Impact des cavines sur le phénotype invasif et inflammatoire des cellules souches mésenchymateuses

L’évolution d’une cellule tumorale initiée à une tumeur solide nécessite, à chaque étape, un microenvironnement favorable à sa survie et à sa croissance. Le microenvironnement tumoral est comparé à un foyer d’inflammation chronique dont la composition cellulaire et moléculaire est complexe. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) représentent l’un des principaux acteurs cellulaires présents. Elles migrent vers les sites tumoraux où elles soutiennent l’inflammation, l’angiogenèse et le développement tumoral en activant plusieurs voies de signalisation. Une des voies majeures qui contribuent à l’inflammation est la voie de signalisation NF-B. L’initiation de cette voie provient de la membrane cellulaire entre autres des cavéoles. Nous soumettons l’hypothèse que l’une des cavines, protéines associées aux cavéoles, modulerait le phénotype inflammatoire etou migratoire dans les CSM traitées à la cytokine TNF- (facteur de nécrose tumorale ) en modulant la voie de signalisation NF-B. En effet, nous avons observé une régulation à la hausse de l’expression de la COX-2 (cyclooxygénase-2) et une diminution de l’expression d’IκB qui sont synonymes de l’activation de la voie NF-B dans les CSM que nous avons traitées au TNF-. Nous avons trouvé que le TNF- induit la migration des CSM, et que la répression génique de la Cavine-2 augmente significativement la migration des CSM traitées par le TNF-. La répression génique de la Cavine-2 vient aussi amplifier la tubulogenèse dans les CSM en réponse au TNF-. D’un point de vue moléculaire, la répression génique de la Cavine-2 a montré une très forte amplification de l'expression protéique de la COX-2 dans les CSM en réponse au TNF-. Dans ces mêmes cellules où la Cavine-2 a été réprimée, et suite à un traitement au TNF-, le pic de phosphorylation est plus intense et la courbe de phosphorylation est plus prolongée dans le temps. Ces observations nous permettent d’affirmer que la Cavine-2 a un rôle répresseur sur l’expression de COX-2. Collectivement, nos résultats montrent que la Cavine-2 peut être proposée comme un gène suppresseur de tumeur et est de ce fait, une bonne cible thérapeutique dans les CSM qui permettraient d’agir à des stades précoces du développement tumoral.

Rôle des cellules endothéliales dans l’immunité innée précoce induite lors d’infections par des coronavirus murins

