la rue de trois manières : délinquants, victimes et acteurs. Toutefois, les interventions réalisées par les institutions auprès de ces enfants ne les considèrent surtout que comme des délinquants, parfois des victimes, mais pas tellement des acteurs en maîtrise de leurs vies. Ce faisant, les institutions priorisent la réintégration familiale, l’insertion ou la réinsertion scolaire et l’apprentissage d’un métier. L’objectif principal de ces interventions est de porter les enfants à changer de comportement afin qu’ils regagnent leur place dans la société.

Quand l’appel à l’aide n’est pas entendu : l’expérience de femmes en processus de sortie de la prostitution

Ce mémoire s’intéresse aux expériences de femmes en processus de sortie de la prostitution. Il vise à comprendre les obstacles auxquels ces femmes sont confrontées pour pouvoir bénéficier d’interventions sociales accessibles et facilitant leur sortie de la prostitution. Cette recherche qualitative prend appui sur 11 entretiens individuels réalisés auprès de femmes âgées de 26 à 55 ans et habitant Montréal, les Laurentides et l’Abitibi. Bien que nombre de femmes aux prises avec la prostitution souhaitent en sortir, on compte peu d’interventions sociales pour les aider en ce sens. Les services publics sont largement insuffisants à la fois du point de vue de leur accessibilité et de leur réponse aux besoins de ces femmes. Peu d’études s’intéressent aux services d’aide à la sortie de la prostitution, notamment au Québec. Ce mémoire privilégie une perspective féministe abolitionniste et un cadre épistémologique de la théorie standpoint. Les résultats mettent en lumière les obstacles à l’accessibilité des interventions sociales, dont le cloisonnement des services et le refus manifeste d’offrir de l’aide aux femmes. Cette recherche rend compte également de l’expérience de pratiques d’intervention entravant le processus de sortie : 1) les pratiques punitives, 2) celles proposant une aide limitée aux femmes ou 3) leur adaptation à la prostitution. La conclusion de ce mémoire propose la mise en œuvre de pratiques sociales novatrices qui prennent en compte les contraintes sociales qui mènent les femmes à l’industrie du sexe et les y maintiennent ainsi que les conséquences de l’expérience même de la prostitution sur elles.

Un criblage ciblant de nouveaux facteurs impliqués dans l’assemblage mitotique des chromosomes dans le nématode C. elegans

La division cellulaire est un processus fondamental des êtres vivants. À chaque division cellulaire, le matériel génétique d'une cellule mère est dupliqué et ségrégé pour produire deux cellules filles identiques; un processus nommé la mitose. Tout d'abord, la cellule doit condenser le matériel génétique pour être en mesure de séparer mécaniquement et également le matériel génétique. Une erreur dans le niveau de compaction ou dans la dynamique de la mitose occasionne une transmission inégale du matériel génétique. Il est suggéré dans la littérature que ces phénomènes pourraient causé la transformation des cellules cancéreuses. Par contre, le mécanisme moléculaire générant la coordination des changements de haut niveau de la condensation des chromosomes est encore incompris. Dans les dernières décennies, plusieurs approches expérimentales ont identifié quelques protéines conservées dans ce processus. Pour déterminer le rôle de ces facteurs dans la compaction des chromosomes, j'ai effectué un criblage par ARNi couplé à de l'imagerie à haute-résolution en temps réel chez l'embryon de C. elegans. Grâce à cette technique, j'ai découvert sept nouvelles protéines requises pour l'assemblage des chromosomes mitotiques, incluant la Ribonucléotide réductase (RNR) et Topoisomérase II (topo-II). Dans cette thèse, je décrirai le rôle structural de topo-II dans l'assemblage des chromosomes mitotiques et ces mécanismes moléculaires. Lors de la condensation des chromosomes, topo-II agit indépendamment comme un facteur d'assemblage local menant par la suite à la formation d'un axe de condensation tout au long du chromosome. Cette localisation est à l'opposé de la position des autres facteurs connus qui sont impliqués dans la condensation des chromosomes. Ceci représente un nouveau mécanisme pour l'assemblage des chromosomes chez C. elegans. De plus, j'ai découvert un rôle non-enzymatique à la protéine RNR lors de l'assemblage des chromosomes. Lors de ce processus, RNR est impliqué dans la stabilité des nucléosomes et alors, permet la compaction de haut niveau de la chromatine. Dans cette thèse, je rapporte également des résultats préliminaires concernant d'autres nouveaux facteurs découverts lors du criblage ARNi. Le plus important est que mon analyse révèle que la déplétion des nouvelles protéines montre des phénotypes distincts, indiquant la fonction de celles-ci lors de l'assemblage des chromosomes. Somme toute, je conclus que les chromosomes en métaphase sont assemblés par trois protéines ayant des activités différentes d'échafaudage: topoisomérase II, les complexes condensines et les protéines centromériques. En conclusion, ces études prouvent le mécanisme moléculaire de certaines protéines qui contribuent à la formation des chromosomes mitotiques.

