Implicating the mechanisms of ADP-ribosylation factor activation in the resistance of invasive breast cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors

ADP-ribosylation factor-1 (ARF1) est une petite GTPase principalement connue pour son rôle dans la formation de vésicules au niveau de l’appareil de Golgi. Récemment, dans des cellules de cancer du sein, nous avons démontré qu’ARF1 est aussi un médiateur important de la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) contrôlant la prolifération, la migration et l'invasion cellulaire. Cependant, le mécanisme par lequel l’EGFR active la GTPase ainsi que le rôle de cette dernière dans la régulation de la fonction du récepteur demeure inconnue. Dans cette thèse, nous avions comme objectifs de définir le mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules de cancer du sein hautement invasif et démontrer que l’activation de cette isoforme de ARF joue un rôle essentiel dans la résistance de ces cellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nos études démontrent que les protéines d’adaptatrices Grb2 et p66Shc jouent un rôle important dans l'activation de ARF1. Alors que Grb2 favorise le recrutement d’ARF1 à l'EGFR ainsi que l'activation de cette petite GTPase, p66Shc inhibe le recrutement du complexe Grb2-ARF1 au récepteur et donc contribue à limiter l’activation d’ARF1. De plus, nous démontrons que ARF1 favorise la résistance aux inhibiteurs des tyrosines kinases dans les cellules de cancer du sein hautement invasif. En effet, une diminution de l’expression de ARF1 a augmenté la sensibilité descellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nous montrons également que de hauts niveaux de ARF1 contribuent à la résistance des cellules à ces médicaments en améliorant la survie et les signaux prolifératifs à travers ERK1/2, Src et AKT, tout en bloquant les voies apoptotiques (p38MAPK et JNK). Enfin, nous mettons en évidence le rôle de la protéine ARF1 dans l’apoptose en réponse aux traitements des inhibiteurs de l’EGFR. Nos résultats indiquent que la dépletion d’ARF1 promeut la mort cellulaire induite par gefitinib, en augmentant l'expression de facteurs pro-apoptotiques (p66shc, Bax), en altérant le potentiel de la membrane mitochondriale et la libération du cytochrome C. Ensemble, nos résultats délimitent un nouveau mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules du cancer du sein hautement invasif et impliquent l’activité d’ARF1 comme un médiateur important de la résistance aux inhibiteurs EGFR.

Étude sur le rôle de SIGIRR chez les cas pédiatriques dans la maladie de Crohn.

Il est admis que la maladie de Crohn (MC) résulte de facteurs immunologiques, environnementaux et génétiques. SIGIRR, un récepteur anti-inflammatoire, n’a jamais été étudié dans le contexte de la MC, et de nombreuses découvertes à son sujet ont mené plusieurs à s’intéresser quant à son utilité dans l’atténuation de maladies inflammatoires. Récemment, l’IL-37 a été identifié comme ligand d’un complexe formé de SIGIRR-IL-18Rα. SIGIRR et l’IL-37 pourraient alors être des acteurs de la dérégulation de l’inflammation retrouvée chez la MC. Nous les avons étudiés dans le contexte de la MC pédiatrique, afin d’y caractériser leurs effets. Nous avons identifié une diminution de l’expression de SIGIRR sur certains types de cellules immunitaires. De plus, les personnes atteintes de la MC ont des concentrations de protéines altérées, soit SIGIRR soluble, l’IL-37, l’IL-18BP, et l’IL-18, et tendent à revenir à la normale lorsque l’inflammation est contrôlée par médication. De plus, la concentration de l’IL-18 libre suit le même patron. Par analyse de régression linéaire de SIGIRR soluble et l’IL-37, de l’IL-18BP et l’IL-18, ainsi que l’IL-37 et l’IL-18, des tendances divergentes ont été identifiées entre les patients non traités aux contrôles et patients traités. Nos résultats suggèrent que le système IL-37-SIGIRR est compromis chez les patients de la MC. Étant donné que ce système est un facteur crucial dans la régulation négative de l’inflammation, il sera intéressant de déterminer si SIGIRR et l’IL-37 peuvent constituer des cibles thérapeutiques importantes dans l’atténuation et la résolution de l’inflammation chez les patients atteints de la MC.