Les cellules endothéliales (EC) constituent une première barrière physique à la dissémination de virus pléiotropiques circulant par voie hématogène mais leur contribution à la défense innée anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrière hémato-encéphalique (BMEC) et des sinusoïdes hépatiques (LSEC) ont été rapportées dans des neuropathologies et des hépatites aiguës ou chroniques d’origine virale, suggérant que des atteintes à leur intégrité contribuent à la pathogenèse. Les sérotypes de coronavirus de l’hépatite murine (MHV), se différenciant par leur capacité à induire des hépatites et des maladies neurologiques de sévérité variable et/ou leur tropisme pour les EC, représentent des modèles viraux privilégiés pour déterminer les conséquences de l’infection des EC sur la pathogenèse virale. Lors d’infection par voie hématogène, le sérotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hépatite fulminante, caractérisée par une réponse inflammatoire sévère, et des lésions neurologiques secondaires alors que le sérotype moins virulent, MHV-A59, induit une hépatite modérée sans atteintes secondaires du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le sérotype MHV3, à la différence du MHV-A59, démontre une capacité à stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants atténués du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractérisés par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hépatite modérée et subclinique. Compte tenu de l’importance des LSEC dans le maintien de la tolérance hépatique et de l’élimination des pathogènes circulants, il a été postulé que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire lors d’infections par les MHV est associée à la réplication virale et à l’altération des propriétés tolérogéniques et vasculaires des LSEC. Les désordres inflammatoires hépatiques pourraient résulter d’une activation différentielle du TLR2, plutôt que des autres TLR et des hélicases, selon les sérotypes. D’autre part, compte tenu du rôle des BMEC dans la prévention des infections du SNC, il a été postulé que l’invasion cérébrale secondaire par les coronavirus est reliée à l’infection des BMEC et le bris subséquent de la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l’aide d’infections in vivo et in vitro par les différents sérotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons démontré, d’une part, que l’infection in vitro des LSEC par le sétotype MHV3, à la différence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altérait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phénotype tolérogénique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une réponse inflammatoire incontrôlée et une dérégulation du recrutement intrahépatique de leucocytes, favorisant la réplication virale et les dommages hépatiques. Nous avons aussi démontré, à l’aide de souris TLR2 KO et de LSEC dont l’expression du TLR2 a été abrogée par des siRNA, que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire induite par le sérotype MHV3, dépendait en partie de l’induction et de l’activation préférentielle du TLR2 par le virus dans le foie. D’autre part, la sévérité de la réplication virale au foie et des désordres dans le recrutement leucocytaire intrahépatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrélaient avec une invasion virale subséquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons démontré que l’invasion cérébrale du MHV3 était associée à une infection productive des BMEC et l’altération subséquente des protéines de jonctions serrées occludine, VE-cadhérine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la perméabilité de la BHE et l’entrée consécutive du virus dans le cerveau. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en lumière l’importance du maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors d’infections virales aigües par des MHV afin de limiter les dommages hépatiques associés à l’induction d’une réponse inflammatoire exagérée et de prévenir le passage des virus au cerveau suite à une dissémination par voie hématogène. Ils révèlent en outre un nouveau rôle aggravant pour le TLR2 dans l’évolution de l’hépatite virale aigüe ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques visant à moduler l’activité inflammatoire du TLR2.

Modularisation épistatique des loci à trait quantitatif associés à la pression artérielle et identification de gènes candidats pour l’hypertension

Problématique: L’hypertension artérielle essentielle, facteur de risque majeur dans le développement des maladies cardiovasculaires, est un trait multigénique complexe dont les connaissances sur le déterminisme génétique nécessitent d’être approfondies. De nombreux loci à trait quantitatif (QTLs); soit des gènes responsables de faire varier la pression artérielle (PA), ont été identifiés chez l’humain et le modèle animal. Cependant, le mystère plane encore sur la façon dont ces gènes fonctionnent ensemble pour réguler la PA. Hypothèse et objectif: Plutôt qu’une addition de QTLs ayant chacun une action infinitésimale sur la PA, une interaction épistatique entre les gènes serait responsable du phénotype hypertendu. Ainsi, l’étude de cette épistasie entre les gènes impliqués, directement ou indirectement, dans l’homéostasie de la PA nous permettrait d’explorer de nouvelles voies de régulation moléculaire en cause dans cette maladie. Méthodes: Via la réalisation de souches congéniques de rats, où un segment chromosomique provenant d’une souche receveuse hypertendue (Dahl Salt Sensitive, SS/Jr) est remplacé par son homologue provenant d’une souche donneuse normotendue (Lewis, LEW), des QTLs peuvent être mis en évidence. Dans ce contexte, la combinaison de QTLs via la création de doubles ou multiples congéniques constitue la première démonstration fonctionnelle des interactions intergéniques. Résultats: Vingt-sept combinaisons au total nous ont menés à l’appréciation d’une modularisation des QTLs. Ces derniers ont été catégorisés selon deux principaux modules épistatiques (EMs) où les QTLs appartenant à un même EM sont épistatiques entre eux et participent à une même voie régulatrice. Les EMs/cascades agissent alors en parallèle pour réguler la PA. Grâce à l’existence de QTLs ayant des effets opposés sur la PA, nous avons pu établir l’ordre hiérarchique entre trois paires de QTLs. Cependant, lorsque cette suite régulatrice ne peut être déterminée, d’autres approches sont nécessaires. Nos travaux nous ont mené à l’identification d’un QTL situé sur le chromosome 16 du rat (C16QTL), appartenant au EM1 et qui révélerait une nouvelle voie de l’homéostasie de la PA. Le gène retinoblastoma-associated protein 140 (Rap140)/family with sequence similarity 208 member A (Fam208a), présentant une mutation non synonyme entre SS/Jr et LEW est le gène candidat le plus plausible pour représenter C16QTL. Celui-ci code pour un facteur de transcription et semblerait influencer l’expression de Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system) member 12 (Slc7a12), spécifiquement et significativement sous exprimé dans les reins de la souche congénique portant C16QTL par rapport à la souche SS/Jr. Rap140/Fam208a agirait comme un inhibiteur de la transcription de Slc7a12 menant à une diminution de la pression chez Lewis. Conclusions: L’architecture complexe de la régulation de la PA se dévoile mettant en scène de nouveaux acteurs, pour la plupart inconnus pour leur implication dans la PA. L’étude de la nouvelle voie de signalisation Rap140/Fam208a - Slc7a12 nous permettra d’approfondir nos connaissances quant à l’homéostasie de la pression artérielle et de l’hypertension chez SS/Jr. À long terme, de nouveaux traitements anti-hypertenseurs, ciblant plus d’une voie de régulation à la fois, pourraient voir le jour.