Asymmetric cell division intersects with cell geometry : a method to extrapolate and quantify geometrical parameters of sensory organ precursors

La division cellulaire asymétrique (DCA) consiste en une division pendant laquelle des déterminants cellulaires sont distribués préférentiellement dans une des deux cellules filles. Par l’action de ces déterminants, la DCA générera donc deux cellules filles différentes. Ainsi, la DCA est importante pour générer la diversité cellulaire et pour maintenir l’homéostasie de certaines cellules souches. Pour induire une répartition asymétrique des déterminants cellulaires, le positionnement du fuseau mitotique doit être très bien contrôlé. Fréquemment ceci génère deux cellules filles de tailles différentes, car le fuseau mitotique n’est pas centré pendant la mitose, ce qui induit un positionnement asymétrique du sillon de clivage. Bien qu’un complexe impliquant des GTPases hétérotrimériques et des protéines liant les microtubules au cortex ait été impliqué directement dans le positionnement du fuseau mitotique, le mécanisme exact induisant le positionnement asymétrique du fuseau durant la DCA n'est pas encore compris. Des études récentes suggèrent qu’une régulation asymétrique du cytosquelette d’actine pourrait être responsable de ce positionnement asymétrique du faisceau mitotique. Donc, nous émettons l'hypothèse que des contractions asymétriques d’actine pendant la division cellulaire pourraient déplacer le fuseau mitotique et le sillon de clivage pour créer une asymétrie cellulaire. Nos résultats préliminaires ont démontré que le blebbing cortical, qui est une indication de tension corticale et de contraction, se produit préférentiellement dans la moitié antérieure de cellule précurseur d’organes sensoriels (SOP) pendant le stage de télophase. Nos données soutiennent l'idée que les petites GTPases de la famille Rho pourraient être impliqués dans la régulation du fuseau mitotique et ainsi contrôler la DCA des SOP. Les paramètres expérimentaux développés pour cette thèse, pour étudier la régulation de l’orientation et le positionnement du fuseau mitotique, ouvrirons de nouvelles avenues pour contrôler ce processus, ce qui pourrait être utile pour freiner la progression de cellules cancéreuses. Les résultats préliminaires de ce projet proposeront une manière dont les petites GTPases de la famille Rho peuvent être impliqués dans le contrôle de la division cellulaire asymétrique in vivo dans les SOP. Les modèles théoriques qui sont expliqués dans cette étude pourront servir à améliorer les méthodes quantitatives de biologie cellulaire de la DCA.

Elucidating the crosstalk between condensin subunits and its relevance in chromosome condensation