Investigation du rôle de Myo9b dans la migration des interneurones GABAergiques corticaux

Les encéphalopathies épileptogènes sont des maladies graves de l’enfance associant une épilepsie, souvent réfractaire, et un retard de développement. Les mécanismes sous-tendant ces maladies sont peu connus. Cependant, nous postulons que ces épilepsies puissent être causées par une dysfonction du réseau inhibiteur. En effet, des défauts de migration ou de maturation des interneurones GABAergiques (INs) corticaux induisent l’épilepsie, tant chez l’humain que chez la souris. Dans le but d’étudier les causes génétiques des encéphalopathies épileptogènes sporadiques inexpliquées, le laboratoire de la Dre Rossignol a procédé au séquençage d’exome entier d’une cohorte d’enfants atteints. Cela a permis d’identifier, chez un patient, une nouvelle mutation de novo, possiblement pathogène, dans le gène MYO9b. MYO9b est impliqué dans la migration de cellules immunitaires et cancéreuses et est exprimée durant le développement cérébral. Nous émettons l’hypothèse voulant que MYO9b puisse être importante pour la migration des INs corticaux. Les résultats présentés dans ce mémoire démontrent que Myo9b est exprimé dès le stade embryonnaire par les progéniteurs des INs corticaux et que son expression se restreint aux INs dans le cortex mature. De plus, nous démontrons que la répression ex vivo de Myo9b sélectivement dans les INs au sein de tranches corticales organotypiques embryonnaires mène à des défauts morphologiques majeurs de ces cellules en migration. En effet, ces cellules présentent une morphologie multipolaire et des neurites rostraux plus longs et plus complexes. Ces changements morphologiques pourraient avoir un impact majeur sur la migration des INs et ainsi perturber le développement des réseaux inhibiteurs.

Análisis del Espacio Schengen en materia de seguridad como base para la implementación del Protocolo sobre la Facilitación del Movimiento de Personas de la Comunidad para el Desarrollo de África Austral (SADC)

El fin de la Guerra Fría supuso no sólo el triunfo del capitalismo y de la democracia liberal, sino un cambio significativo en el Sistema Internacional; siendo menos centralizado y más regionalizado, como consecuencia de la proximidad y relaciones de interdependencia entre sus actores (no sólo Estados) y permitiendo la formación de Complejos Regionales de Seguridad (CRS). Los CRS son una forma efectiva de relacionarse y aproximarse a la arena internacional pues a través de sus procesos de securitización y desecuritización consiguen lograr objetivos específicos. Partiendo de ello, tanto la Unión Europea (UE) como la Comunidad para el Desarrollo de África Austral (SADC) iniciaron varios procesos de securitización relacionados con la integración regional; siendo un ejemplo de ello la eliminación de los controles en sus fronteras interiores o libre circulación de personas; pues consideraron que de no hacerse realidad, ello generaría amenazas políticas (su influencia y capacidad de actuación estaban amenazadas), económicas (en cuanto a su competitividad y niveles básicos de bienestar) y societales (en cuanto a la identidad de la comunidad como indispensable para la integración) que pondrían en riesgo la existencia misma de sus CRS. En esta medida, la UE creó el Espacio Schengen, que fue producto de un proceso de securitización desde inicios de la década de los 80 hasta mediados de la década de los 90; y la SADC se encuentra inmersa en tal proceso de securitización desde 1992 hasta la actualidad y espera la ratificación del Protocolo para la Facilitación del Movimiento de personas como primer paso para lograr la eliminación de controles en sus fronteras interiores. Si bien tanto la UE como la SADC consideraron que de no permitir la libre circulación de personas, su integración y por lo tanto, sus CRS estaban en riesgo; la SADC no lo ha logrado. Ello hace indispensable hacer un análisis más profundo de sus procesos de securitización para así encontrar sus falencias con respecto al éxito de la UE. El análisis está basado en la Teoría de los Complejos de Seguridad de Barry Buzan, plasmada en la obra Security a New Framework for Analysis (1998) de Barry Buzan, Ole Waever y Jaap de Wilde y será dividido en cada una de las etapas del proceso de securitización: la identificación de una amenaza existencial a un objeto referente a través de un acto discursivo, la aceptación de una amenaza por parte de una audiencia relevante y las acciones de emergencia para hacer frente a las amenazas existenciales; reconociendo las diferencias y similitudes de un proceso de securitización exitoso frente a otro que aún no lo ha sido.

