Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

Rôles des protéines Staufen 1 et 2 dans la plasticité synaptique des cellules pyramidales hippocampiques

La mémoire et l’apprentissage sont des phénomènes complexes qui demeurent encore incertains quant aux origines cellulaire et moléculaire. Il est maintenant connu que des changements au niveau des synapses, comme la plasticité synaptique, pourraient déterminer la base cellulaire de la formation de la mémoire. Alors que la potentialisation à long-terme (LTP) représente un renforcement de l’efficacité de transmission synaptique, la dépression à long-terme (LTD) constitue une diminution de l’efficacité des connexions synaptiques. Des études ont mis à jour certains mécanismes qui participent à ce phénomène de plasticité synaptique, notamment, les mécanismes d’induction et d’expression, ainsi que les changements morphologiques des épines dendritiques. La grande majorité des synapses excitatrices glutamatergiques se situe au niveau des épines dendritiques et la présence de la machinerie traductionnelle près de ces protubérances suggère fortement l’existence d’une traduction locale d’ARNm. Ces ARNm seraient d’ailleurs acheminés dans les dendrites par des protéines pouvant lier les ARNm et assurer leur transport jusqu’aux synapses activées. Le rôle des protéines Staufen (Stau1 et Stau2) dans le transport, la localisation et dans la régulation de la traduction de certains ARNm est bien établi. Toutefois, leur rôle précis dans la plasticité synaptique demeure encore inconnu. Ainsi, cette thèse de doctorat évalue l’importance des protéines Staufen pour le transport et la régulation d’ARNm dans la plasticité synaptique. Nous avons identifié des fonctions spécifiques à chaque isoforme; Stau1 et Stau2 étant respectivement impliquées dans la late-LTP et la LTD dépendante des récepteurs mGluR. Cette spécificité s’applique également au rôle que chaque isoforme joue dans la morphogenèse des épines dendritiques, puisque Stau1 semble nécessaire au maintien des épines dendritiques matures, alors que Stau2 serait davantage impliquée dans le développement des épines. D’autre part, nos travaux ont permis de déterminer que la morphogenèse des épines dendritiques dépendante de Stau1 était régulée par une plasticité synaptique endogène dépendante des récepteurs NMDA. Finalement, nous avons précisé les mécanismes de régulation de l’ARNm de la Map1b par Stau2 et démontré l’importance de Stau2 pour la production et l’assemblage des granules contenant les transcrits de la Map1b nécessaires pour la LTD dépendante des mGluR. Les travaux de cette thèse démontrent les rôles spécifiques des protéines Stau1 et Stau2 dans la régulation de la plasticité synaptique par les protéines Stau1 et Stau2. Nos travaux ont permis d’approfondir les connaissances actuelles sur les mécanismes de régulation des ARNm par les protéines Staufen dans la plasticité synaptique. MOTS-CLÉS EN FRANÇAIS: Staufen, hippocampe, plasticité synaptique, granules d’ARN, traduction, épines dendritiques.

Caractérisation de l’ubiquitin-fold modifier (UFM1) dans un modèle C. elegans

L’ubiquitin-fold modifier (UFM1) fait partie de la classe 1 de la famille de protéine ubiquitin-like (Ubl). UFM1 et Ub ont très peu d’homologie de séquence, mais partagent des similarités remarquables au niveau de leur structure tertiaire. Tout comme l’Ub et la majorité des autres Ubls, UFM1 se lie de façon covalente à ses substrats par l’intermédiaire d’une cascade enzymatique. Il est de plus en plus fréquemment rapporté que les protéines Ubls sont impliquées dans des maladies humaines. Le gène Ufm1 est surexprimé chez des souris de type MCP développant une ischémie myocardique et dans les îlots de Langerhans de patients atteints du diabète de type 2. UFM1 et ses enzymes spécifiques, UBA5, UFL1 et UFC1, sont conservés chez les métazoaires et les plantes suggérant un rôle important pour les organismes multicellulaires. Le Caenorhabditis elegans est le modèle animal le plus simple utilisé en biologie. Sa morphologie, ses phénotypes visibles et ses lignées cellulaires ont été décrits de façon détaillée. De plus, son cycle de vie court permet de rapidement observer les effets de certains gènes sur la longévité. Ce modèle nous permet de facilement manipuler l’expression du gène Ufm1 et de mieux connaître ses fonctions. En diminuant l’expression du gène ufm-1 chez le C.elegans, par la technique de l’ARN interférence par alimentation, nous n’avons observé aucun problème morphologique grave. Les vers ressemblaient aux vers sauvages et possédaient un nombre de progéniture normal. Cependant, les vers sauvage exposés à l’ARNi d’ufm-1 vivent significativement moins longtemps que les contrôles et ce, de façon indépendante de la voie de signalisation de l’insuline/IGF. Chez le C. elegans la longévité et la résistance au stress cellulaire sont intimement liées. Nous n’avons remarqué aucun effet d’ufm-1 sur le stress thermal, osmotique ou oxydatif, mais il est requis pour la protection contre le stress protéotoxique. Il est également nécessaire au maintien de l’intégrité neuronale au cours du vieillissement des animaux. L’ensemble de nos données nous renseigne sur les fonctions putatives du gène Ufm1.

L'encadrement du contrat électronique : l'exemple français

Les nouvelles technologies jouent un rôle croissant dans notre société. Le droit s’est interrogé sur la façon de rendre possible l’utilisation du support électronique dans un monde où seule l’utilisation du support papier était possible jusqu’à peu. L’objectif était d’éviter que la loi par son attachement au support papier n’entrave l’utilisation des nouvelles technologies et plus largement le développement des échanges en ligne. Dans ce contexte, la Commission des Nations Unies pour le Développement du Commerce International (CNUDCI) a développé les principes de neutralité technologique et d’équivalence fonctionnelle aux termes desquels les écrits électroniques sont considérés comme équivalents à ceux papiers s’ils sont en mesure d’endosser les mêmes fonctions que ces derniers. Le législateur français, s’inspirant des travaux de la CNUDCI, a modifié sa législation pour permettre la reconnaissance de la valeur juridique des actes passés par voie électronique. La reconnaissance de la valeur juridique des actes conclus par voie électronique laisse cependant subsister certaines questions relatives la protection du consentement de celui qui contracte en ligne. Le législateur français a ainsi élaboré des règles formalistes et dérogatoires au droit commun concernant la conclusion des contrats électroniques pour protéger le consommateur en ligne.

