Cloning and functional characterization of mouse IκBɛ

The biological activity of the transcription factor NF-κB is mainly controlled by the IκB proteins IκBα and IκBβ, which restrict NF-κB in the cytoplasm and enter the nucleus where they terminate NF-κB-dependent transcription. In this paper we describe the cloning and functional characterization of mouse IκBɛ. Mouse IκBɛ contains 6 ankyrin repeats required for its interaction with the Rel proteins and is expressed in different cell types where we found that it is up-regulated by NF-κB inducers, as is the case for IκBα and human IκBɛ. IκBɛ functions as a bona fide IκB protein by restricting Rel proteins in the cytoplasm and inhibiting their in vitro DNA binding activity. Surprisingly, IκBɛ did not inhibit transcription of genes regulated by the p50/p65 heterodimer efficiently, such as the human interferon-β gene. However, IκBɛ was a strong inhibitor of interleukin-8 expression, a gene known to be regulated by p65 homodimers. In addition, IκBɛ appears to function predominantly in the cytoplasm to sequester p65 homodimers, in contrast with the other two members of the family, IκBα and IκBβ, which also function in the nucleus to terminate NF-κB-dependent transcriptional activation.

Temporary Disruption of the Plasma Membrane Is Required for c-fos Expression in Response to Mechanical Stress

Mechanically stressed cells display increased levels of fos message and protein. Although the intracellular signaling pathways responsible for FOS induction have been extensively characterized, we still do not understand the nature of the primary cell mechanotransduction event responsible for converting an externally acting mechanical stressor into an intracellular signal cascade. We now report that plasma membrane disruption (PMD) is quantitatively correlated on a cell-by-cell basis with fos protein levels expressed in mechanically injured monolayers. When the population of PMD-affected cells in injured monolayers was selectively prevented from responding to the injury, the fos response was completely ablated, demonstrating that PMD is a requisite event. This PMD-dependent expression of fos protein did not require cell exposure to cues inherent in release from cell–cell contact inhibition or presented by denuded substratum, because it also occurred in subconfluent monolayers. Fos expression also could not be explained by factors released through PMD, because cell injury conditioned medium failed to elicit fos expression. Translocation of the transcription factor NF-κB into the nucleus may also be regulated by PMD, based on a quantitative correlation similar to that found with fos. We propose that PMD, by allowing a flux of normally impermeant molecules across the plasma membrane, mediates a previously unrecognized form of cell mechanotransduction. PMD may thereby lead to cell growth or hypertrophy responses such as those that are present normally in mechanically stressed skeletal muscle and pathologically in the cardiovascular system.

Calcineurin and vacuolar-type H+-ATPase modulate macrophage effector functions

While effector molecules produced by activated macrophages (including nitric oxide, tumor necrosis factor α, interleukin 1, etc.) help to eliminate pathogens, high levels of these molecules can be deleterious to the host itself. Despite their importance, the mechanisms modulating macrophage effector functions are poorly understood. This work introduces two key negative regulators that control the levels and duration of macrophage cytokine production. Vacuolar-type H+-ATPase (V-ATPase) and calcineurin (Cn) constitutively act in normal macrophages to suppress expression of inflammatory cytokines in the absence of specific activation and to inhibit macrophage cytokine responses induced by bacterial lipopolysaccharide (V-ATPase), interferon γ (V-ATPase and Cn), and calcium (Ca2+) flux (Cn). Cn and V-ATPase modulate effector gene expression at the mRNA level by inhibiting transcription factor NF-κB. This negative regulation by Cn is opposite to its crucial positive role in T cells, where it activates NFAT transcription factor(s) leading to expression of interleukin 2, tumor necrosis factor α, and other cytokine genes. The negative effects of V-ATPase and Cn on NF-κB-dependent gene expression are not limited to the macrophage lineage, as similar effects have been seen with a murine fibroblast cell line and with primary astrocytes.