Papel de la diplomacia cultural de corea del sur para consolidar su marca país en Colombia en el periodo 2011- 2013

El presente trabajo de investigación busca analizar el papel de la Diplomacia Cultural de Corea del Sur en el posicionamiento de su marca país en Colombia en el periodo 2011-2013. Se pretende demostrar que desde el 2011 la diplomacia cultural de Corea del Sur ha sido usada como estrategia sistemática y armónica del Gobierno de Lee Myung Bak en alianza con los sectores público y privado, a fin de posicionar su marca país en Colombia y promover a través de la llamada “Ola Coreana” la demanda por parte de la sociedad colombiana de productos culturales y educativos coreanos. Al ser este un estudio de caso que aborda experiencias concretas durante un periodo de tiempo de 3 años, el diseño metodológico será longitudinal dentro de un marco cualitativo de investigación, usando como principal técnica el análisis documental.

Cooperación Sur-Sur entre Brasil y los Países Lusófonos Africanos (2003-2010)

La arquitectura de la Cooperación Internacional ha atravesado varios cambios. Entre ellos, el surgimiento de la Cooperación Sur-Sur dejó entrever el marcado interés de los países en desarrollo por hacer parte de la misma. En Brasil, el gobierno de Lula da Silva fue el gran promotor de esta cooperación, especialmente con aquellos países de habla portuguesa en África. En este contexto, la presente monografía pretende determinar de qué manera la construcción social de identidad incide en la dinámica de Cooperación Sur-Sur entre Brasil y los países lusófonos africanos. Mediante una perspectiva constructivista, se analiza el valor de diversos elementos sociales, culturales e históricos cuya interacción configuró determinadas percepciones entre Brasil y los países lusófonos africanos. Este proceso de interacción social permitió la consolidación de una identificación positiva entre ellos, fortaleciendo su acercamiento político y generando así un considerable aumento en el volumen y las temáticas de los proyectos de cooperación formulados de 2003 a 2010.

Visiones del desarrollo: un estudio del bajo Atrato 2006-2014

La región del Pacífico colombiano se ha identificado de varias maneras, dentro de las cuales el subdesarrollo ha sido la más representativa, para ello, el crecimiento económico se caracterizó como la respuesta, pero con el tiempo las poblaciones afrodescendientes han comenzado a ver grandes ventajas en el desarrollo comunitario para su economía. El presente trabajo de investigación busca exponer las visiones de desarrollo económico ejecutadas por el gobierno y el de las poblaciones afrodescendientes en el bajo Atrato. Planteado a través de un enfoque cualitativo y del análisis de fuentes secundarias, esta investigación se presenta como una posibilidad para la academia, al dar un paso más en el análisis de las visiones económicas de la población afrodescendiente ubicada en el bajo Atrato.