Exploration pathologique des souris transgéniques porteuses du gène VPU de VIH-1

L‟infection par le VIH-1, chez les patients, affecte principalement le système immunitaire et conduit à une destruction graduelle des lymphocytes T CD4 et, par conséquent, entraîne un état d‟immunodéficience. Cette immunodéficience permet l'établissement d‟infections opportunistes qui sont responsables de manifestations cliniques associées au Sida. Ces patients peuvent aussi développer des lymphomes, lésions du système nerveux central et une atteinte rénale. L'ampleur et la sévérité des conditions associées observées chez les patients infectés par le VIH-1 ne peuvent être imputées seulement au processus infectieux et à la déplétion des cellules T CD4+. Ceci suggère que les produits des gènes de régulation pourraient avoir des effets cytopathogènes. Cependant, les études sur la physiopathogenèse induite par le VIH ou ses différents gènes ont été difficiles à mener en raison de l'absence d'animaux de laboratoire infectés par ce virus. Ceux-ci auraient pu aider à disséquer le rôle des différents composants du génome viral et les mécanismes pathogénétiques impliqués. Pour pallier cette contrainte, nous avons produit le premier modèle de souris transgéniques pour le gène vpu. Vpu code pour une phosphoprotéine membranaire avec plusieurs fonctions connues. Elle participe au relargage des virions à la surface cellulaire, induit la dégradation des CD4, induit la régulation négative des CMH-1, augmente la susceptibilité à la mort cellulaire des lymphocytes T infectés par le VIH et favorise la réplication virale en empêchant les mécanismes antiviraux cellulaires. Dans ce travail, nous avons caractérisé pathologiquement un modèle de souris transgéniques porteuses du gène vpu du VIH-1. Nos résultats démontrent que l‟expression de vpu chez les souris transgéniques induit le développement spontané d‟une hyperplasie lymphoïde pansystémique, une splénomégalie avec une hyperplasie lymphoïde folliculaire évoluant en lésions prémalignes et malignes qui présentent certaines similarités avec la maladie de Castleman et une iv glomérulonéphrite mesangioproliférative qui rappelle certaines altérations de néphropathie associée au VIH chez les patients infectés. L‟ensemble des altérations démontre que les souris Tg/vpu développent une activation chronique et non spécifique du système immunitaire. Dans cette activation immunitaire, une dérégulation de l‟IL-6 et une hyperplasie du réseau de cellules métallophiliques pourraient être impliquées. D‟autres résultats obtenus sur les évaluations du fonctionnement du système immunitaire de la rate et du thymus mettent en évidence une susceptibilité augmentée des lymphocytes des tissus lymphoïdes aux effets apoptotiques de la dexaméthasone et des lipopolysaccharides et un retard dans le repeuplement par les cellules d‟organes lymphoïdes ainsi qu‟une réaction inflammatoire (Schwartzman) exacerbée et des anomalies dans la réaction d‟hypersensibilité retardée expérimentale. Ce modèle transgénique reproduit plusieurs anomalies rencontrées chez les patients infectés par le VIH et ouvre de nouvelles hypothèses sur la pathogenèse de l‟infection par le VIH.