ADN subit une série de transformations structurelles complexes au cours de la division cellulaire, ce qui entraîne dans son compactage chromosomes mitotiques par un processus appelé la condensation des chromosomes. Le complexe de condensine pentamérique est fortement impliqué comme un effecteur majeur de ce phénomène. Il s'agit d'un complexe protéine de sous-unités multiples avec deux sous-unités catalytiques [SMC- Structural Maintenance of Chromosomes] et de trois sous-unités de régulation, hautement conservés de la levure à l'homme. Le complexe de condensine dans Saccharomyces cerevisiae est constitué de deux sous-unités de SMC [Smc2 et Smc4] et trois protéines non réglementaires [Brn1, Ycs4, Ycg1]. Malgré son importance, le mécanisme d'action de condensine reste largement inconnu. Par conséquent, l'objectif de cette recherche est de comprendre le mécanisme d'action de condensine et comment elle est affectée par l'interaction entre ses sous-unités réglementaires et non-réglementaires. Cette thèse identifie quatre morphologies dépendants du cycle cellulaire distincts du locus d'ADNr. Cette transformation du phénotype ADNr de G1 à la mitose dépend condensine. Afin de déterminer le rôle de l'interaction entre les sous-unités catalytiques et réglementaires de condensine dans la régulation du complexe condensine, nous avons identifié six résidus positifs sur l'extrémité C-terminale de BRN1 qui affectent la formation du complexe condensine, l'activité de la condensation et l'interaction avec tubuline, ce qui suggère que ces résidus ont un rôle dans la régulation de condensine. Ensemble, nos résultats suggèrent un modèle de règlement du condensine par l'interaction entre les sous-unités de condensine.

Identification de déterminants impliqués dans la différenciation des cellules souches embryonnaires

Les cellules souches ont attiré l’attention du public ces dernières années, grâce non-seulement à leur utilisation comme thérapies visant à s’attaquer à certains types de cancers, mais aussi en relation avec leur potentiel dans le domaine de la médecine regénérative. Il est établi que le destin cellulaire des cellules souches embryonnaires (ESC) est régulé de façon intensive par un groupe de facteur clés agissant sur leur pluripotence. Il est néanmoins envisageable que certains déterminants influençant l’auto-renouvellement et la différenciation de ces cellules soient toujours inconnus. Afin de tester cette hypothèse, nous avons généré, en utilisant une méthode par infections virales, une collection de ESC contenant des délétions chromosomales chevauchantes que nous avons baptisée DelES (Deletion in ES cells). Cette librairie contient plus de 1000 clones indépendants dont les régions délétées couvrent environ 25% du génome murin. À l’aide de cette ressource, nous avons conduit un criblage de formation de corps embryoïdes (EB), démontrant que plusieurs clones délétés avaient un phénotype de différenciation anormal. Nos études de complémentation sur un groupe de clones ont par la suite permis l’identification de Rps14 - un gène codant pour une protéine ribosomale (RP) comme étant haploinsuffisant pour la formation de EB. Dans un deuxième temps, l’analyse approfondie des résultats de notre crible a permis d’identifier un groupe de gènes codants pour des RP qui semblent essentiels pour la différenciation des ESC, mais dispensables pour leur auto-renouvellement. De manière intéressante, les phénotypes anormaux de formation en EB les plus marqués sont associés à des délétions de RP qui se retrouvent au site de sortie des ARN messagers (ARNm) du ribosome, soit Rps5, Rps14 et Rps28. Étonnament, alors qu’un débalancement des RP conduit généralement à une réponse de type p53, l’haploinsuffisance de ces trois gènes ne peut être renversée par une simple réduction des niveaux d’expression de ce gène suppresseur de tumeurs. Finalement, nos études de profilage polysomal et de séquençage à haut-débit montrent une signature spécifique de gènes liés au mésoderme chez un clone hétérozygote pour Rps5, suggérant ainsi une explication au phénotype de différenciation p53-indépendant identifié chez ces ESC. Nos travaux rapportent donc la création d’une ressource intéressante de génomique fonctionnelle qui a permis de mettre à jour le rôle essentiel que jouent les RP dans le processus de formation de EB. Nos résultats permettent aussi de documenter une réponse p53-indépendante suite à un débalancement de RP dans un contexte opposant l’auto-renouvellement et la différenciation des ESC.