Implicating the mechanisms of ADP-ribosylation factor activation in the resistance of invasive breast cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors

ADP-ribosylation factor-1 (ARF1) est une petite GTPase principalement connue pour son rôle dans la formation de vésicules au niveau de l’appareil de Golgi. Récemment, dans des cellules de cancer du sein, nous avons démontré qu’ARF1 est aussi un médiateur important de la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) contrôlant la prolifération, la migration et l'invasion cellulaire. Cependant, le mécanisme par lequel l’EGFR active la GTPase ainsi que le rôle de cette dernière dans la régulation de la fonction du récepteur demeure inconnue. Dans cette thèse, nous avions comme objectifs de définir le mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules de cancer du sein hautement invasif et démontrer que l’activation de cette isoforme de ARF joue un rôle essentiel dans la résistance de ces cellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nos études démontrent que les protéines d’adaptatrices Grb2 et p66Shc jouent un rôle important dans l'activation de ARF1. Alors que Grb2 favorise le recrutement d’ARF1 à l'EGFR ainsi que l'activation de cette petite GTPase, p66Shc inhibe le recrutement du complexe Grb2-ARF1 au récepteur et donc contribue à limiter l’activation d’ARF1. De plus, nous démontrons que ARF1 favorise la résistance aux inhibiteurs des tyrosines kinases dans les cellules de cancer du sein hautement invasif. En effet, une diminution de l’expression de ARF1 a augmenté la sensibilité descellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nous montrons également que de hauts niveaux de ARF1 contribuent à la résistance des cellules à ces médicaments en améliorant la survie et les signaux prolifératifs à travers ERK1/2, Src et AKT, tout en bloquant les voies apoptotiques (p38MAPK et JNK). Enfin, nous mettons en évidence le rôle de la protéine ARF1 dans l’apoptose en réponse aux traitements des inhibiteurs de l’EGFR. Nos résultats indiquent que la dépletion d’ARF1 promeut la mort cellulaire induite par gefitinib, en augmentant l'expression de facteurs pro-apoptotiques (p66shc, Bax), en altérant le potentiel de la membrane mitochondriale et la libération du cytochrome C. Ensemble, nos résultats délimitent un nouveau mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules du cancer du sein hautement invasif et impliquent l’activité d’ARF1 comme un médiateur important de la résistance aux inhibiteurs EGFR.

Étude sur le rôle de SIGIRR chez les cas pédiatriques dans la maladie de Crohn.