Bcl-xL regulation and function in cell cycle checkpoints and progression

Quelques évidences suggèrent que Bcl-xL, un membre anti-apoptotique de la famille Bcl-2, possède également des fonctions au niveau du cycle cellulaire et de ses points-contrôle. Pour étudier la régulation et fonction de Bcl-xL au cours du cycle cellulaire, nous avons généré et exprimé dans des cellules humaines une série de mutants de phosphorylation incluant Thr41Ala, Ser43Ala, Thr47Ala, Ser49Ala, Ser56Ala, Ser62Ala et Thr115Ala. L'analyse de cette série de mutants révèle que les cellules exprimant Bcl-xL(Ser62Ala) sont moins stables au point-contrôle G2 du cycle cellulaire comparées aux cellules exprimant le type sauvage ou les autres mutants de phosphorylation incluant Thr41Ala, Ser43Ala, Thr47Ala, Ser56Ala et Thr115Ala. Les études de cinétiques de phosphorylation et de localisation de phospho-Bcl-xL(Ser62) dans des cellules synchronisées et suite à l'activation du point-contrôle en G2 médié par l'étoposide (VP16), nous indiquent que phospho-Bcl-xL(Ser62) migre dans les corps nucléolaires durant l'arrêt en G2 dans les cellules exposées au VP16. Une série d'expériences incluant des essais kinase in vitro, l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques et d'ARN interférant, nous révèlent que Polo kinase 1 (PLK1) et MAPK9/JNK2 sont les protéines kinase impliquées dans la phosphorylation de Bcl-xL(Ser62), et pour son accumulation dans les corps nucléolaires pendant le point-contrôle en G2. Nos résultats indiquent que durant le point-contrôle en G2, phospho-Bcl-xL(Ser62) se lie et se co-localise avec CDK1(CDC2), le complexe cycline-kinase qui contrôle l'entrée en mitose. Nos résultats suggèrent que dans les corps nucléolaires, phospho-Bcl-xL(Ser62) stabilise l'arrêt en G2 en séquestrant CDK1(CDC2) pour retarder l'entrée en mitose. Ces résultats soulignent également que les dommages à l'ADN influencent la composition des corps nucléolaires, structure nucléaire qui émerge maintenant comme une composante importante de la réponse aux dommages à l'ADN. Dans une deuxième étude, nous décrivons que les cellules exprimant le mutant de phosphorylation Bcl-xL(Ser62Ala) sont également plus stables au point-contrôle de l'assemblage du fuseau de la chromatine (SAC) suite à une exposition au taxol, comparées aux cellules exprimant le type sauvage ou d'autres mutants de phosphorylation de Bcl-xL, incluant Thr41Ala, Ser43Ala, Thr47Ala, Ser56Ala. Cet effet est indépendent de la fonction anti-apoptotique de Bcl-xL. Bcl-xL(Ser62) est fortement phosphorylé par PLK1 et MAPK14/SAPKp38α à la prométaphase, la métaphase et à la frontière de l'anaphase, et déphosphorylé à la télophase et la cytokinèse. Phospho-Bcl-xL(Ser62) se trouve dans les centrosomes avec γ-tubuline, le long du fuseau mitotique avec la protéine moteure dynéine et dans le cytosol mitotique avec des composantes du SAC. Dans des cellules exposées au taxol, phospho-Bcl-xL(Ser62) se lie au complexe inhibiteur CDC20/MAD2/BUBR1/BUB3, alors que le mutant Bcl-xL(Ser62Ala) ne se lie pas à ce complexe. Ces résultats indiquent que durant le SAC, la phosphorylation de Bcl-xL(Ser62) accélère la résolution du SAC et l'entrée des cellules en anaphase. Des expériences bloquant l'expression de Bcl-xL révèlent ègalement un taux très élevé de cellules tétraploïdes et binuclées après un traitement au nocodazole, consistant avec une fonction de Bcl-xL durant la mitose et dans la stabilité génomique. Dans la troisième étude, l'analyse fonctionnelle de cette série de mutants de phosphorylation indique également que les cellules exprimant Bcl-xL(Ser49Ala) sont moins stables durant le point-contrôle G2 et entre en cytokinèse plus lentement dans des cellules exposées aux inhibiteurs de la polymérisation/dépolymérisation des tubulines, composantes des microtubules. Ces effets de Bcl-xL(Ser49Ala) sont indépendents de sa fonction anti-apoptotique. La phosphorylation de Bcl-xL(Ser49) est dynamique au cours du cycle cellulaire. Dans des cellules synchronisées, Bcl-xL(Ser49) est phosphorylé en phase S et G2, déphosphorylé à la prométaphase, la métaphase et à la frontière de l'anaphase, et re-phosphorylé durant la télophase et la cytokinèse. Au cours du point-contrôle G2 induit par les dommages à l'ADN, un pool important de phospho-Bcl-xL(Ser49) se trouve aux centrosomes, un site important pour la régulation de l'entrée en mitose. Durant la télophase et la cytokinèse, phospho-Bcl-xL(Ser49) se trouve le long des microtubules avec la protéine moteure dynéine et dans le cytosol mitotique. Finalement, nos résultats suggèrent que PLK3 est responsable de la phosphorylation de Bcl-xL(Ser49), une protéine kinase impliquée pour l'entrée des cellules en mitose et pour la progression de la mitose jusqu'à la division cellulaire.

Le vieillissement au travail chez les infirmières et le personnel soignant d’expérience auprès de personnes en perte d’autonomie : activités professionnelles et cadres bureaucratiques en transformation