A46R and A52R from vaccinia virus are antagonists of host IL-1 and toll-like receptor signaling

Poxviruses employ many strategies to evade and neutralize the host immune response. In this study, we have identified two vaccinia virus ORFs, termed A46R and A52R, that share amino acid sequence similarity with the Toll/IL-1 receptor (TIR) domain, a motif that defines the IL-1/Toll-like receptor (TLR) superfamily of receptors, which have a key role in innate immunity and inflammation. When expressed in mammalian cells, the protein products of both ORFs were shown to interfere specifically with IL-1 signal transduction. A46R partially inhibited IL-1-mediated activation of the transcription factor NFκB, and A52R potently blocked both IL-1- and TLR4-mediated NFκB activation. MyD88 is a TIR domain-containing adapter molecule known to have a central role in both IL-1 and TLR4 signaling. A52R mimicked the dominant-negative effect of a truncated version of MyD88 on IL-1, TLR4, and IL-18 signaling but had no effect on MyD88-independent signaling pathways. Therefore, A46R and A52R are likely to represent a mechanism used by vaccinia virus of suppressing TIR domain-dependent intracellular signaling.

I-TRAF is a novel TRAF-interacting protein that regulates TRAF-mediated signal transduction.

Tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor (TRAF) proteins associate with and transduce signals from TNF receptor 2, CD40, and presumably other members of the TNF receptor superfamily. TRAF2 is required for CD40- and TNF-mediated activation of the transcription factor NF-kappa B. Here we describe the isolation and characterization of a novel TRAF-interacting protein, I-TRAF, that binds to the conserved TRAF-C domain of the three known TRAFs. Overexpression of I-TRAF inhibits TRAF2-mediated NF-kappa B activation signaled by CD40 and both TNF receptors. Thus, I-TRAF appears as a natural regulator of TRAF function that may act by maintaining TRAFs in a latent state.

Sterol regulatory element binding protein binds to a cis element in the promoter of the farnesyl diphosphate synthase gene.

Sterol-regulated transcription of the gene for rat farnesyl diphosphate (FPP) synthase (geranyl-diphosphate:isopentenyl-diphosphate geranyltranstransferase, EC 2.5.1.10) is dependent in part on the binding of the ubiquitous transcription factor NF-Y to a 6-bp element within the proximal promoter. Current studies identify a second element in this promoter that is also required for sterol-regulated transcription in vivo. Mutation of three nucleotides (CAC) within this element blocks the 8-fold induction of FPP synthase promoter-reporter genes that normally occurs when the transfected cells are incubated in medium deprived of sterols. Gel mobility-shift assays demonstrate that the transcriptionally active 68-kDa fragment of the sterol regulatory element (SRE-1)-binding protein assays (SREBP-1) binds to an oligonucleotide containing the wild-type sequence but not to an oligonucleotide in which the CAC has been mutated. DNase 1 protection pattern (footprint) analysis indicates that SREBP-1 binds to nucleotides that include the CAC. Both the in vivo and in vitro assays are affected by mutagenesis of nucleotides adjacent to the CAC. Coexpression of SREBP with a wild-type FPP synthase promoter-reporter gene in CV-1 cells results in very high levels of reporter activity that is sterol-independent. In contrast, the reporter activity remained low when the promoter contained a mutation in the CAC trinucleotide. We conclude that sterol-regulated transcription of FPP synthase is controlled in part by the interaction of SREBP with a binding site that we have termed SRE-3. Identification of this element may prove useful in the identification of other genes that are both regulated by SREBP and involved in lipid biosynthesis.

Signal-induced degradation of I kappa B alpha requires site-specific ubiquitination.

The inhibitor protein I kappa B alpha controls the nuclear import of the transcription factor NF-kappa B. The inhibitory activity of I kappa B alpha is regulated from the cytoplasmic compartment by signal-induced proteolysis. Previous studies have shown that signal-dependent phosphorylation of serine residues 32 and 36 targets I kappa B alpha to the ubiquitin-proteasome pathway. Here we provide evidence that lysine residues 21 and 22 serve as the primary sites for signal-induced ubiquitination of I kappa B alpha. Conservative Lys-->Arg substitutions at both Lys-21 and Lys-22 produce dominant-negative mutants of I kappa B alpha in vivo. These constitutive inhibitors are appropriately phosphorylated but fail to release NF-kappa B in response to multiple inducers, including viral proteins, cytokines, and agents that mimic antigenic stimulation through the T-cell receptor. Moreover, these Lys-->Arg mutations prevent signal-dependent degradation of I kappa B alpha in vivo and ubiquitin conjugation in vitro. We conclude that site-specific ubiquitination of phosphorylated I kappa B alpha at Lys-21 and/or Lys-22 is an obligatory step in the activation of NF-kappa B.