Una aproximación evolucionista para la generación automática de sentencias SQL a partir de ejemplos

En la actualidad, el uso de las tecnologías ha sido primordial para el avance de las sociedades, estas han permitido que personas sin conocimientos informáticos o usuarios llamados “no expertos” se interesen en su uso, razón por la cual los investigadores científicos se han visto en la necesidad de producir estudios que permitan la adaptación de sistemas, a la problemática existente dentro del ámbito informático. Una necesidad recurrente de todo usuario de un sistema es la gestión de la información, la cual se puede administrar por medio de una base de datos y lenguaje específico, como lo es el SQL (Structured Query Language), pero esto obliga al usuario sin conocimientos a acudir a un especialista para su diseño y construcción, lo cual se ve reflejado en costos y métodos complejos, entonces se plantea una pregunta ¿qué hacer cuando los proyectos son pequeñas y los recursos y procesos son limitados? Teniendo como base la investigación realizada por la universidad de Washington[39], donde sintetizan sentencias SQL a partir de ejemplos de entrada y salida, se pretende con esta memoria automatizar el proceso y aplicar una técnica diferente de aprendizaje, para lo cual utiliza una aproximación evolucionista, donde la aplicación de un algoritmo genético adaptado origina sentencias SQL válidas que responden a las condiciones establecidas por los ejemplos de entrada y salida dados por el usuario. Se obtuvo como resultado de la aproximación, una herramienta denominada EvoSQL que fue validada en este estudio. Sobre los 28 ejercicios empleados por la investigación [39], 23 de los cuales se obtuvieron resultados perfectos y 5 ejercicios sin éxito, esto representa un 82.1% de efectividad. Esta efectividad es superior en un 10.7% al establecido por la herramienta desarrollada en [39] SQLSynthesizer y 75% más alto que la herramienta siguiente más próxima Query by Output QBO[31]. El promedio obtenido en la ejecución de cada ejercicio fue de 3 minutos y 11 segundos, este tiempo es superior al establecido por SQLSynthesizer; sin embargo, en la medida un algoritmo genético supone la existencia de fases que amplían los rangos de tiempos, por lo cual el tiempo obtenido es aceptable con relación a las aplicaciones de este tipo. En conclusión y según lo anteriormente expuesto, se obtuvo una herramienta automática con una aproximación evolucionista, con buenos resultados y un proceso simple para el usuario “no experto”.

Microtubule disrupting N-phenyl-N’-(2-chloroethyl) ureas display anticancer activity on cell adhesion, P-glycoprotein and BCL-2-mediated drug resistance.

Objective: Our research program has focused on the development of promising, soft alkylating N-phenyl-N’-(2-chloroethyl)urea (CEU) compounds which acylate the glutamic acid-198 of β-tubulin, near the binding site of colchicum alkaloids. CEUs inhibit the motility of cancerous cells in vitro and, interestingly, exhibit antiangiogenic and anticancer activity in vivo. Mitotic arrest induced by microtubule-interfering agents such as CEUs remains the major mechanism of their anticancer activity, leading to apoptosis. However, we recently demonstrated that microtubule disruption by CEUs and other common antimicrotubule agents greatly alters the integrity and organization of microtubule-associated structures, the focal adhesion contact, thereby initiating anoikis, an apoptosis-like cell death mechanism caused by the loss of cell contact with the extracellular matrix. Methods: To ascertain the activated signaling pathway profile of CEUs, flow cytometry, Western blot, immunohistochemistry and transfection experiments were performed. Wound-healing and chick embryo assays were carried out to evaluate the antiangiogenic potency of CEUs. Results: CEU-induced apoptosis involved early cell cycle arrest in G2/M and increased level of CDK1/cycline B proteins. These signaling events were followed by the specific activation of the intrinsic apoptosis pathway, involving loss of mitochondrial membrane potential (Δψm) and ROS production, cytochrome c release from mitochondria, caspase activation, AIF nuclear translocation, PARP cleavage and nuclear fragmentation. CEUs maintained their efficacy on cells plated on pro-survival extracellular matrices or exhibiting overexpression of P-glycoprotein or the anti-apoptotic protein Bcl-2. Conclusion: Our results suggest that CEUs represent a promising new class of antimicrotubule, antiangiogenic and pro-anoikis agents.