Cette thèse cherche à comprendre comment les transformations bureaucratiques influencent l’activité professionnelle des infirmières et du personnel soignant d’expérience dans le domaine des soins aux personnes âgées en perte d’autonomie depuis les années 90 au Québec. Elle s’inscrit dans une profonde remise en question de l’État-providence, de sa régulation hiérarchique, de son rapport avec le marché privé, et particulièrement des agences privées de placement du personnel. Prenant en compte le déploiement inégal des changements imposés de façon top down et promus par des considérations économiques visant une plus grande « performance » des services publics, plus près du milieu de vie de la personne, notre démarche tient aussi compte de la dimension relationnelle propre au travail infirmier, qui s’illustre par des formes différenciées tenant compte des modèles de pratique préconisés. Notre démarche s’attarde finalement aux rapports entre l’activité professionnelle et la prise de la retraite. À travers l’exploration du nouveau rôle attendu de l’infirmière, dont les habiletés de « chef » ou de « gestion d’équipe de travail » sont sollicitées à titre d’« intervenante pivot » ou de « gestionnaire de cas », et de la place importante qu’occupe la notion de compétences relationnelles dans la prescription de nouvelles modalités des services, plus près des besoins spécifiques de la personne, les données empiriques se présentent sous la forme d’un tableau hétérogène qui montre que ce ne sont pas toutes les infirmières qui souscrivent à ce type de pratique professionnelle. Leur âge, expérience et trajectoire professionnelle, le poste occupé ou encore le milieu de pratique influenceront le rapport entre leurs activités professionnelles et le cadre bureaucratique en transformation. La base empirique de la recherche est constituée d’une collecte de données réalisée entre janvier 2003 et juillet 2006 et qui comprend 9 entrevues exploratoires, 7 entrevues semi-dirigées auprès de retraité-e-s, infirmières, infirmières auxiliaires, 17 réunions incluant majoritairement des membres de la direction d’établissements, ainsi que des syndicats, 21 observations directes avec des infirmières, infirmières auxiliaires, préposées aux bénéficiaires et auxiliaires familiales et sociales, la passation de 112 questionnaires auprès de ces différentes catégories professionnelles, et 7 entrevues semi-dirigées complémentaires, réparties dans 4 établissements différents, sur deux territoires. Quatre grands constats ressortent de notre matériel empirique. Premièrement, la dimension relationnelle au sein des activités professionnelles du personnel soignant d’expérience ainsi que sa perception en ce qui concerne les compétences et l’âge présentent des formes contrastées, voire opposées. Si certains membres du personnel soignant estiment que les interactions professionnelles se sont considérablement réduites à la suite des transformations des dernières années et que la compétence n’est pas reliée à l’âge des professionnelles, les observations directes indiquent, au contraire, un rapport étroit entre ces deux derniers éléments qui s’illustre à travers de riches relations interpersonnelles. Les données quantitatives montrent, quant à elles, qu’une écrasante majorité de répondantes estiment que les compétences associées à leurs fonctions sont reconnues par l’organisation (89,3%), probablement sous l’angle de la conformité aux descriptions de travail, et qu’elles bénéficient d’une marge d’autonomie dans leur travail (83%). Deuxièmement, des résultats s’opposent également en ce qui concerne l’influence du cadre bureaucratique sur les « capacités » ou l’« intérêt » des infirmières d’expérience à maintenir un lien à l’emploi à la date d’éligibilité à la retraite. La majorité des répondantes s’estiment « incapables » de conserver un tel lien alors qu’une minorité d’entre elles exprime un intérêt face au nouveau rôle souhaité chez l’infirmière. Quantitativement, la prise de la retraite à bas âge est toutefois marquante, surtout pour celles qui occupent une fonction et possèdent une rémunération élevée (ex. cadres). Troisièmement, des contrastes apparaissent aussi en ce qui concerne les formes que prennent les rivalités entre les infirmières d’expérience et d’autres catégories professionnelles ainsi que dans les rapports intergénérationnels. Même si les trois quarts (76,2%) des répondantes d’expérience estiment que la répartition du travail devrait être le fruit d’une discussion entre elles et les plus jeunes, et non une imposition de la direction, près de la totalité (92,6%) veulent garder leurs acquis sociaux même si elles savent que la prochaine génération de travailleuses n’aura pas les mêmes avantages. Leur rapport face aux professionnelles d’agences privées de placement est également paradoxal. Huit répondantes sur dix (78,6%) perçoivent le fait que l’établissement recourt aux agences de placement contribue à alourdir leur travail, alors qu’une partie envisage de poursuivre leur activité professionnelle après leur date d’éligibilité à la retraite, par l’intermédiaire de ces mêmes agences. Finalement, il ressort de ce portrait hétérogène que la confrontation des changements du cadre bureaucratique sur l’activité professionnelle se manifestera différemment selon la vision paradigmatique qu’aura le personnel soignant de sa pratique. Les résultats quantitatifs et qualitatifs soulignent que ce paradigme sera influencé par trois dimensions : le territoire de pratique, le type d’établissement de services et l’unité spécifique de travail. Le style de gestion (traditionnel ou intégrateur) influencera également l’impact de ces changements. L’analyse et l’interprétation de l’influence différenciée des transformations bureaucratiques sur l’activité professionnelle s’illustrent par la manifestation de rapports plus conflictuels avec les autorités administrative et professionnelle, ainsi que dans les relations interprofessionnelles. Ces conflits ont émergé lors du passage d’un cadre bureaucratique historiquement construit sur un modèle médical (cure) qui considère la personne comme un « malade chronique » et associé à un style de gestion traditionnel, voire autoritaire, surtout dans certains CHSLD, à une approche « milieu de vie » privilégiant un modèle d’accompagnement (care) favorisant des services associés aux besoins spécifiques de la personne en perte d’autonomie, à titre de « partenaire actif ». Le style de gestion intégrateur de ce dernier modèle rapproche les domaines administratif et de soins de santé, approche que nous retrouvons davantage, mais non exclusivement, dans le cadre de soins à domicile. Une des conclusions majeures de cette thèse est la possibilité d’« enrichir les qualifications de base » (Le Boterf, 2005) des professionnelles lorsque le cadre bureaucratique et le style de gestion institués tendent vers un modèle care/intégrateur, ce qui constitue une forme de « compromis social » (Oiry, 2004). La « surutilisation » des effectifs (O’Brian-Pallas et al., 2005) qui en résulte peut expliquer, en partie, l’incontournable force d’attraction vers la retraite, dès la date d’admissibilité, du personnel soignant, quitte à ce qu’il poursuive ensuite ses activités professionnelles, selon des exigences personnelles, par le biais d’agences privées de placement. Les « fissures » (Laville, 2005) de la frontière entre les services publics et ceux du marché privé ne peuvent alors que s’accentuer, surtout lorsqu’on constate que le cinquième des effectifs, soit 14, 000 infirmières de 55 ans et plus, est potentiellement admissible à la retraite dès maintenant (OIIQ, 2008a).

Rôle des centrosomes dans la régulation du point de contrôle en G2/M en réponse aux dommages à l'ADN