Derecho administrativo y autorregulación: la autorregulación regulada

El objeto de esta tesis es el análisis de la autorregulación regulada, es decir, el análisis de las normas y de los controles privados que poseen relevancia para el Derecho público. A pesar de su aparente desvinculación con el Derecho Administrativo, la autorregulación es una tendencia que se percibe cada vez con mayor nitidez; es, claramente, un fenómeno que se asocia principalmente al uso de nuevas tecnologías, pero que desborda con mucho este ámbito. La autorregulación es una noción directamente relacionada con la transformación de las formas de gobernanza impulsada desde la Unión Europea; es una nueva técnica o instrumento que las normas jurídico-públicas, a través de numerosas remisiones a la autorregulación, ponen en manos de la administración para gestionar los fines que ésta tiene encomendados. Existe, sin embargo una clara disociación entre las esperanzas puestas en la autorregulación y la falta de respuestas que ofrece el derecho positivo. Un análisis exhaustivo de la jurisprudencia y de la legislación que utilizan la voz "autorregulación" me ha llegado a concluir que este vocablo es en nuestro ordenamiento, un "término sin concepto". En esta fuentes se asimila la "autorregulación" con la capacidad de autonormación de un sujeto. Es el derecho comunitario el que la autorregulación como una alternativa o un complemento a la desreglamentación estatal y como una manifestación de un traslado de funciones y responsabilidades públicas a la sociedad. Por influencia del Derecho comunitario, el legislador pretende, a través de la autorregulación, alcanzar dos finalidades aparentemente contradictorias: (a) facilitar la función de garante que tiene atribuida el Estado, mediante una intervención más extensa i más intensa en las actividades privadas; (b) hacer efectivo los objetos propuestos con la desregulación, mediante una contención del ejercicio de la potestad reglamentaria y una disminución de los controles, preventivos o represivos, realizados directamente por la Administración. Para salvar esta contradicción, es necesario que el legislador establezca una regulación adecuada de la autorregulación. Dicha regulación es, hoy por hoy, manifiestamente insuficiente. Deberían fijarse con carácter general -y no sólo puntualmente y por sectores- las medidas adecuadas para el fomento de la autorregulación; los efectos públicos que ésta posee en cada caso y, significativamente, las garantías y controles necesarios para contrarrestar tales efectos. Esto es, los principios que rigen la actividad administrativa deberían ser aplicados también a la autorregulación en aquellos casos en los que sus diversas manifestaciones poseen efectos similares a los que son propios de los reglamentos, las inspecciones o las sanciones administrativas. Esta propuesta deja abierta la cuestión acerca de la incidencia recíproca de ambas técnicas; esto es , la incidencia de la regulación pública en la autorregulación de origen privado y, a la inversa, el impacto del desarrollo de la autorregulación regulada en el ejercicio de las potestades reglamentaria, autorizatoria, y sancionadora de la Administración. Esta cuestión sólo puede ser contestada hoy caso por caso, de modo que la respuesta es distinta si se analiza una norma técnica, un código ético, un manual de buenas prácticas, una certificación privada del cumplimiento de normas técnicas, el ejercicio de la potestad disciplinaria privada o el arbritaje. De lo que no cabe duda alguna es que ni la autorregulación es sólo una actividad de interés privado, ni la regulación pública conserva hoy sus rasgos tradicionales.

Escola Mãe Hilda: um estudo sobre a pedagogia da (re)construção da identidade negra