On the dynamic effects of fiscal policy

Dans le sillage de la récession mondiale de 2008-09, plusieurs questions ont été soulevées dans la littérature économique sur les effets à court et à long terme de la politique budgétaire sur l’activité économique par rapport à son signe, sa taille et sa durée. Ceux-ci ont des implications importantes pour mieux comprendre les canaux de transmission et l’efficacité des politiques budgétaires, avec la politique monétaire étant poursuivi, ainsi que pour leurs retombées économiques. Cette thèse fait partie de ce regain d’intérêt de la littérature d’examiner comment les changements dans la politique budgétaire affectent l’activité économique. Elle repose alors sur trois essais: les effets macroéconomiques des chocs de dépenses publiques et des recettes fiscales, les résultats macroéconomiques de l’interaction entre les politiques budgétaire et monétaire et le lien entre la politique budgétaire et la répartition des revenus. Le premier chapitre examine les effets des chocs de politique budgétaire (chocs de dépenses publiques et chocs de recettes fiscales) sur l’économie canadienne au cours de la période 1970-2010, en s’appuyant sur la méthode d’identification des restrictions de signe développée par Mountford et Uhlig [2009]. En réponse à la récession mondiale, les autorités fiscales dans les économies avancées, dont le Canada ont généralement mis en oeuvre une approche en deux phases pour la politique budgétaire. Tout d’abord, ils ont introduit des plans de relance sans précédent pour relancer leurs économies. Par exemple, les mesures de relance au Canada, introduites à travers le Plan d’action économique du Canada, ont été projetées à 3.2 pour cent du PIB dans le budget fédéral de 2009 tandis que l’ "American Recovery and Reinvestment Act"(ARRA) a été estimé à 7 pour cent du PIB. Par la suite, ils ont mis en place des plans d’ajustement en vue de réduire la dette publique et en assurer la soutenabilité à long terme. Dans ce contexte, évaluer les effets multiplicateurs de la politique budgétaire est important en vue d’informer sur l'efficacité de telles mesures dans la relance ou non de l'activité économique. Les résultats montrent que les multiplicateurs d'impôt varient entre 0.2 et 0.5, tandis que les multiplicateurs de dépenses varient entre 0.2 et 1.1. Les multiplicateurs des dépenses ont tendance à être plus grand que les multiplicateurs des recettes fiscales au cours des deux dernières décennies. Comme implications de politique économique, ces résultats tendent à suggérer que les ajustements budgétaires par le biais de grandes réductions de dépenses publiques pourraient être plus dommageable pour l'économie que des ajustements budgétaires par la hausse des impôts. Le deuxième chapitre, co-écrit avec Constant Lonkeng Ngouana, estime les effets multiplicateurs des dépenses publiques aux Etats-Unis en fonction du cycle de la politique monétaire. Les chocs de dépenses publiques sont identifiés comme étant des erreurs de prévision du taux de croissance des dépenses publiques à partir des données d'Enquêtes des prévisionnistes professionnels et des informations contenues dans le "Greenbook". L'état de la politique monétaire est déduite à partir de la déviation du taux des fonds fédéraux du taux cible de la Réserve Fédérale, en faisant recours à une fonction lisse de transition. L'application de la méthode des «projections locales» aux données trimestrielles américaines au cours de la période 1965-2012 suggère que les effets multiplicateurs des dépenses fédérales sont sensiblement plus élevées quand la politique monétaire est accommodante que lorsqu'elle ne l'est pas. Les résultats suggèrent aussi que les dépenses fédérales peuvent stimuler ou non la consommation privée, dépendamment du degré d’accommodation de la politique monétaire. Ce dernier résultat réconcilie ainsi, sur la base d’un cadre unifié des résultats autrement contradictoires à première vue dans la littérature. Ces résultats ont d'importantes implications de politique économique. Ils suggèrent globalement que la politique budgétaire est plus efficace lorsqu'on en a le plus besoin (par exemple, lorsque le taux de chômage est élevé), si elle est soutenue par la politique monétaire. Ils ont également des implications pour la normalisation des conditions monétaires dans les pays avancés: la sortie des politiques monétaires non-conventionnelles conduirait à des multiplicateurs de dépenses fédérales beaucoup plus faibles qu'autrement, même si le niveau de chômage restait élevé. Ceci renforce la nécessité d'une calibration prudente du calendrier de sortie des politiques monétaires non-conventionnelles. Le troisième chapitre examine l'impact des mesures d'expansion et de contraction budgétaire sur la distribution des revenus dans un panel de 18 pays d'Amérique latine au cours de la période 1990-2010, avec un accent sur les deniers 40 pour cent. Il explore alors comment ces mesures fiscales ainsi que leur composition affectent la croissance des revenus des dernier 40 pour cent, la croissance de leur part de revenu ainsi que la croissance économique. Les mesures d'expansion et de contraction budgétaire sont identifiées par des périodes au cours desquels il existe une variation significative du déficit primaire corrigé des variations conjoncturelles en pourcentage du PIB. Les résultats montrent qu'en moyenne l'expansion budgétaire par la hausse des dépenses publiques est plus favorable à la croissance des revenus des moins bien-nantis que celle par la baisse des impôts. Ce résultat est principalement soutenu par la hausse des dépenses gouvernementales de consommation courante, les transferts et subventions. En outre ces mesures d’expansion budgétaire sont favorables à la réduction des inégalités car elles permettent d'améliorer la part des revenus des moins bien-nantis tout en réduisant la part des revenus des mieux-nantis de la distribution des revenus. En outre ces mesures d’expansion budgétaire sont favorables à la réduction des inégalités car elles permettent d'améliorer la part des revenus des moins bien-nantis tout en réduisant la part des revenus des mieux-nantis de la distribution des revenus. Cependant, l'expansion budgétaire pourrait soit n'avoir aucun effet sur la croissance économique ou entraver cette dernière à travers la hausse des dépenses en capital. Les résultats relatifs à la contraction budgétaire sont quelque peu mitigés. Parfois, les mesures de contraction budgétaire sont associées à une baisse de la croissance des revenus des moins bien nantis et à une hausse des inégalités, parfois l'impact de ces mesures est non significatif. Par ailleurs, aucune des mesures n’affecte de manière significative la croissance du PIB. Comme implications de politique économique, les pays avec une certaine marge de manœuvre budgétaire pourraient entamer ou continuer à mettre en œuvre des programmes de "filets de sauvetage"--par exemple les programmes de transfert monétaire conditionnel--permettant aux segments vulnérables de la population de faire face à des chocs négatifs et aussi d'améliorer leur conditions de vie. Avec un potentiel de stimuler l'emploi peu qualifié, une relance budgétaire sage par les dépenses publique courantes pourrait également jouer un rôle important pour la réduction des inégalités. Aussi, pour éviter que les dépenses en capital freinent la croissance économique, les projets d'investissements publics efficients devraient être prioritaires dans le processus d'élaboration des politiques. Ce qui passe par la mise en œuvre des projets d'investissement avec une productivité plus élevée capable de générer la croissance économique nécessaire pour réduire les inégalités.