Endogenous intracellular glutathionyl radicals are generated in neuroblastoma cells under hydrogen peroxide oxidative stress.

We report the detection of endogenous intracellular glutathionyl (GS.) radicals in the intact neuroblastoma cell line NCB-20 under oxidative stress. Spin-trapping and electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopic methods were used for monitoring the radicals. The cells incubated with the spin trap 5,5-dimethyl-1-pyrroline 1-oxide (DMPO) were challenged with H2O2 generated by the enzymic reaction of glucose/glucose oxidase. These cells exhibit the EPR spectrum of the GS. radical adduct of DMPO (DMPO-.SG) without exogenous reduced glutathione (GSH). The identity of this radical adduct was confirmed by observing hyperfine coupling constants identical to previously reported values in in vitro studies, which utilized known enzymic reactions, such as horseradish peroxidase and Cu/Zn superoxide dismutase, with GSH and H2O2 as substrates. The formation of the GS. radicals required viable cells and continuous biosynthesis of GSH. No significant effect on the resonance amplitude by the addition of a membrane-impermeable paramagnetic broadening agent indicated that these radicals were located inside the intact cell. N-Acetyl-L-cysteine (NAC)-treated cells produced NAC-derived free radicals (NAC.) in place of GS. radicals. The time course studies showed that DMPO-.SG formation exhibited a large increase in its concentration after a lag period, whereas DMPO-NAC. formation from NAC-treated cells did not show this sudden increase. These results were discussed in terms of the limit of antioxidant enzyme defenses in cells and the potential role of the GS. radical burst in activation of the transcription nuclear factor NF-kappa B in response to oxidative stress.

Análisis semiológico de los murales de Madrid: aspectos lingüísticos, simbólicos, perceptivos e iconográficos