Il est admis que la maladie de Crohn (MC) résulte de facteurs immunologiques, environnementaux et génétiques. SIGIRR, un récepteur anti-inflammatoire, n’a jamais été étudié dans le contexte de la MC, et de nombreuses découvertes à son sujet ont mené plusieurs à s’intéresser quant à son utilité dans l’atténuation de maladies inflammatoires. Récemment, l’IL-37 a été identifié comme ligand d’un complexe formé de SIGIRR-IL-18Rα. SIGIRR et l’IL-37 pourraient alors être des acteurs de la dérégulation de l’inflammation retrouvée chez la MC. Nous les avons étudiés dans le contexte de la MC pédiatrique, afin d’y caractériser leurs effets. Nous avons identifié une diminution de l’expression de SIGIRR sur certains types de cellules immunitaires. De plus, les personnes atteintes de la MC ont des concentrations de protéines altérées, soit SIGIRR soluble, l’IL-37, l’IL-18BP, et l’IL-18, et tendent à revenir à la normale lorsque l’inflammation est contrôlée par médication. De plus, la concentration de l’IL-18 libre suit le même patron. Par analyse de régression linéaire de SIGIRR soluble et l’IL-37, de l’IL-18BP et l’IL-18, ainsi que l’IL-37 et l’IL-18, des tendances divergentes ont été identifiées entre les patients non traités aux contrôles et patients traités. Nos résultats suggèrent que le système IL-37-SIGIRR est compromis chez les patients de la MC. Étant donné que ce système est un facteur crucial dans la régulation négative de l’inflammation, il sera intéressant de déterminer si SIGIRR et l’IL-37 peuvent constituer des cibles thérapeutiques importantes dans l’atténuation et la résolution de l’inflammation chez les patients atteints de la MC.

La violence et les traumatismes associés à la délinquance tels que vécus par les jeunes contrevenants

Rapport de stage présenté à la Faculté des études supérieures En vue de l’obtention du grade de Maîtrise (M. Sc.) en criminologie, option stage en intervention

Morphological awareness intervention : does severity play a role in spelling-reading improvement?

Resumen tomado de la publicaci??n

Anàlisi de les revistes indexades al Journal of Citation Reports del Social Science Citation Index. Període 1997-2005

En aquest estat de la qüestió, s’hi presenten els resultats d’una anàlisi sobre l’evolució i les característiques principals de les revistes de geografia incloses al Journal of Citation Reports dins de la versió del Social Science Citation Index i, per tant, amb factor d’impacte. El període d’estudi escollit ha estat el que va de 1997 a 2005, és a dir, al llarg dels darrers nou anys amb dades disponibles. En total, hi han aparegut incloses trenta-nou revistes, una bona part de les quals ha romàs a la llista durant tot el temps estudiat. Hi ha hagut deu publicacions que han estat situades entre les cinc amb més factor d’impacte de cada any, i cap no ha estat la primera més de dos anys seguits. S’han trobat divuit temàtiques diferents en el conjunt de les revistes, en destaquen les de caire generalista i les de geografia econòmica i regional. Una gran majoria dels volums està publicada per editorials, Blackwell Publishing n’és la més destacada. L’origen de les revistes és clarament anglosaxó, només n’hi trobem dues d’escrites en una altra llengua. La segona part de l’article descriu totes les publicacions contemplades en els nou anys estudiats, amb una petita ressenya de cadascuna

Educautisme : los problemas de comportamiento

Contiene adem??s con portada y p??ginas propias texto invertido en euskera: Educautisme: Jokaera - Arazoak

3 Educaustisme. Modulua: Jokaera-arazoak

Existe una versi??n en espa??ol, con el t??tulo "3 Educaustime. M??dulo: Los problemas de comportamiento"

Procesos: revista ecuatoriana de historia. 13 (SOLO LIBROS/Reseñas)

