Structural characterization of intermediate and metastable phases by electron microscopy

Structure characterization of nanocrystalline intermediates and metastable phases is of primary importance for a deep understanding of synthetic processes undergoing solid-to-solid state phase transitions. Understanding the evolution from the first nucleation stage to the final synthetic product supports not only the optimization of existing processes, but might assist in tailoring new synthetic paths. A systematic investigation of intermediates and metastable phases is hampered because it is impossible to produce large crystals and only in few cases a pure synthetic product can be obtained. Structure investigation by X-ray powder diffraction methods is still challenging on nanoscale, especially when the sample is polyphasic. Electron diffraction has the advantage to collect data from single nanoscopic crystals, but is limited by data incompleteness, dynamical effects and fast deterioration of the sample under the electron beam. Automated diffraction tomography (ADT), a recently developed technique, making possible to collect more complete three-dimensional electron diffraction data and to reduce at the same time dynamical scattering and beam damage, thus allowing to investigate even beam sensitive materials (f.e. hydrated phases and organics). At present, ADT is the only technique able to deliver complete three-dimensional structural information from single nanoscopic grains, independently from other surrounding phases. Thus, ADT is an ideal technique for the study of on-going processes where different phases exist at the same time and undergo several structural transitions. In this study ADT was used as the main technique for structural characterization for three different systems and combined subsequently with other techniques, among which high-resolution transmission electron microscopy (HRTEM), cryo-TEM imaging, X-ray powder diffraction (XRPD) and energy disperse X-ray spectroscopy (EDX).rnAs possible laser host materials, i.e. materials with a broad band emission in the near-infrared region, two unknown phases were investigated in the ternary oxide system M2O-Al2O3-WO3 (M = K, Na). Both phases exhibit low purity as well as non-homogeneous size distribution and particle morphology. The structures solved by ADT are also affected by pseudo-symmetry. rnSodium titanate nanotubes and nanowires are both intermediate products in the synthesis of TiO2 nanorods which are used as additives to colloidal TiO2 film for improving efficiency of dye-sensitized solar cells (DSSC). The structural transition from nantubes to nanowires was investigated in a step by step time-resolved study. Nanowires were discovered to consist of a hitherto unknown phase of sodium titanate. This new phase, typically affected by pervasive defects like mutual layer shift, was structurally determined ab-initio on the basis of ADT data. rnThe third system is related with calcium carbonate nucleation and early crystallization. The first part of this study is dedicated to the extensive investigations of calcium carbonate formation in a step by step analysis, up to the appearance of crystalline individua. The second part is dedicated to the structure determination by ADT of the first-to-form anhydrated phase of CaCO3: vaterite. An exhaustive structure analysis of vaterite had previously been hampered by diffuse scattering, extra periodicities and fast deterioration of the material under electron irradiation. rn

Fast frontend electronics for high rate particle detectors

Future experiments in nuclear and particle physics are moving towards the high luminosity regime in order to access rare processes. In this framework, particle detectors require high rate capability together with excellent timing resolution for precise event reconstruction. In order to achieve this, the development of dedicated FrontEnd Electronics (FEE) for detectors has become increasingly challenging and expensive. Thus, a current trend in R&D is towards flexible FEE that can be easily adapted to a great variety of detectors, without impairing the required high performance. This thesis reports on a novel FEE for two different detector types: imaging Cherenkov counters and plastic scintillator arrays. The former requires high sensitivity and precision for detection of single photon signals, while the latter is characterized by slower and larger signals typical of scintillation processes. The FEE design was developed using high-bandwidth preamplifiers and fast discriminators which provide Time-over-Threshold (ToT). The use of discriminators allowed for low power consumption, minimal dead-times and self-triggering capabilities, all fundamental aspects for high rate applications. The output signals of the FEE are readout by a high precision TDC system based on FPGA. The performed full characterization of the analogue signals under realistic conditions proved that the ToT information can be used in a novel way for charge measurements or walk corrections, thus improving the obtainable timing resolution. Detailed laboratory investigations proved the feasibility of the ToT method. The full readout chain was investigated in test experiments at the Mainz Microtron: high counting rates per channel of several MHz were achieved, and a timing resolution of better than 100 ps after walk correction based on ToT was obtained. Ongoing applications to fast Time-of-Flight counters and future developments of FEE have been also recently investigated.