En la gran metrópolis de Madrid hay espacios que han sido tomados por diferentes artistas para expresar su sentir social a través del pincel y la pintura. Estos artistas plasman sus creaciones en murales religiosos, informativos, publicitarios, de expresión social, culturales y educativos, espontáneos o sin ninguna temática específica. Sea cual sea el interés que mueve al artista para exponer sus creaciones, están ahí y forman parte del patrimonio artístico de Madrid. Esos murales representan el sentir individual de sus creadores, definen un estilo de vida y la expresión grupal de un segmento de los habitantes de la ciudad. Asimismo, promueven productos, bienes y servicios de toda índole para ofertarlos con estética y funcionalismo a un público determinado. Muchos de estos murales no pasan desapercibidos, pues su gran contenido visual, con sus gamas cromáticas, invita a los transeúntes a observar la composición y estructura que lo conforman. Por ello es de gran importancia analizar con la mayor objetividad posible todo lo relativo a esta expresión del arte en Madrid, escudriñando el porqué de esta manifestación artística que seduce con su colorido e inspira a los espectadores a involucrarse en estas creaciones de la plástica contemporánea, ya que casi siempre su contenido visual va más allá de lo que la imaginación puede proyectar y de lo que la vista puede observar. Estos murales hablan, cuentan historias e invitan a los espectadores a formar parte de los deseos ocultos de sus creadores y a rememorar situaciones olvidadas o ignoradas por la sociedad. Los murales de Madrid introducen en su contenido el lenguaje popular sencillo y cotidiano, pero al mismo tiempo contiene expresiones iconográficas insertadas a propósito en líneas ocultas. Es precisamente esa realidad el objeto de estudio de esta tesis final, con la cual se pretende interpretar el conjunto de símbolos y signos utilizados por los artistas en su proceso creativo, al tiempo de descubrir los mensajes que se transmiten o quieren transmitir a través la policromía o monocromía de sus obras de arte. También se busca conocer la percepción de los transeúntes con respecto a los murales de calles, iglesias, museos y parques. Algunos podrían calificarlos como una expresión vandálica y rebelde de jóvenes disidentes al sistema, pero que en ocasiones el espectador lo percibe como la forma decorativa que complementa el vacio de los espacios. En el caso de los murales religiosos, estos son motivo para renovar la fe, para temer y amar a líderes y entidades espirituales. Lo que el espectador percibe de las intervenciones hechas a las paredes y los espacios públicos, es nuestra tarea descubrirlo y para ello cuestionaremos al transeúnte que los observa o que simplemente los ignora por desinterés. El arte urbano está presente en todas las sociedades postmodernas como manifestación artística de la industria cultural o fruto de la espontaneidad e inmediatez representada por artistas de formación cultural común, con niveles sociales y culturales medios y bajos. Estos hacen uso de ese tipo de recurso pictórico para expresar sus divergencias con el sistema a través de murales improvisados y grafitis de todo tipo, o simplemente para exhibir su talento a través del colorido propio de estos tiempos. Muchos de esos murales lucen bastantes agradables, pues con la práctica los muralistas han alcanzado un perfeccionamiento aceptable, aunque en su mayoría hacen uso del embadurnamiento de matices y aplicaciones cromáticas exageradas en paredes y callejones de la urbe. Por otro lado, están los que hacen de esta expresión un oficio o modus vivendi, con un nivel formativo superior a los anteriores, pues su rol es embellecer, adornar e informar, procediendo a intervenir espacios para lograr entornos agradables a la vista de los transeúntes. Muchos de los murales de Madrid poseen significados que van más allá de lo que se observa a simple vista, pues algunos de estos son expresión de la actitud egocéntrica de los artistas, quienes denuncian o informan con espontaneidad sobre un acontecimiento pasado, presente o futuro. No existe un patrón reglamentario que delimite o trace pautas a los expositores de esta manifestación artística. Sin embargo, no es lo mismo que un artista del pincel intervenga un espacio para expresar e informar sobre hechos relevantes desde su punto de vista, a que este mismo artista sea contratado para realizar un trabajo de propaganda publicitaria. No es igual que un desorientado social delimite su territorio, haciendo uso de la pintura en espray para delimitar fronteras vandálicas, ensuciando paredes, a que este mismo personaje introduzca elementos decorativos en su arte, logrando cierto nivel estético en la combinación cromática. Mas el muralista de profesión puede introducir a su trabajo la aplicación de simetría en composiciones equilibradas, logrando niveles estéticos calificados y bien aceptados por el espectador, aun siendo un trabajo de contenido social o un encargo para promover productos, bienes y servicios. Cualquiera que sea el objetivo de estos artistas, muchos de los murales callejeros no pasan desapercibidos por los ciudadanos, ya sea por las molestias que causa el ruido visual de los colores o por la estética con que plasman las imágenes que componen esta expresión. El propósito central de esta investigación es descubrir todos los elementos implicados en la realización de un mural, su discurso visual, el conjunto iconográfico traducido en las imágenes que lo componen y al mismo tiempo cómo son percibidos por los espectadores.

Efeito do inibidor de proteinase de origem vegetal EcTI, sobre a inflamação pulmonar alérgica crônica em camundongos Balb/c

INTRODUÇÃO: A prevalência de asma tem crescido e a maioria dos pacientes com asma grave não obtém o controle total dos sintomas com as terapias disponíveis, fazendo-se necessária a busca por novas alternativas terapêuticas. Inibidores de proteinases têm sido estudados como tratamento de processos inflamatórios, dentre eles o Enterolobium contortisiliquum Tripsin Inhibitor (EcTI) OBJETIVO: Avaliar se o inibidor de proteinase EcTI modula a hiperresponsividade brônquica à metacolina, inflamação, remodelamento e estresse oxidativo nas vias aéreas e septos alveolares em um modelo experimental de inflamação pulmonar alérgica crônica. MÉTODOS: Vinte e quatro camundongos Balb/c machos, entre seis e sete semanas de vida, pesando em media 25 g foram divididos em quatro grupos: C (controle), OVA (sensibilizados com ovalbumina, 50 ug intraperironeal (i.p) nos dias 0 e 14 e desafiados nos dias 22, 24, 26, 28); C+EC (controle tratados com EcTI (2 mg/kg/i.p) nos dias 22 a 28); OVA+EC (sensibilizados e desafiados com ovalbumina e também tratados com EcTI (2 mg/kg -i.p) nos dias 22 a 28). No dia 29, foram realizadas realizadas: (i) hiperresponsividade à metacolina e obtidas as respostas máximas de resistência e elastância do sistema respiratório; (ii) análise histopatológica do pulmão para quantificação de eosinófilos, fibras colágenas e elásticas nas vias aéreas (VA) e nos septos alveolares (SA); e (iii) imunohistoquímica para quantificação de células positivas para IFN-y, IL-4, IL-5, IL-13, MMP-9, TIMP-1, TGF-beta, iNOS, NF-kB e fração de volume de isoprostano nas VA e nos SA. Uma semana após o dia 29 foi realizada a técnica de anafilaxia cutanea passiva(PCA) para quantificar IgE e IgG1. A significância foi considerada quando p < 0,05. RESULTADOS: Houve aumento de todos os parâmetros avaliados no grupo OVA em relação ao grupo controle (p < 0,05). Houve atenuação da resposta máxima de Rrs e Ers no grupo OVA+EC comparado as grupo OVA (p < 0,05). O tratamento com EcTI nos animais sensibilizados atenuou o número de eosinófilos, células positivas para IL-4, IL-5, IL-13,IFN-y, iNOS, MMP-9, TIMP-1, NF-kB e TGF-beta e fração de volume de isoprostano, fibras colágenas e elásticas nas vias aéreas e nos séptos alveolares quando comparado ao grupo OVA (p < 0,05).Houve reaçao de PCA nos animais sensibilizados com ovalbumina. CONCLUSÃO: EcTI atenuou a hiperresponsividade brônquica, a inflamação, o remodelamento e o estresse oxidativo nesse modelo experimental de inflamação pulmonar alérgica crônica. Embora sejam necessários mais estudos, esse inibidor pode ser considerado uma futura ferramenta farmacológica para o tratamento de asma