Régulation de la division asymétrique chez C. elegans

La division asymétrique est essentielle pour générer la diversité au cours du développement et permet aussi de réguler la balance entre renouvellement et différenciation des cellules souches chez l’adulte. Dans ces deux cas de figure, elle dépend respectivement d’une polarité intrinsèque ou d’une polarité extrinsèque. C. elegans est un excellent modèle pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires de la division asymétrique in vivo. Chez l’embryon, le maintien d’un axe de polarité antéro-postérieur dépend des protéines PAR conservées et localisées de façon asymétrique en deux groupes mutuellement exclusifs; le groupe antérieur avec PAR-3, PAR-6, PKC-3 et le groupe postérieur avec PAR-2 et PAR-1. L’absence d’une protéine PAR entraine une perte de polarité et une létalité embryonnaire. Lors d’un crible par ARN interférence mené par Jean-Claude Labbé pour identifier les suppresseurs de la létalité associée à la perte de PAR-2, deux cyclines de type B, CYB-2.1 et CYB-2.2 ont été trouvées. J’ai déterminé que CYB-2.1 et CYB-2.2 interviennent dans la polarité sans perturber le cycle cellulaire et agissent vraisemblablement avec leur kinase associée, CDK-1, pour stabiliser les niveaux protéiques de PAR-6. Ces travaux permettent de mieux définir les liens étroits entre polarité et cycle cellulaire. La lignée germinale de C. elegans est un excellent modèle pour étudier les divisions des cellules souches germinales in vivo. Par contre, l’absence d’orientation préférentielle de ces divisions laisse envisager que la complexité morphologique de la niche pourrait engendrer une diversité d’axe possible. J’ai étudié la régulation morphologique de cette niche, une unique cellule somatique appelée distal tip cell (DTC), qui arborise de longues extensions au stade adulte. Mes résultats préliminaires favorisent un modèle dans lequel les cellules souches et progéniteurs germinaux (CSPG) supportent la formation de ces extensions. Enfin, j’ai obtenu des conditions favorables à l’étude de la division asymétrique extrinsèque dans ce modèle, en simplifiant l’architecture de la niche dans des conditions qui préservent les divisions cellulaires des cellules souches. Mes travaux ont permis de mieux comprendre les liens unissant les différents processus biologiques impliqués dans la division asymétrique, d’une part par l’étude du rôle qu’y jouent des régulateurs clés du cycle cellulaire au cours du développement et d’autre part par la caractérisation d’une communication bidirectionnelle entre la niche et les cellules souches chez l’adulte.