Presenta las reseñas de los siguientes libros: MARÍA EUGENIA CHAVES, MARIA CHIQUINQUIRÁ DÍAZ, UNA ESCLAVA DEL SIGLO XVIII: ACERCA DE L4A IDENTIDADES DE AMO Y ESCLAVO EN EL PUERTO COLONIAL DE GUAYAQUIL, COLECCIÓN GUAYAQUIL Y EL RÍO, No. 7, GUAYAQUIL, ARCHIVO HISTÓRICO DEL GUAYAS, 1998, 137 PP. -- CARLOS PALADINES, RUTAS AL SIGLO XXI. APROXIMACIONES A LA HISTORIA DE LA EDUCACIÓN EN EL ECUADOR, SANTILLANA, QUITO, 344 PP. -- P. AGUSTÍN MORENO, FRAY JODOCO RIQUE Y FRAY PEDRO GOCIAL, APÓSTOLES Y MAESTROS FRANCISCANOS DE QUITO, 1530-1570, ABYA-YALA, QUITO, 1998, 422 PP.

El Colegio de Caciques San Andrés: conquista espiritual y transculturación (Estudios)

Este artículo analiza el proyecto franciscano de evangelización de las élites indígenas quiteñas, durante la temprana etapa colonial. El Colegio San Andrés, fundado por la orden franciscana en 1553, fue pieza central de este proyecto. Se analizan las estrategias que desplegaron los franciscanos para incorporar a los nativos a la ideología y cultura hispana, mediante la formación de intermediarios culturales que conectaran ambos mundos.

Uma contribuição ao estudo do stress: introversão-extroversão, dogmatismo e vulnerabilidade ao stress

Os dois tipos de stress fisiológico e psicológico constituem, a meu ver, um único fenômeno, embora, do ponto de vista didático, faça-se necessária esta divisão. Neste estudo ambos os tipos foram abordados teoricamente, mas o mesmo se propõe a analisar a influência dos fatores de personalidade - extroversão, introversão e dogmatismo- na vulnerabilidade ao stress. Os determinantes cognitivos foram considerados como mediadores desta relação. O instrumental utilizado para a verificação empírica foi composto dos seguintes testes: 16 PF de Cattell e Eber, Fator P de Toulouse-Pieron, Escala de Dogmatismo de Rokeach e o Sorting-Test, adaptado para esse estudo. Esses instrumentos foram utilizados para testar as hipóteses; o introvertido e o não-dogmático, tanto na condição isolada quanto em combinação, apresentam vulnerabilidade ao stress maior do que o extrovertido e o dogmático nas mesmas condições. A análise da regressão múltipla demonstrou que nenhuma diferença quanto à vulnerabilidade ao stress foi observada em relação aos tipos extrovertido, introvertido, dogmátlco e não-dogmático, quer isoladamente, quer nas combinações extrovertido-dogmático e introvertido-não-dogmático. É provável que algumas circunstâncias possam explicar esse fenômeno. Em primeiro lugar é possível que a vulnerabilidade ao stress esteja mais relacionada com traço de personalidade do que com tipo. Em segundo lugar, pode ser que o instrumento utilizado para medir extroversão-introversão não forneça uma medida válida: uma vez que o conceito se baseia nas primeiras formulações da teoria da ativação. Poderíamos, ainda, acrescentar uma outra relação na influência dos fatores de personalidade na vulnerabilidade ao stress . Esta relação pode ser estudada sob os dois aspectos do stress: a especificidade e a não-especificidade. Assim sendo, poder-se-ia conjecturar que tanto os fatores de personalidade quanto os determinantes cognitivos estariam mais relacionados com a especificidade do que com a não-especificidade. Esta última estaria mais vinculada aos aspectos fisiológicos. Esta última proposição poderia servir de um esquema para uma diferente análise teórica e empírica da influência dos fatores de personalidade na vulnerabilidade ao stress, enfatizando mais a especificidade do que a não-especificidade.