Monte Carlo simulations of nucleation of colloidal crystals

A crystal nucleus in a finite volume may exhibit phase coexistence with a surrounding fluid. The thermodynamic properties of the coexisting fluid (pressure and chemical potential) are enhanced relative to their coexistence values. This enhancement is uniquely related to the surface excess free energy. rnA model for weakly attractive soft colloidal particles is investigated, the so called Asakura-Oosawa model. In simulations, this model allows for the calculation of the pressure in the liquid using the virial formula directly. The phase coexistence pressure in the thermodynamic limit is obtained from the interface velocity method. We introduce a method by which the chemical potential in dense liquids can be measured. There is neither a need to locate the interface nor to compute the anisotropic interfacial tension to obtain nucleation barriers. Therefore, our analysis is appropriate for nuclei of arbitrary shape. Monte Carlo simulations over a wide range of nucleus volumes yield to nucleation barriers independent from the total system volume. The interfacial tension is determined via the ensemble-switch method, hence a detailed test of classical nucleation theory is possible. The anisotropy of the interfacial tension and the resulting non-spherical shape has only a minor effect on the barrier for the Asakura-Oosawa model.

Optische Experimente zur Untersuchung der Nichtgleichgewichtsdynamik kolloidaler Suspensionen

In der vorliegenden Forschungsarbeit wird die Konkurrenz von Kristallisation und Verglasung in metastabilen kolloidalen Hart-Kugel(HK)-Modellsystemen mit dynamischer und zeitaufgelöster statischer Lichtstreuung untersucht. Durch gleichzeitige Messungen mit beiden Methoden an derselben Probe gelang es, mit hoher Genauigkeit und aussagekräftiger Statistik nachzuweisen, dass in beiden Systemklassen eine starke Korrelation der strukturellen und dynamischen Eigenschaften vorliegt und diese Korrelation zu quantifizieren. Ein zentraler Teil der Arbeit bestand in dem Aufbau einer geeigneten Lichtstreuanlage mit der erstmalig Messungen der Dynamik und der Struktur simultan an derselben nicht-ergodischen Probe durchgeführt werden konnten. Für die dynamische Lichtstreuung wurde ein Flächendetektor (CCD-Kamera) verwendet. In Kombination mit einer speziellen Detektionsoptik ermöglicht dies, die gleichzeitige Detektion von Streulicht aus unterschiedlichen Probenbereichen (Subensembles). Damit kann gleichzeitig die Dynamik in unterschiedlichen Subensembles mit einer Auflösung von 15,8x15,8µm2 untersucht werden. Die Lichtstreuanlage wurde ausführlich charakterisiert und ihre korrekte Funktionsweise mithilfe von Vergleichsmessungen an etablierten Lichtstreuanlagen bestätigt. Die zeitliche Entwicklung der Dynamik und der Struktur von metastabilen Proben wurde unterhalb, am und oberhalb des Glasübergangs quantifiziert. Dabei zeigte das untersuchte kolloidale HK-Modellsystem alle typischen Eigenschaften eines HK-Systems. Die kristallisierenden Proben zeigten das etablierte zweistufige Kristallisationsszenario mit entsprechender Kristallisationskinetik und die Glasproben zeigten das erwartete Alterungsverhalten. Bei dem zweistufigen Kristallisationsszenario kommt es zuerst zur Nukleation einer metastabilen Zwischenphase von sogenannten Precursorn. In einer zweiten Stufe bilden sich Kristallite innerhalb dieser Precursor. Durch Vergleich zwischen kristallisierenden und verglasenden Proben konnte auch während der Verglasung die Bildung von Precursorn beobachtet werden. Die Korrelation zwischen der Anzahl an Precursorn und der Partikeldynamik legt die Vermutung nahe, dass das immer noch unverstandene Phänomen der Alterung von Gläsern mit der Bildung von Precursorn zusammenhängt. Verhinderte Kristallisation führt zu einer starken Verlangsamung der Partikeldynamik. Die Partikeldynamik einer Probe am Glasübergang zeigt, dass die Probe vor Einsetzen der Kristallisation eine glasartige Dynamik aufwies. Dies legt die Vermutung nahe, dass einkomponentige kolloidale HK-Gläser den Gleichgewichtszustand (Kristall) auf langen Zeitskalen erreichen können. Durch die Untersuchung der Partikeldynamik von metastabilen Proben in einzelnen Subensembles konnte eine heterogene Verteilung der Partikeldynamik nachgewiesen werden. Es existieren Bereiche, in denen die Partikeldynamik schneller oder langsamer ist als in anderen Bereichen. Gleichzeitig zeigen die Messungen der strukturellen Eigenschaften, dass metastabile Proben auch heterogen bezüglich ihrer Struktur sind. Mithilfe dieser Messungen konnte die zeitliche Entwicklung des Anteils an langsamen Partikeln und des Anteils an Partikeln innerhalb von Objekten höherer Ordnung (Precursor/Kristallite) bestimmt werden. Es zeigte sich eine direkte Korrelation zwischen dem Anteil an langsamen Partikeln und dem Anteil an Partikeln in Objekten höherer Ordnung. Die Untersuchung der Dynamik und der Struktur in einzelnen Subensembles lieferte einen weiteren Hinweis darauf, dass Subensembles, in denen eine stärker ausgeprägte strukturelle Ordnung vorliegt, auch bevorzugt eine langsamere Partikeldynamik aufweisen.