Régulation du facteur de transcription FOXK1 par O-GlcNAcylation : implications dans la différenciation adipocytaire

Les modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation, l’OGlcNAcylation et l’ubiquitination jouent des rôles critiques dans la coordination des fonctions protéiques et par conséquent influencent grandement de nombreux processus cellulaires. Il est à noter que ces modifications sont hautement dynamiques et finement regulées. Par exemple, l’ubiquitination peut être réversible via l’action des déubiquitinases comme le suppresseur de tumeurs BAP1. Parmis les gènes codant pour les déubiquitinases, BAP1 est la plus souvent mutée dans le cancer. Des études récentes ont démontré l’importance des dynamiques de modifications post-traductionnelles dans la régulation du complexe BAP1. En plus, BAP1 forme un complexe multi-protéiques contenant plusieurs régulateurs transcriptionnels comme la protéine polycomb OGT et les facteurs de transcription FOXK1 et FOXK2. OGT est une enzyme unique qui catalyze l’ajout d’un groupement O-GlcNAc sur ses substrats afin d’en moduler l’activité enzymatique, les interactions protéines-protéines et leur localisation cellulaire. Cette modification est aussi liée au métabolisme puisque son substrat donneur, l’UDP-GlcNAc, est dérivé de la voie biosynthétique des hexosamines. Parallèlement, FOXK1/2 ont aussi été démontrés comme étant critiques à des processus métaboliques telles que la myogenèse et l’autophagie. Lors de nos études, nous avons identifié FOXK1 comme un nouveau substrat d’OGT. De plus, les niveaux d’O-GlcNAcylation de FOXK1 fluctuent lors de l’entrée/sortie du cycle cellulaire. En outre, nous avons identifié l’importance de FOXK1 dans l’adipogenèse et observé que l’interaction FOXK1/BAP1 est affectée par le métabolisme cellulaire. En résumé, nos études ont révélé l’importance d’OGT dans la régulation de certaines composantes du complexe BAP1, ce qui aidera à la compréhension de l’effet suppresseur de tumeur de BAP1 ainsi que son mécanisme d'action dans différents processus tel que le remodelage de la chromatine.

Rôle de l'isoforme p35 de la chaîne invariante humaine dans la formation et le transport de complexes de CMH II