RESUMO: Objetivo - apresentar o contributo da Escola Mãe Hilda para a afirmação da identidade afro-brasileira na população estudantil da Cidade do Salvador. Especificamente: a) conhecer os fundamentos pedagógicos-curricular da Escola Mãe Hilda; b) analisar os materiais didáticos utilizados pela Escola Mãe Hilda; c) apresentar as metodologias de trabalho da Escola Mãe Hilda. Metodologia - quanto ao percurso metodológico, em razão da questão básica desta dissertação, optou-se por realizar pesquisa qualitativa de natureza etnográfica, envolvendo uma abordagem empírica voltada para a abordagem de distúrbios identitários, em suas diversas dimensões na auto-estima de afro-descendentes. Foram estudados aspectos que envolvem o currículo, a sala de aula e atividades a que estão expostas as crianças da Escola Mãe Hilda. Resultados - examinando- se os conteúdos dos Cadernos de Educação do Ilê Aiyê como proposta pedagógica da Escola Mãe Hilda, observou- se que seus fudamentos dão ressignificação aos alunos, em termos de superação de distúrbios identitários, isto é , proporcionar o desenvolvimento e construção da identidade negra naqueles afro-descendentes, devido à valorização estética do universo cultural africano e afro-brasileiro, reconhecendo a África como uma das matrizes legítimas da cultura humana, em geral, e da brasileira, em particular. Conclusão- a pedagogia da (re) construção da identidade negra na Escola Mãe Hilda pode contribuir para a desconstrução dos distúrbios identitários; sendo assim, recomendada para escolas em Salvador-Bahia e em outras regiões do Brasil. ABSTRACT: Objective- study Escola Mãe Hilda (EMH - Mother Hilda School) contribution to the affirmation of an African-Brazilian identity in Bahia’s black student population. In particular: a) understand EMH’s pedagogical and curricula core; b) analyze teaching materials used at EMH; c) show EMH’s work methodology. Methodology- due to the very nature of this dissertation’s basic inquiry, ethnography in nature qualitative research targeted at identity disturbances in its various dimensions regarding African descendents self-esteem was performed. Aspects regarding EMH curriculum and classroom activities were studied. The choice of ethnography as an observation tool followed empirical analysis of whether Ilê Aiyê’s Educational Booklets as adopted by EMH aids students with identity disturbances and how it promotes the development of a black identity in those black descendants. Results- it has been observed that EMH utilizes methodological and pedagogical resources such as: story-telling, written reports, images, objects, dances, music, letters, myths, gestures, legends, craftsmanship, and clothing as vehicles to re-assign students self esteem, as well as, build their critical and self-aware knowledge of black descendants identity. Conclusion.- EMH pedagogical work, by encompassing various types of cultural and artistic expressions, as detailed in the aforementioned booklets, values African and Brazilian-African references. This aesthetic valuation therefore promotes an identity ressignification and the reintegration of the black descendent since it works within the symbolic and cultural universe of the African and African-Brazilian culture recognizing Africa as a legitimate matrix of human culture, in general, and of Brazilian in particular. Conclusively, EMH black identity (re)construction pedagogy can contribute to deconstruct identity disturbances; and as such, can be recommended to be adopted at other schools in Salvador, Bahia and other regions in Brazil.

Sociodemographic characteristics and clinical features of patients with adult polycystic kidney disease undergoing hemodialysis

Aims:To analyze the socio-demographic and clinical characteristics of patients with adult polycystic kidney disease admitted to hemodialysis services in Northwestern Paraná state,Brazil. Methods: This was an observational, descriptive and retrospective longitudinal study. Medical records of patients with polycystic kidneys who initiated hemodialysis between 1995 and 2012, in four centers that treat patients of the coverage area of the 15th Regional Health Region of Paraná state where analyzed. Results:We found that 10.3% of hemodialysis patients had polycystic kidney disease as a leading cause of stage 5 of chronic kidney disease. The mean age of patients was 54.9±9.4 years (ranging between 27 and 74 years), with equal gender distribution and Caucasian predominance (72.9%). The average age of dialysis initiation was 50±10.2 years. The most common comorbidity was systemic hypertension (66.7%). Liver cyst was the main extra-renal manifestation (10.4%). Twenty-five percent of the patients required renal transplantation, and (22.9%) undergone nephrectomy. The most widely used classes of antihypertensive drugs were β-blockers (41.7%) and drugs that act on the renin-angiotensin system (31.3%), while 56.3% of patients were treated with recombinant human erythropoietin. Conclusions:This is a pioneering epidemiological study in Northwestern Paraná state. We found in this population a sociodemographic and clinical profile of adult polycystic kidney disease similar to that of North America and Europe, probably because the ethnic constitution of the sample was predominantly of Euro-descendants.