Terapia génica dirigida en una nuevo "sitio seguro" en células progenitoras hematopoyéticas humanas para su aplicación en anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi es una enfermedad hereditaria de baja prevalencia, descrita por primera vez por el pediatra Guido Fanconi en 1927. Esta enfermedad se produce como consecuencia de mutaciones en cualquiera de los 19 genes de Fanconi descritos hasta la actualidad, y que participan en la ruta de Fanconi/BRCA. Esta ruta se encarga de la reparación de enlaces intercatenarios del ADN y de coordinar los distintos mecanismos de reparación de las dobles roturas en el ADN. La anemia de Fanconi está caracterizada por generar inestabilidad genómica, lo que da lugar a anomalías esqueléticas y predisposición al cáncer, si bien la principal causa de muerte de pacientes pediátricos es el fallo de médula ósea. Uno de los tratamientos alternativos al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de pacientes con anemia de Fanconi se basa en la reinfusión de células madre hematopoyéticas autólogas, tras su corrección con vectores lentivirales. Para limitar al máximo los riesgos de este tipo de terapias se están desarrollando nuevas tecnologías de edición génica basadas en la inserción dirigida de los genes terapéuticos. Esta nueva aproximación se fundamenta en la generación de dobles roturas en regiones específicas del genoma, cuya reparación por recombinación homóloga facilitaría la entrada de los genes terapéuticos aportados por ADNs donadores externos con homología por dicha región. En este trabajo se ha desarrollado una aproximación de edición génica en un nuevo “sitio seguro” del genoma denominado SH6. Para ello se ha trabajado con la línea celular HEK-293H, así como también con progenitores hematopoyéticos humanos purificados en base a la expresión del marcador CD34. Para su desarrollo se han utilizado nucleasas de edición, tales como meganucleasas y TALEN, en combinación con matrices donadoras portadoras del gen marcador EGFP (GM) o del gen terapéutico FANCA (TM). En todos los casos los genes marcadores y terapéuticos estaban regulados por el promotor EF1α, y flanqueados por dos brazos de homología para el sitio SH6. Estos plásmidos han servido como molde para realizar la terapia génica de edición en el sitio seguro SH6...

Investigación en comunicación: estudio bibliométrico de las revistas de comunicación en España

La investigación en comunicación cuenta ya con un número apreciable de artículos y textos que han contextualizado la evolución histórica y las principales corrientes doctrinales según los diferentes autores. Sin embargo, todavía son muy escasos los estudios bibliométricos sobre la investigación en las revistas científicas. En este artículo se van a analizar las revistas españolas de comunicación que mayor índice de impacto poseen en el sistema de cuantificación del factor de impacto establecido por INRECS. Para ello, se han analizado las diez revistas de mayor índice de impacto en el año 2008 para conocer el presente de la investigación en España. Los resultados muestran una equiparación de géneros, una media de dos investigadores por artículo y una prevalencia de estudios cuantitativos.