Les centrosomes sont les centres organisateurs des microtubules et jouent un rôle crucial dans l’organisation du fuseau bipolaire pendant la mitose. Plus récemment, le rôle des centrosomes dans la régulation de l’entrée en mitose a été mis en évidence. Les centrosomes semblent également contribuer à l’activation du point de contrôle en G2/M en réponse aux lésions de l’ADN en servant de point de rencontre pour les régulateurs du cycle cellulaire et les gènes de réponse aux dommages à l’ADN. L’amplification du nombre de centrosomes est une caractéristique des cellules tumorales mais de façon intéressante, elle constitue aussi une réponse des cellules aux dommages à l’ADN. Les mécanismes qui régulent l’homéostasie et la dynamique des centrosomes sont encore mal compris. Pour mieux comprendre le rôle des centrosomes dans la régulation du point de contrôle en G2/M en réponse aux dommages à l’ADN, le recrutement et/ou l’activation au niveau des centrosomes des kinases impliquées dans les voies de signalisation de ce point de contrôle ont été étudiés par immunofluorescence indirecte sur cellules HeLaS3 ou par Western blot sur des fractions enrichies en centrosomes. Nos résultats montrent que les kinases ATM, ATR, CHK1 et CHK2 sont actives dans les centrosomes de cellules en phase G2. En réponse à l’activation du point de contrôle en G2/M, les formes actives de ces kinases diminuent au niveau des centrosomes. Pour identifier de nouveaux acteurs centrosomaux potentiellement impliqués dans la régulation de ce point de contrôle, une analyse comparative des protéomes de centrosomes purifiés a également été réalisée par spectrométrie de masse. Pour étudier plus particulièrement la fonction de CHK2 au niveau des centrosomes, nous avons développer des outils moléculaires qui serviront à déterminer le rôle de la sous population de CHK2 localisée aux centrosomes 1) dans la régulation de l’entrée en mitose au cours d’un cycle normal 2) dans l’activation et la stabilité du point de contrôle en G2/M en réponse aux lésions l’ADN et 3) dans l’homéostasie et la dynamiques des centrosomes en réponse aux dommages à l’ADN. Cette étude permettra de mieux comprendre la fonction des centrosomes dans la réponse cellulaire au stress génotoxiques anti-cancereux et de révéler de nouvelles fonctions potentielles pour la kinase CHK2.

Factor models, VARMA processes and parameter instability with applications in macroeconomics

Avec les avancements de la technologie de l'information, les données temporelles économiques et financières sont de plus en plus disponibles. Par contre, si les techniques standard de l'analyse des séries temporelles sont utilisées, une grande quantité d'information est accompagnée du problème de dimensionnalité. Puisque la majorité des séries d'intérêt sont hautement corrélées, leur dimension peut être réduite en utilisant l'analyse factorielle. Cette technique est de plus en plus populaire en sciences économiques depuis les années 90. Étant donnée la disponibilité des données et des avancements computationnels, plusieurs nouvelles questions se posent. Quels sont les effets et la transmission des chocs structurels dans un environnement riche en données? Est-ce que l'information contenue dans un grand ensemble d'indicateurs économiques peut aider à mieux identifier les chocs de politique monétaire, à l'égard des problèmes rencontrés dans les applications utilisant des modèles standards? Peut-on identifier les chocs financiers et mesurer leurs effets sur l'économie réelle? Peut-on améliorer la méthode factorielle existante et y incorporer une autre technique de réduction de dimension comme l'analyse VARMA? Est-ce que cela produit de meilleures prévisions des grands agrégats macroéconomiques et aide au niveau de l'analyse par fonctions de réponse impulsionnelles? Finalement, est-ce qu'on peut appliquer l'analyse factorielle au niveau des paramètres aléatoires? Par exemple, est-ce qu'il existe seulement un petit nombre de sources de l'instabilité temporelle des coefficients dans les modèles macroéconomiques empiriques? Ma thèse, en utilisant l'analyse factorielle structurelle et la modélisation VARMA, répond à ces questions à travers cinq articles. Les deux premiers chapitres étudient les effets des chocs monétaire et financier dans un environnement riche en données. Le troisième article propose une nouvelle méthode en combinant les modèles à facteurs et VARMA. Cette approche est appliquée dans le quatrième article pour mesurer les effets des chocs de crédit au Canada. La contribution du dernier chapitre est d'imposer la structure à facteurs sur les paramètres variant dans le temps et de montrer qu'il existe un petit nombre de sources de cette instabilité. Le premier article analyse la transmission de la politique monétaire au Canada en utilisant le modèle vectoriel autorégressif augmenté par facteurs (FAVAR). Les études antérieures basées sur les modèles VAR ont trouvé plusieurs anomalies empiriques suite à un choc de la politique monétaire. Nous estimons le modèle FAVAR en utilisant un grand nombre de séries macroéconomiques mensuelles et trimestrielles. Nous trouvons que l'information contenue dans les facteurs est importante pour bien identifier la transmission de la politique monétaire et elle aide à corriger les anomalies empiriques standards. Finalement, le cadre d'analyse FAVAR permet d'obtenir les fonctions de réponse impulsionnelles pour tous les indicateurs dans l'ensemble de données, produisant ainsi l'analyse la plus complète à ce jour des effets de la politique monétaire au Canada. Motivée par la dernière crise économique, la recherche sur le rôle du secteur financier a repris de l'importance. Dans le deuxième article nous examinons les effets et la propagation des chocs de crédit sur l'économie réelle en utilisant un grand ensemble d'indicateurs économiques et financiers dans le cadre d'un modèle à facteurs structurel. Nous trouvons qu'un choc de crédit augmente immédiatement les diffusions de crédit (credit spreads), diminue la valeur des bons de Trésor et cause une récession. Ces chocs ont un effet important sur des mesures d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et financiers. Contrairement aux autres études, notre procédure d'identification du choc structurel ne requiert pas de restrictions temporelles entre facteurs financiers et macroéconomiques. De plus, elle donne une interprétation des facteurs sans restreindre l'estimation de ceux-ci. Dans le troisième article nous étudions la relation entre les représentations VARMA et factorielle des processus vectoriels stochastiques, et proposons une nouvelle classe de modèles VARMA augmentés par facteurs (FAVARMA). Notre point de départ est de constater qu'en général les séries multivariées et facteurs associés ne peuvent simultanément suivre un processus VAR d'ordre fini. Nous montrons que le processus dynamique des facteurs, extraits comme combinaison linéaire des variables observées, est en général un VARMA et non pas un VAR comme c'est supposé ailleurs dans la littérature. Deuxièmement, nous montrons que même si les facteurs suivent un VAR d'ordre fini, cela implique une représentation VARMA pour les séries observées. Alors, nous proposons le cadre d'analyse FAVARMA combinant ces deux méthodes de réduction du nombre de paramètres. Le modèle est appliqué dans deux exercices de prévision en utilisant des données américaines et canadiennes de Boivin, Giannoni et Stevanovic (2010, 2009) respectivement. Les résultats montrent que la partie VARMA aide à mieux prévoir les importants agrégats macroéconomiques relativement aux modèles standards. Finalement, nous estimons les effets de choc monétaire en utilisant les données et le schéma d'identification de Bernanke, Boivin et Eliasz (2005). Notre modèle FAVARMA(2,1) avec six facteurs donne les résultats cohérents et précis des effets et de la transmission monétaire aux États-Unis. Contrairement au modèle FAVAR employé dans l'étude ultérieure où 510 coefficients VAR devaient être estimés, nous produisons les résultats semblables avec seulement 84 paramètres du processus dynamique des facteurs. L'objectif du quatrième article est d'identifier et mesurer les effets des chocs de crédit au Canada dans un environnement riche en données et en utilisant le modèle FAVARMA structurel. Dans le cadre théorique de l'accélérateur financier développé par Bernanke, Gertler et Gilchrist (1999), nous approximons la prime de financement extérieur par les credit spreads. D'un côté, nous trouvons qu'une augmentation non-anticipée de la prime de financement extérieur aux États-Unis génère une récession significative et persistante au Canada, accompagnée d'une hausse immédiate des credit spreads et taux d'intérêt canadiens. La composante commune semble capturer les dimensions importantes des fluctuations cycliques de l'économie canadienne. L'analyse par décomposition de la variance révèle que ce choc de crédit a un effet important sur différents secteurs d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et credit spreads. De l'autre côté, une hausse inattendue de la prime canadienne de financement extérieur ne cause pas d'effet significatif au Canada. Nous montrons que les effets des chocs de crédit au Canada sont essentiellement causés par les conditions globales, approximées ici par le marché américain. Finalement, étant donnée la procédure d'identification des chocs structurels, nous trouvons des facteurs interprétables économiquement. Le comportement des agents et de l'environnement économiques peut varier à travers le temps (ex. changements de stratégies de la politique monétaire, volatilité de chocs) induisant de l'instabilité des paramètres dans les modèles en forme réduite. Les modèles à paramètres variant dans le temps (TVP) standards supposent traditionnellement les processus stochastiques indépendants pour tous les TVPs. Dans cet article nous montrons que le nombre de sources de variabilité temporelle des coefficients est probablement très petit, et nous produisons la première évidence empirique connue dans les modèles macroéconomiques empiriques. L'approche Factor-TVP, proposée dans Stevanovic (2010), est appliquée dans le cadre d'un modèle VAR standard avec coefficients aléatoires (TVP-VAR). Nous trouvons qu'un seul facteur explique la majorité de la variabilité des coefficients VAR, tandis que les paramètres de la volatilité des chocs varient d'une façon indépendante. Le facteur commun est positivement corrélé avec le taux de chômage. La même analyse est faite avec les données incluant la récente crise financière. La procédure suggère maintenant deux facteurs et le comportement des coefficients présente un changement important depuis 2007. Finalement, la méthode est appliquée à un modèle TVP-FAVAR. Nous trouvons que seulement 5 facteurs dynamiques gouvernent l'instabilité temporelle dans presque 700 coefficients.