Apendice: version portugaise de la série sur l'exposition / a revolução museológica faz-se a partir da exposição

Version adaptée de la série française, préparée par Luisa Rogado, pour servir à deux projets (Musée de la forge, Casa museu de la misericorde), dans la Municipalité d’Alcoutin, en Algarve. Le projet avait, entre autres , pour but d’éviter les erreurs qui firent du Musée du Guadiana, à Guerreiro dos Rios, un semi échec, les contrôles du design et du programme d’animation ayant échappé à la muséologue, coordonnatrice du projet, qui servira néanmoins de leçon au projet pilote de Carrapateira (Musée de la Terre et de la Mer) tous deux devant être jumelés comme les premiers prototypes de musées locaux de la nouvelle génération. Le musée de Carapateira introduira dans sa toute dernière phase le récit donnant sa cohésion à l’ensemble de la segmentation thématique. Cet épisode est rapporté dans l´étude de cas de carapateira sur le rapport exposition-institution (tutelle) dans le texte d’une communication intitutée «L’exposition, la face déchaînée du musée» Pierre Mayrand, ACFAS, 2008.

¿Eran cuidadanos los afrodescendientes libres en las sociedades esclavistas?: Cuba, Brasil y Estados Unidos en el siglo XIX (Estudios)

Se analiza el tema del estatus de los afrodescendientes libres en las sociedades esclavistas más pobladas de América, desde el punto de vista de los derechos políticos y sociales de súbditos y ciudadanos. Con la carta de libertad, los antiguos esclavos y sus descendientes libres adquirieron teóricamente los mismos derechos y obligaciones que la población blanca eurodescendiente. Sin embargo, por razones de “seguridad pública” y de “mantención del orden establecido”, en la práctica, se establecieron restricciones y privilegios para mantener la distancia social entre blancos y afrodescendientes. Desde una perspectiva comparada se estudian Brasil, Cuba y los Estados Unidos, las tres sociedades esclavistas más notorias en América durante el siglo XIX, y se examina este proceso tomando como objetos de análisis los derechos de libre movimiento, el acceso a la enseñanza superior, el sufragio y la propiedad.

Muerte, destierro y simulacro estatal: la consulta previa entre los afrocolombianos

Beginning from an introductory characterization, of the main involved people who form the area of conflict, by the sense of the previous consultation in the country, what I propose in this article, is to create a brief scheme that allows to underline this one as a strategic right of the ethnical groups. The previous consultation and an integral way the agreement 169/89 OIT, inscribes in the complexity dialectical for the decolonization and liberation of these folks, against the capitalistic counterattack, on its new stage of primary accumulation, which consumes huge regions of the world. Here is raised that actually, linked to the neo-extractivism, the major ethnocide against the Afro-descendants born in the Americas, which is carrying it out in Colombia.

The modelling of electrical current NDT methods and its application to weld testing

Discussion of the numerical modeling of NDT methods based on the potential drop and the disruption of power lines to describe the nature, importance and application of modeling. La 1ère partie est consacrée aux applications aux contrôles par courants de Foucault. The first part is devoted to applications for inspection by eddy currents.

The population genetic structure of clonal organisms generated by exponentially bounded and fat-tailed dispersal

Long distance dispersal (LDD) plays an important role in many population processes like colonization, range expansion, and epidemics. LDD of small particles like fungal spores is often a result of turbulent wind dispersal and is best described by functions with power-law behavior in the tails ("fat tailed"). The influence of fat-tailed LDD on population genetic structure is reported in this article. In computer simulations, the population structure generated by power-law dispersal with exponents in the range of -2 to -1, in distinct contrast to that generated by exponential dispersal, has a fractal structure. As the power-law exponent becomes smaller, the distribution of individual genotypes becomes more self-similar at different scales. Common statistics like G(ST) are not well suited to summarizing differences between the population genetic structures. Instead, fractal and self-similarity statistics demonstrated differences in structure arising from fat-tailed and exponential dispersal. When dispersal is fat tailed, a log-log plot of the Simpson index against distance between subpopulations has an approximately constant gradient over a large range of spatial scales. The fractal dimension D-2 is linearly inversely related to the power-law exponent, with a slope of similar to -2. In a large simulation arena, fat-tailed LDD allows colonization of the entire space by all genotypes whereas exponentially bounded dispersal eventually confines all descendants of a single clonal lineage to a relatively small area.