FaSSIF-C, a Cholesterol containing biorelevant intestinal model medium for development and test of oral drug formulations

Biorelevante Medien sind entwickelt worden, um die Bedingungen im Magen-Darm-Trakt vor und nach der Mahlzeit zu imitieren. Mit FaSSIF und FeSSIF wurden Medien eingeführt, die nicht nur die pH- und Puffer-Kapazität des Dünndarms widerspiegeln, sondern auch Lipid und physiologische Tensid-Arten enthalten. Diese Medien (FaSSIF-V2 und FaSSlFmod6.5) wurden für Bioverfügbarkeitstudien in der Medikamentenentwicklung im Laufe der Jahre kontinuierlich weiterentwickelt. Dennoch sind die auf dem Markt verfügbaren Medien immer noch nicht in der Lage, die realen physiologischen Bedingungen zu simulieren. In der jetzigen Zusammensetzung sind nicht alle Kompetenten enthalten, welche natürlicher Weise im Duodenum vorkommen. Darüber hinaus wird nur eine 1:5 Verdünnung von FeSSIF zu FaSSIF angenommen, die individuelle Wasserzufuhr bei Medikamentengabe wird hierdurch jedoch nur eingeschränkt simuliert, obwohl diese von Patient zu Patient schwanken kann. rnZiel dieser Dissertation war die Verbesserung der Vorhersage der Auflösung und Absorption lipophiler Arzneistoffe durch Simulation der Bedingungen im zweiten Teil des Zwölffingerdarms mit neuen biorelevanten Medien, sowie unter Einwirkung zusätzlicher Detergention als Wirkstoffträger. rnUm den Effekt der Verdünnungsrate und Zeit im Dünndarm zu untersuchen, wurde die Entwicklung der Nanopartikel in der Magen-Darm-Flüssigkeit FaSSIFmod6.5 zu verschiedenen Zeitpunkten und Wassergehalten untersucht. Dafür wurden kinetische Studien an verschieden konzentrierten Modellmedien nach Verdünnungssprung untersucht. Das Modell entspricht der Vermischung der Gallenflüssigkeit mit dem Darminhalt bei variablem Volumen. Die Ergebnisse zeigen, dass Art und Größe der Nanopartikel stark von Verdünnung und Einirkungszeit abhängen. rnrnDie menschliche Darmflüssigkeit enthält Cholesterin, welches in allen früheren Modellmedien fehlt. Daher wurden biokompatible und physiologische Modellflüssigkeiten, FaSSIF-C, entwickelt. Der Cholesteringehalt von FaSSIF - 7C entspricht der Gallenflüssigkeit einer gesunden Frau, FaSSIF - 10C der einer gesunden männlichen Person und FaSSIF - 13C der in einigen Krankheitszuständen. Die intestinale Teilchen-Struktur-Untersuchung mit dynamische Lichtstreuung (DLS) und Neutronen-Kleinwinkelstreuung (SANS) ergab, dass die Korngröße von Vesikeln mit zunehmender Cholesterin-Konzentration abnahm. Zu hohe Cholesterin-Konzentration bewirkte zusätzlich sehr große Partikel, welche vermutlich aus Cholesterin-reichen “Disks“ bestehen. Die Löslichkeiten einiger BCS Klasse II Wirkstoffe (Fenofibrat, Griseofulvin, Carbamazepin, Danazol) in diesen neuen Medien zeigten, dass die Löslichkeit in unterschiedlicher Weise mit der Cholesteringehalt zusammen hing und dieser Effekt selektiv für die Droge war. rnDarüber hinaus wurde die Wirkung von einigen Tensiden auf die kolloidale Struktur und Löslichkeit von Fenofibrat in FaSSIFmod6.5 und FaSSIF -7C untersucht. Struktur und Löslichkeit waren Tensid- und Konzentrations-abhängig. Im Falle von FaSSIFmod6.5 zeigten die Ergebnisse eine dreifache Verzweigung der Lösungswege. Im Bereich mittlerer Tensidkonzentration wurde eine Löslichkeitslücke der Droge zwischen der Zerstörung der Galle-Liposomen und der Bildung von Tensid-reichen Mizellen beobachtet. In FaSSIF - 7C, zerstörten Tenside in höherer Konzentration die Liposomenstruktur trotz der allgemeinen Stabilisierung der Membranen durch Cholesterin. rnDie in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse ergeben, dass die Anwesenheit von Cholesterin als eine fehlende Komponente der menschlichen Darmflüssigkeit in biorelevanten Medien wichtig ist und dazu beitragen kann, das in vivo Verhalten schwerlöslicher Arzneistoffe im Körper besser vorhersagen zu können. Der Verdünnungsgrad hat einen Einfluss auf die Nanopartikel-Struktur und Tenside beeinflussen die Löslichkeit von Medikamenten in biorelevanten Medien: Dieser Effekt ist sowohl von der Konzentration das Tensids abhängig, als auch dessen Typ.rnrn