A criança e a institucionalização

O presente trabalho visa a uma abordagem do relacionamento mãe-filho nos primeiros anos de vida e sua importância para o desenvolvimento do indivíduo e seu ajustamento posterior. Na fundamentação teórica destacam-se os estudos feitos principalmente por Freud, Spitz e Bowlby. Conforme esses autores as primeiras relações enfre mae e filho são essenciais para um desenvolvimento sadio da criança. O tema deste estudo é justamente investigar os efeitos de uma situação especial onde tais relações sao precocemente rompidas, passando a criança a viver numa instituição. Esta investigação exigiu primeiramente um levantamento da literatura existente sobre o assunto, objetivando uma fundamentação teórica no referente ao processo de desenvolvimento social e à importância do papel materno neste desenvolvimento. Por conseguinte, este trabalhb nao trata apenas de simples reflexões pessoais, mas, de leituras sobre diversas teorias que tratam do assunto em pauta e de uma pesquisa com crianças que vivem em instituições e, portanto, afastadas do convívio familiar, no sentido de buscar uma confirmação, em nosso meio, das afirmações feitas nas teorias revisadas, assim como de evidenciar a especificidade do processo de abandono e institucionalização, com sua origem num contexto familiar e efetivação numa determinada instituição. O texto da dissertação inicia-se pela justificativa do trabalho realizado, definindo-se o problema do estudo como sendo o questionamento, tanto da situação de abandono e separação da mãe, quanto da insti tucionalização em idade precoce. Este problema é analisado à luz da revisão bibliográfica de estudos feitos por autores brasileiros na década de 75 a 85 e ainda à luz de teorias que tratam dos fatores sociais do desenvolvimento, da relação mãe-filho sob o ângulo psicológico e do papel institucional, em termos da substituiçao da mãe. A pesquisa realizada no Educandário Romão Duarte é apresentada do ponto de vista de sua metodologia (estudo de caso), definindo-se os sujeitos, os instrumentos e procedimentos. Em seguida, os resultados foram discutidos sob dois pontos de vista: análise da problemática da criança e do contexto institucional; análise discursiva do depoimento de duas funcionárias da R.D. Finalmente apresentam-se as conclusões, onde se configuram as '''diferenças'' que a separação da mãe e a instituição produzem na criança, mostrando-se as implicações psicológicas desses efeitos.

Psicologia e educação: contribuições da psicologia para a melhoria do ensino de 1. à 4. série

Este trabalho tem por objetivo mostrar a contribuição da Psicologia na Educação. Até a década de 50, a Psicologia ocupou um lugar privi- legiado no cenário educacional brasileiro. Contudo, a relação e~ tre a Psicologia e a Pedagogia tem passado por sérios questiona- mentos. A Psicologia caiu em desprestígio, desde que se consta tou o modo reducionista de sua atuação na Educação e também a i- nadequação de algumas teorias psicológicas tomadas como ponto de referência exclusivo para os educadores. Por isto, surgiram di- versas tentativas de melhoria do ensino no Brasil, alternando-se a predominãncia de um ou de outro fator determinante do processo educativo. A partir da década de 60, os condicionantes sociais da educação começaram a superar os procedimentos psico-pedagógicos, na expectativa de serem conseguidas grandes mudanças na escola brasileira. Não obstante o empenho de pedagogos, a substituição da Psicologia da Educação por outros fatores ou campos do conhe- cimento não tem conseguido equacionar os problemas educacionais do Brasil. A complexidade da prática educacional requer a articu lação transdisciplinar das diversas áreas do conhecimento que a constituem. A conclusão recolhe alguns depoimentos de membros da co munidade educativa da Instituição pesquisada, comprovando o êxi- to da experiência. Destaco também algumas considerações sobre o significado de uma relação harmônica entre Psicologia e Pedag~ gia, no conjunto transdisciplinar que envolve diversas areas do conhecimento que são decisivas na dinãmica do processo educativo.