Predicting drug metabolism: experiment and/or computation?

Drug metabolism can produce metabolites with physicochemical and pharmacological properties that differ substantially from those of the parent drug, and consequently has important implications for both drug safety and efficacy. To reduce the risk of costly clinical-stage attrition due to the metabolic characteristics of drug candidates, there is a need for efficient and reliable ways to predict drug metabolism in vitro, in silico and in vivo. In this Perspective, we provide an overview of the state of the art of experimental and computational approaches for investigating drug metabolism. We highlight the scope and limitations of these methods, and indicate strategies to harvest the synergies that result from combining measurement and prediction of drug metabolism.

A phase IIa randomised clinical study of GNbAC1, a humanised monoclonal antibody against the envelope protein of multiple sclerosis-associated endogenous retrovirus in multiple sclerosis patients.

BACKGROUND: GNbAC1 is an immunoglobulin (IgG4) humanised monoclonal antibody against multiple sclerosis-associated retrovirus (MSRV)-Env, a protein of endogenous retroviral origin, expressed in multiple sclerosis (MS) lesions, which is pro-inflammatory and inhibits oligodendrocyte precursor cell differentiation. OBJECTIVE: This is a randomised, double-blind placebo-controlled dose-escalation study followed by a six-month open-label phase to test GNbAC1 in MS patients. The primary objective was to assess GNbAC1 safety in MS patients, and the other objectives were pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments. METHODS: Ten MS patients were randomised into two cohorts to receive a single intravenous infusion of GNbAC1/placebo at doses of 2 or 6 mg/kg. Then all patients received five infusions of GNbAC1 at 2 or 6 mg/kg at four-week intervals in an open-label setting. Safety, brain magnetic resonance imaging (MRI), pharmacokinetics, immunogenicity, cytokines and MSRV RNA expression were studied. RESULTS: All patients completed the study. GNbAC1 was well tolerated in all patients. GNbAC1 pharmacokinetics is dose-linear with mean elimination half-life of 27-37 d. Anti-GNbAC1 antibodies were not detected. Cytokine analysis did not indicate an adverse effect. MSRV-transcripts showed a decline after the start of treatment. Nine patients had stable brain lesions at MRI. CONCLUSION: The safety, pharmacokinetic profile, and pharmacodynamic responses to GNbAC1 are favourable in MS patients over a six-month treatment period.

Use of GRADE for assessment of evidence about prognosis : rating confidence in estimates of event rates in broad categories of patients.

Main concepts : The Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) approach defines quality of evidence as confidence in effect estimates; this conceptualization can readily be applied to bodies of evidence estimating the risk of future of events (that is, prognosis) in broadly defined populations In the field of prognosis, a body of observational evidence (including single arms of randomized controlled trials) begins as high quality evidence. The five domains GRADE considers in rating down confidence in estimates of treatment effect-that is, risk of bias, imprecision, inconsistency, indirectness, and publication bias-as well as the GRADE criteria for rating up quality, also apply to estimates of the risk of future of events from a body of prognostic studies Applying these concepts to systematic reviews of prognostic studies provides a ful approach to determine confidence in estimates of overall prognosis in broad populations.

Laminaatin toiminnallisten ominaisuuksien hallinta

Lattialaminaatti on kerrosrakenteinen levymateriaali. Tässä työssä tutkittiin laminaatin epäsymmetrisen kerrosrakenteen aiheuttamaa taipumusta käyristymiseen. Työn tavoitteena oli kehittää lattialaminaatin käyristymän hallintaan käytettävää taustapaperia niin, että käyristymää ei tapahtuisi tai käyristymä olisi lievästi alapintaa kohden heti puristuksen jälkeen ja säilyisi samanlaisena varastoinnissa. Kehityksessä huomioitiin taustan ulkonäkö. Taustapapereita valmistettiin sekä pilot- että tuotantomittakaavassa. Lisäksi työssä tutkittiin laminointiolosuhteiden vaikutusta lattialaminaatin käyristymään. Työn kirjallisuusosassa käsitellään lattialaminaatin valmistusta huomioiden ulkonäköön vaikuttavat tekijät sekä lattialaminaatin käyristymiseen vaikuttavia tekijöitä.Lattialaminaatin käyristymään vaikuttavat laminointiolosuhteet. Puulevyä vasten puristettavat kalvot kutistuvat laminoinnissa, erityisesti puristuslämpötilan kasvaessa. Laminaatin puristuksen jälkeinen käyristymä määräytyy lähinnä ylä- ja alapinnan kalvojen kutistuman erolla.Lattialaminaatin käyristymään varastoinnissa vaikuttaa ylä- ja alapinnan kalvojen dimensiostabiliteettikerroin. Yläpinnan kalvon dimensiostabiliteetti on huonompi kuin alapinnan, jolloin yläpinnan kalvo kutistuu enemmän kuivissa olosuhteissa käyristäen samalla laminaattia positiiviseen suuntaan.Taustapaperin ominaisuuksista merkittävimmin laminaatin käyristymään vaikuttaa kuituraaka-aine. Lattialaminaatin ulkonäköön vaikuttavat pinnassa olevat kuopat. Laminaatin taustan ulkonäköä voidaan parantaa lisäämällä taustapaperiin pehmitintä. Vääräntyyppisellä pehmittimellä menetetään taustan vastavetovoimaa.