Identification of bracovirus particle proteins and analysis of their transcript levels at the stage of virion formation

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20554796

Alpha- versus beta-particle radiopeptide therapy in a human prostate cancer model (213Bi-DOTA-PESIN and 213Bi-AMBA versus 177Lu-DOTA-PESIN)

Recurrent prostate cancer presents a challenge to conventional treatment, particularly so to address micrometastatic and small-volume disease. Use of α-radionuclide therapy is considered as a highly effective treatment in such applications due to the shorter range and exquisite cytotoxicity of α-particles as compared with β-particles. (213)Bi is considered an α-emitter with high clinical potential, due to its short half-life (45.6 minutes) being well matched for use in peptide-receptor radionuclide α-therapy; however, there is limited knowledge available within this context of use. In this study, two novel (213)Bi-labeled peptides, DOTA-PEG(4)-bombesin (DOTA-PESIN) and DO3A-CH(2)CO-8-aminooctanoyl-Q-W-A-V-G-H-L-M-NH(2) (AMBA), were compared with (177)Lu (β-emitter)-labeled DOTA-PESIN in a human androgen-independent prostate carcinoma xenograft model (PC-3 tumor). Animals were injected with (177)Lu-DOTA-PESIN, (213)Bi-DOTA-PESIN, or (213)Bi-AMBA to determine the maximum tolerated dose (MTD), biodistribution, and dosimetry of each agent; controls were left untreated or were given nonradioactive (175)Lu-DOTA-PESIN. The MTD of (213)Bi-DOTA-PESIN and (213)Bi-AMBA was 25 MBq (0.68 mCi) whereas (177)Lu-DOTA-PESIN showed an MTD of 112 MBq (3 mCi). At these dose levels, (213)Bi-DOTA-PESIN and (213)Bi-AMBA were significantly more effective than (177)Lu-DOTA-PESIN. At the same time, (177)Lu-DOTA-PESIN showed minimal, (213)Bi-DOTA-PESIN slight, and (213)Bi-AMBA marked kidney damage 20 to 30 weeks posttreatment. These preclinical data indicate that α-therapy with (213)Bi-DOTA-PESIN or (213)Bi-AMBA is more efficacious than β-therapy. Furthermore, (213)Bi-DOTA-PESIN has a better safety profile than (213)Bi-AMBA, and represents a possible new approach for use in peptide-receptor radionuclide α-therapy treating recurrent prostate cancer.

Unexpected Polymorphism and Unique Particle Morphologies from Monodisperse Droplet Evaporation

The particle sizes, morphologies, and structures are presented for succinic acid particles formed from the evaporation of uniform droplets created with a vibrating orifice aerosol generator. Particle sizes are monodisperse, and solvent choice is found to be the dominant factor in determining the final morphology and structure. The external particle morphologies range from round to cap shaped, while the surface roughness ranges from fairly smooth to extremely rough and pitted. Internally, the particles have significant void space and noticeable crystals. X-ray diffraction confirms that the particles are crystalline. Thus, the morphologies of the particles take on a crystal filled structure that is unique in comparison to previous particles formed through droplet evaporation. The structure of the particles contains β succinic acid; however, the particles formed from water also contain α succinic acid. α Succinic acid has not previously been able to be formed from solution at near atmospheric conditions. The unique morphologies and ability to identify unexpected polymorphs provide for a potential tool to not only enhance particle engineering but also to identify metastable polymorphs.