Balises pour l’intervention avec les technologies auprès des élèves qui ont des incapacités intellectuelles

Considérées comme des moyens incontournables de participation à la société, les technologies de l’information et de la communication (TIC) constituent une piste de solution prometteuse pour l’enseignement et l’apprentissage auprès des élèves qui ont des incapacités intellectuelles. Toutefois, plusieurs auteurs dénoncent la faible utilisation des TIC en éducation de ces élèves. Pire encore, les recherches sur le sujet génèrent des résultats intéressants, mais d’une contribution limitée pour l’avancement des connaissances dans le domaine. Guidées par l’intuition et par un enthousiasme empirique évident, ces recherches s’appuient rarement sur des cadres de référence. Certes la documentation scientifique foisonne de champs de savoirs qui peuvent contribuer à ce domaine, mais ces contributions sont parcellaires et peu adaptées aux spécificités de ce dernier. L’intervention avec les TIC auprès des élèves qui ont des incapacités intellectuelles demeure donc un champ conceptuel mal défini qui n'est légitimé par aucun cadre de référence en particulier. Cette recherche doctorale se situe en phase de préconception d’un modèle de l’intervention avec les TIC auprès des élèves qui ont des incapacités intellectuelles. Elle vise à mettre en place des balises solides pouvant servir de cadre à l’élaboration d’un modèle de cette intervention. Dans cette phase de préconception, nous poursuivons deux objectifs, à savoir : 1) la mise au point d’un référentiel qui constitue un cadre intégrateur des connaissances existantes en la matière, qui servira avant tout à structurer et à organiser les informations disponibles à l’intérieur d’une synthèse validée par des experts et des intervenants oeuvrant auprès de ce type d’élèves et 2) l’élaboration d’un cahier des charges fonctionnel qui s’appuie sur le référentiel développé et qui précise les fonctions qu’un modèle idéal de l’intervention avec les TIC auprès des élèves qui ont des incapacités intellectuelles devrait remplir pour répondre pleinement aux besoins de ses différents utilisateurs. Ces balises (le référentiel et le cahier des charges fonctionnel) sont destinées, principalement, à des chercheurs, des concepteurs de technologies, des formateurs d’enseignants, etc. Les élèves, les enseignants et autres agents de l'éducation pourront en bénéficier indirectement à travers les applications dérivées de ces balises (programmes de formation, technologies, recherches, scénarios pédagogiques, etc.).