La présentation antigénique par les molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH II) est un mécanisme essentiel au contrôle des pathogènes par le système immunitaire. Le CMH II humain existe en trois isotypes, HLA-DP, DQ et DR, tous des hétérodimères composés d’une chaîne α et d’une chaîne β. Le CMH II est entre autres exprimé à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (APCs) et des cellules épithéliales activées et a pour fonction de présenter des peptides d’origine exogène aux lymphocytes T CD4+. L’oligomérisation et le trafic intracellulaire du CMH II sont largement facilités par une chaperone, la chaîne invariante (Ii). Il s’agit d’une protéine non-polymorphique de type II. Après sa biosynthèse dans le réticulum endoplasmique (ER), Ii hétéro- ou homotrimérise, puis interagit via sa région CLIP avec le CMH II pour former un complexe αβIi. Le complexe sort du ER pour entamer son chemin vers différents compartiments et la surface cellulaire. Chez l’homme, quatre isoformes d’Ii sont répertoriées : p33, p35, p41 et p43. Les deux isoformes exprimées de manière prédominante, Iip33 et p35, diffèrent par une extension N-terminale de 16 acides aminés portée par Iip35. Cette extension présente un motif de rétention au réticulum endoplasmique (ERM) composé des résidus RXR. Ce motif doit être masqué par la chaîne β du CMH II pour permettre au complexe de quitter le ER. Notre groupe s’est intéressé au mécanisme du masquage et au mode de sortie du ER des complexes αβIi. Nous montrons ici que l’interaction directe, ou en cis, entre la chaîne β du CMH II et Iip35 dans une structure αβIi est essentielle pour sa sortie du ER, promouvant la formation de structures de haut niveau de complexité. Par ailleurs, nous démontrons que NleA, un facteur de virulence bactérien, permet d’altérer le trafic de complexes αβIi comportant Iip35. Ce phénotype est médié par l’interaction entre p35 et les sous-unités de COPII. Bref, Iip35 joue un rôle central dans la formation des complexes αβIi et leur transport hors du ER. Ceci fait d’Iip35 un régulateur clef de la présentation antigénique par le CMH II.

L'implication de la Cycline B dans le processus de cytocinèse

Un dérèglement du cycle cellulaire peut causer le cancer. Lors de la cytocinèse un anneau contractile d’actine et de myosine se forme, se contracte, et donne un anneau du midbody qui mène à l’abscision. Le processus de cytocinèse est sous le contrôle de protéines telles que la GTPase Rho qui active la cytocinèse et les cyclines-Cdks qui l'inhibent. La Drosophile possède 3 cyclines mitotiques CycA/ CycB/ CycB3 qui sont successivement dégradées en fin de mitose et permettent l'initiation de la cytocinèse. La dernière étape d’abscission est un phénomène qui reste encore peu connu. Les protéines Vps4 et CHMP4C liées à ANCHR vont, sous la dépendance de la kinase Aurora B, promouvoir l’abscision mais, suite à quelques études récentes, il semble y avoir une implication de la cycline B. Ici, le but était de tester l’implication de cette cycline dans les processus de cytocinèse et d’abscision, elle a été menée par microscopie à haute résolution en temps réel avec des cellules S2 de l’organisme Drosophila melanogaster par le suivi de protéines recombinantes fluorescentes. L’étude a été divisée en deux axes : gain et perte de fonction par l’intermédiaire respectivement de la protéine Cycline B recombinante stable, non dégradable (CycBstable-GFP) et l’inhibition par l’utilisation d’ARN double brin (ARNdb) sur l’endogène. La CycBstable-GFP a perturbé la cytocinèse en induisant plusieurs anneaux contractiles et midbodies. En revanche la réduction de l’expression de CycB n'a pas eu d’effet observable, et elle ne semble pas avoir d’action sur l’abscission malgré le recrutement de CycB-GFP au midbody tardif. En revanche la protéine Cdk1 semble avoir un rôle dans l'abscision puisque sa réduction d’expression a induit un délai. Elle a donc une implication potentielle sur la cytocinèse.

Topological magnetic irreversibility in superconducting Pb samples of various shapes

The magnetic-field dependence of the magnetization of cylinders, disks, and spheres of pure type-I superconducting lead was investigated by means of isothermal measurements of first magnetization curves and hysteresis cycles. Depending on the geometry of the sample and the direction and intensity of the applied magnetic field, the intermediate state exhibits different irreversible features that become particularly highlighted in minor hysteresis cycles. The irreversibility is noticeably observed in cylinders and disks only when the magnetic field is parallel to the axis of revolution and is very subtle in spheres. When the magnetic field decreases from the normal state, the irreversibility appears at a temperature-dependent value whose distance to the thermodynamic critical field depends on the sample geometry. The irreversible features in the disks are altered when they are submitted to an annealing process. These results agree well with very recent high-resolution magneto-optical experiments in similar materials that were interpreted in terms of transitions between different topological structures for the flux configuration in the intermediate state. A discussion of the relative role of geometrical barriers for flux entry and exit and pinning effects as responsible for the magnetic irreversibility is given.