Psychometric properties of the Spanish adaptation of the School Attitude Assessment Survey-Revised

Background: The assessment of attitudes toward school with the objective of identifying adolescents who may be at risk of underachievement has become an important area of research in educational psychology, although few specific tools for their evaluation have been designed to date. One of the instruments available is the School Attitude Assessment Survey-Revised (SAAS-R). Method: The objective of the current research is to test the construct validity and to analyze the psychometric properties of the Spanish version of the SAAS-R. Data were collected from 1,398 students attending different high schools. Students completed the SAAS-R along with measures of the g factor, and academic achievement was obtained from school records. Results: Confirmatory factor analysis, multivariate analysis of variance and analysis of variance tests supported the validity evidence. Conclusions: The results indicate that the Spanish version of the SAAS-R is a useful measure that contributes to identification of underachieving students. Lastly, the results obtained and their implications for education are discussed.

Unidades de medida utilizada en los tratamientos para reducir el peso y la obesidad: revisión sistemática

Existen diferentes tratamientos para reducir el sobrepeso y la obesidad; no obstante, los resultados de los tratamientos sobre la pérdida de peso tienen una expresión muy heterogénea. Objetivo: Determinar las unidades de medida más utilizadas en los tratamientos de pérdida de peso, mediante la revisión de artículos científicos. Método: Se ha realizado una revisión sistemática de los últimos 5 años en CINHAL, Proquest y Scopus. Se han seleccionado los artículos publicados en inglés, francés y español. Los criterios de inclusión han sido: artículos de tratamiento únicamente dietético del sobrepeso en humanos. Los criterios de exclusión: tratamientos no dietéticos, enfermedades metabólicas, menos de 50 pacientes y menos de 8 semanas de tratamiento. La revisión ha sido realizada por dos investigadores independientes. Resultados y discusión: De 854 artículos, sólo 61 cumplían con los criterios establecidos. Estos se agruparon en 5 subgrupos, según expresaban la pérdida, en kilos o en porcentajes. Los resultados muestran falta de homogeneidad en la expresión de dicha pérdida. Conclusiones: Existe una gran heterogeneidad en la expresión de los resultados de los tratamientos de pérdida de peso; la dieta es una de las herramientas menos usadas; el análisis de los ensayos clínicos de intervención refleja una alta calidad en los sujetos mayores de 18 años, destacando la carencia de este tipo de líneas de investigación en los menores de esa edad. Por ello, se deberían estandarizar las magnitudes de expresión del éxito de dichos tratamientos y aumentar las líneas de investigación sobre este tema.

“Estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la inmunosupresión observada durante la infección con Trypanosoma cruzi: Rol de la vía PD-1/PD1-L y E3 ubiquitina ligasas”.

Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas, un problema de salud importante en América Latina, así como también en América Central, ya que causa infección crónica afectando a millones de personas [1]. Durante esta enfermedad se han descripto varias alteraciones de la respuesta inmune, entre ellas una severa inmunosupresión durante la etapa aguda de la infección, tanto en humanos como en ratones. Células T provenientes de ratones infectados activadas in vitro, muestran reducción en la respuesta proliferativa a mitógenos, característica de un estado de inmunosupresión [2-4]. La falla del sistema inmune durante estadios tempranos de la infección probablemente colabore con la diseminación y el establecimiento del parásito. Un gran número de estudios se han focalizado en la identificación de mecanismos moleculares responsables del fenómeno de inmunosupresión, entre los mecanismos citados se ha demostrado presencia de células supresoras [5-9], factores inmunosupresores presentes en el parásito [2, 3, 10-13], producción excesiva de óxido nítrico [14], disminuida producción de IL-2 y reducida expresión del receptor de IL2 en células de bazo de animales infectados [9, 15-17]. Muchos de estos mecanismos han sido exhaustivamente investigados, sin embargo no está del todo claro si existen mecanismos adicionales involucrados en la inmunosupresión de la célula T. Adicionalmente, en los últimos años nuevas moléculas que median la regulación negativa de la célula T, entre las cuales están PD-1/PD1-L [18], arginasa [19] y E3 ubiquitina ligasas [20-22], han sido reportadas durante inmunosupresión en diversas infecciones.