Approche psycholinguistique des relations entre le traitement sémantique des mots et la rétention à court terme chez l’individu sain et dans la démence de type Alzheimer

Depuis ces deux dernières décennies, des efforts considérables en psychologie cognitive et neuropsychologie ont été déployés pour mieux comprendre les dynamiques entre les différents systèmes cognitifs (fonctions exécutives, mémoire, langage, etc.). L’observation d’une co-existence entre des atteintes en rétention à court terme verbale (RCTv) et en langage dans plusieurs pathologies a conduit certains chercheurs à concevoir une alternative à la conceptualisation classique de la RCTv, telle que proposée par le modèle initial de la mémoire de travail de Baddeley (1986). Particulièrement, les travaux sur l’aphasie ont conduit à l’émergence d’une approche psycholinguistique de la RCTv, postulant que le traitement et le maintien des mots font appel à des processus communs. Cette approche, et particulièrement le modèle d’activation interactive (N. Martin & Gupta, 2004; N. Martin & Saffran, 1997), prédit que les capacités en RCTv sont notamment modulées par les caractéristiques linguistiques engagées durant l’épreuve, variant selon la nature des items verbaux et la modalité de rappel, ainsi que par les compétences linguistiques des individus. L’objectif de la présente thèse était de tester ces prédictions à partir d’une exploration des relations entre le traitement sémantique des mots et la RCTv chez l’adulte sain (article 1) et dans la démence de type Alzheimer (DTA) (article 2). Dans le premier article, deux expériences mettent en évidence l’influence des liens associatifs entre les mots sur les capacités à maintenir temporairement des informations verbales. Les participants ont tendance à faussement reconnaître des mots associés aux mots de la liste, reflet d’une activation du réseau sémantique durant la rétention temporaire. Cette contribution sémantique est accentuée en situation de suppression articulatoire, une condition qui empêche le participant de répéter les listes durant la tâche. Les résultats du second article indiquent que la modalité de réponse module différemment la performance en RCTv chez les participants âgés sans atteinte neurologique et ceux atteints de la DTA. Ces données en RCTv sont compatibles avec les atteintes spécifiques du traitement du mot, également trouvées chez le groupe avec DTA. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont discutées. Les limites et perspectives futures sont également abordées.

Élaboration d'une grille permettant l'analyse de la qualité de situations d'apprentissage et d'évaluation en lecture auprès d'élèves du parcours de formation axée sur l'emploi

Ce mémoire s’inscrit dans le cadre d’une recherche de développement pédagogique d’objet, destinée à des enseignants du secondaire. L’objectif porte sur la conception, et la validation auprès d’un groupe d’experts, d’une grille visant l’analyse de la qualité de situations d’apprentissage et d’évaluation en lecture (GASAEL) conçues pour des élèves de niveau secondaire en difficulté d’apprentissage, notamment ceux du parcours de formation axée sur l’emploi (PFAE). La problématique expose la nécessité chez les enseignants de trouver des réponses ajustées aux besoins d’apprentissage des élèves ciblés, dans un contexte de programmes élaborés par compétences. La situation d’apprentissage et d’évaluation (SAE) est une instrumentation pertinente, mais demeure sous-utilisée. Le cadre conceptuel, guidé par le modèle de la situation pédagogique de Legendre (2005), assure l’analyse du contexte de la SAE et permet d’identifier ses caractéristiques. Ce cadre est suivi par la méthodologie de l’Analyse de la valeur pédagogique de Roque, Langevin et Riopel (1998) exposant la procédure d’analyse des fonctions du produit, au regard des besoins des utilisateurs. L’innovation de ce produit pédagogique tient en son caractère pragmatique; il propose à la fois l’analyse de la qualité des SAE, et une référence rapide à propos des concepts porteurs d’une SAE, fournis par des exemples ou des explications.

Ontogénèse et spécificité de la voix humaine

La voix est un stimulus auditif omniprésent dans notre environnement sonore. Elle permet non seulement la parole, mais serait aussi l’équivalent d’un visage auditif transmettant notamment des informations identitaires et affectives importantes. Notre capacité à discriminer et reconnaître des voix est socialement et biologiquement importante et elle figure parmi les fonctions les plus importantes du système auditif humain. La présente thèse s’intéressait à l’ontogénèse et à la spécificité de la réponse corticale à la voix humaine et avait pour but trois objectifs : (1) mettre sur pied un protocole électrophysiologique permettant de mesurer objectivement le traitement de la familiarité de la voix chez le sujet adulte; (2) déterminer si ce même protocole pouvait aussi objectiver chez le nouveau-né de 24 heures un traitement préférentiel d’une voix familière, notamment la voix de la mère; et (3) mettre à l’épreuve la robustesse d’une mesure électrophysiologique, notamment la Fronto-Temporal Positivity to Voices, s’intéressant à la discrimination pré-attentionnelle entre des stimuli vocaux et non-vocaux. Les résultats découlant des trois études expérimentales qui composent cette thèse ont permis (1) d’identifier des composantes électrophysiologiques (Mismatch Negativity et P3a) sensibles au traitement de la familiarité d’une voix; (2) de mettre en lumière un patron d’activation corticale singulier à la voix de la mère chez le nouveau-né, fournissant le premier indice neurophysiologique de l’acquisition du langage, processus particulièrement lié à l’interaction mère-enfant; et (3) de confirmer l’aspect pré-attentionnel de la distinction entre une voix et un stimulus non-vocal tout en accentuant la sélectivité et la sensibilité de la réponse corticale réservée au traitement de la voix.

Développement d'une méthode d'isolation des noyaux adaptée aux macrophages pour une caractérisation protéomique d'une nouvelle structure autophagique induite par le virus HSV-1

L’autophagie est un processus cellulaire catabolique qui a été conservé durant l’évolution de la levure à l’homme. Cet important mécanisme consiste en une dégradation des composants cytoplasmiques dans une structure lytique, le lysosome. Il existe trois types de l’autophagie : la microautophagie, l’autophagie médiée par les chaperones et la macroautophagie nommée « autophagie ». Il a été démontré que lors de l’autophagie, le matériel cytoplasmique (protéines cytosoliques et organites) est séquestré dans l’autophagosome qui finit par fusionner avec le lysosome, formant ainsi l’autophagolysosome. Le matériel séquestré et la membrane interne de l’autophagosome seront dégradés par les hydrolases lysosomales. Plusieurs études se sont focalisées sur la détermination de la machinerie moléculaire et les mécanismes de l’autophagie. Il a été démontré l’implication de 31 molécules Atg essentielles dans le processus de l’autophagie. L’identification de ces protéines a permis de déceler le rôle de l’autophagie non seulement dans le maintien de l’homéostasie cellulaire mais aussi dans la défense contre les agents pathogènes. En effet, l’autophagie joue un rôle important dans l’immunité innée conduisant à contrôler l’évasion des pathogènes dont les bactéries et les virus. Également, l’autophagie est impliquée dans l’immunité adaptative en favorisant la présentation des antigènes viraux par le CMH de classe II aux cellules T CD4+. De plus, une étude récente suggère que l’autophagie contribue à la présentation antigénique par le CMH de classe I aux cellules T CD8+ durant une infection virale par le virus HSV-1 (Herpes simplex type 1). Toutefois, certains virus y compris HSV-1 ont pu développer des mécanismes pour contourner et inhiber en partie le rôle protecteur de l’autophagie. Récemment, une étude dans notre laboratoire a mis en évidence, lors d’une infection virale par HSV-1 des cellules macrophages BMA, la présence d’une nouvelle structure autophagique dans une phase tardive de l’infection. Cette nouvelle structure est différente des autophagosomes classiques à double membrane et est caractérisée morphologiquement par quatre membranes dérivées de l’enveloppe nucléaire interne et externe. Peu de choses ont été rapportées sur cette nouvelle voie autophagique qui peut être un mécanisme de défense cellulaire quand l’autophagie classique dans le cytosol est inhibée par HSV-1. Il devient donc intéressant de caractériser les molécules impliquées dans la formation de ces autophagosomes issus du noyau par spectrométrie de masse. Pour ce faire, il était impératif d’établir un outil d’isolation des noyaux à partir de macrophages infectés par HSV-1 dans lesquels les autophagosomes issus des noyaux seront formés. La validation de cette méthode d’isolation a été effectuée en déterminant la pureté et l’intégrité des noyaux isolés à partir des cellules non infectées (contrôle) et infectées par HSV-1. La pureté des préparations de noyaux isolés a été caractérisée par l’absence de contaminants cellulaires et un enrichissement en noyaux. Également, il a fallu déterminer la cinétique de formation des autophagosomes issus des noyaux pour les deux lignées cellulaires de macrophages utilisées dans ce projet. Dans une perspective future, l’analyse protéomique à partir des échantillons purs des noyaux isolés (non infectés et infectés) mènera à identifier les protéines impliquées dans la formation des autophagosomes dérivés des noyaux, ce qui permettra ultérieurement d’effectuer des études sur les mécanismes moléculaires et les fonctions de cette nouvelle voie autophagique.

Irrégularités dans la distribution des nombres premiers et des suites plus générales dans les progressions arithmétiques

Le sujet principal de cette thèse est la distribution des nombres premiers dans les progressions arithmétiques, c'est-à-dire des nombres premiers de la forme $qn+a$, avec $a$ et $q$ des entiers fixés et $n=1,2,3,\dots$ La thèse porte aussi sur la comparaison de différentes suites arithmétiques par rapport à leur comportement dans les progressions arithmétiques. Elle est divisée en quatre chapitres et contient trois articles. Le premier chapitre est une invitation à la théorie analytique des nombres, suivie d'une revue des outils qui seront utilisés plus tard. Cette introduction comporte aussi certains résultats de recherche, que nous avons cru bon d'inclure au fil du texte. Le deuxième chapitre contient l'article \emph{Inequities in the Shanks-Rényi prime number race: an asymptotic formula for the densities}, qui est le fruit de recherche conjointe avec le professeur Greg Martin. Le but de cet article est d'étudier un phénomène appelé le <>, qui s'observe dans les <>. Chebyshev a observé qu'il semble y avoir plus de premiers de la forme $4n+3$ que de la forme $4n+1$. De manière plus générale, Rubinstein et Sarnak ont montré l'existence d'une quantité $\delta(q;a,b)$, qui désigne la probabilité d'avoir plus de premiers de la forme $qn+a$ que de la forme $qn+b$. Dans cet article nous prouvons une formule asymptotique pour $\delta(q;a,b)$ qui peut être d'un ordre de précision arbitraire (en terme de puissance négative de $q$). Nous présentons aussi des résultats numériques qui supportent nos formules. Le troisième chapitre contient l'article \emph{Residue classes containing an unexpected number of primes}. Le but est de fixer un entier $a\neq 0$ et ensuite d'étudier la répartition des premiers de la forme $qn+a$, en moyenne sur $q$. Nous montrons que l'entier $a$ fixé au départ a une grande influence sur cette répartition, et qu'il existe en fait certaines progressions arithmétiques contenant moins de premiers que d'autres. Ce phénomène est plutôt surprenant, compte tenu du théorème des premiers dans les progressions arithmétiques qui stipule que les premiers sont équidistribués dans les classes d'équivalence $\bmod q$. Le quatrième chapitre contient l'article \emph{The influence of the first term of an arithmetic progression}. Dans cet article on s'intéresse à des irrégularités similaires à celles observées au troisième chapitre, mais pour des suites arithmétiques plus générales. En effet, nous étudions des suites telles que les entiers s'exprimant comme la somme de deux carrés, les valeurs d'une forme quadratique binaire, les $k$-tuplets de premiers et les entiers sans petit facteur premier. Nous démontrons que dans chacun de ces exemples, ainsi que dans une grande classe de suites arithmétiques, il existe des irrégularités dans les progressions arithmétiques $a\bmod q$, avec $a$ fixé et en moyenne sur $q$.