The association of chronic kidney disease and dialysis treatment with foot ulceration and major amputation

Objective The objective of this study was to investigate the risk of chronic kidney disease (CKD) stage 4-5 and dialysis treatment on incidence of foot ulceration and major lower extremity amputation in comparison to CKD stage 3. Methods In this retrospective study, all individuals who visited our hospital between 2006 and 2012 because of CKD stages 3 to 5 or dialysis treatment were included. Medical records were reviewed for incidence of foot ulceration and major amputation. The time from CKD 3, CKD 4-5, and dialysis treatment until first foot ulceration and first major lower extremity amputation was calculated and analyzed by Kaplan-Meier curves and multivariate Cox proportional hazards model. Diabetes mellitus, peripheral arterial disease, peripheral neuropathy, and foot deformities were included for potential confounding. Results A total of 669 individuals were included: 539 in CKD 3, 540 in CKD 4-5, and 259 in dialysis treatment (individuals could progress from one group to the next). Unadjusted foot ulcer incidence rates per 1000 patients per year were 12 for CKD 3, 47 for CKD 4-5, and 104 for dialysis (P < .001). In multivariate analyses, the hazard ratio for incidence of foot ulceration was 4.0 (95% confidence interval [CI], 2.6-6.3) in CKD 4-5 and 7.6 (95% CI, 4.8-12.1) in dialysis treatment compared with CKD 3. Hazard ratios for incidence of major amputation were 9.5 (95% CI, 2.1-43.0) and 15 (95% CI, 3.3-71.0), respectively. Conclusions CKD 4-5 and dialysis treatment are independent risk factors for foot ulceration and major amputation compared with CKD 3. Maximum effort is needed in daily clinical practice to prevent foot ulcers and their devastating consequences in all individuals with CKD 4-5 or dialysis treatment.

Pappi ja Raamattu : Suomen evankelis-luterilaisen kirkon pappien suhde Raamattuun

The Pastor and the Bible: Finnish Evangelical Lutheran Pastors Relationship with the Bible Since 1970s there has been extensive discussion in Finland about questions relating to the interpretation of the Bible. The themes of this discussion have focused on the trustworthiness and authority of the Bible, and the discussion has attracted participation not only from representatives of the Evangelical Lutheran Church of Finland but also from representatives of the academic community. The discussion has resulted in extensive publication on the relation of postmodern theology to the Bible. Despite this debate and the texts that have been produced, there is little empirical data on how Evangelical Lutheran pastors with theological education view the Bible. In the present study, 22 pastors of the Evangelical Lutheran Church of Finland were interviewed about how they defined their relationship with the Bible. The interview material was analyzed by means of data-based content analysis. The analysis showed, first, that the pastors viewed the Bible as a mirror of the spiritual growth that they had experienced in the past. Second, the Bible was viewed as a source in the interpretation of matters of faith. The third theme concerned the pastors key experiences in their relationship with the authority of the Bible. The time periods that were significant in defining pastors spiritual growth and past perspective on the Bible included childhood, youth, the period of theological education, and the time spent as a pastor. In childhood, the Bible was part of the spiritual atmosphere of the home, and parents and grandparents made a crucial contribution to the child s emerging view of the Bible. In childhood, the Bible was essentially the Old Testament and its exciting stories. In youth, reading the Bible became more personal, and the teachings of Jesus began to take on a more central role. In youth, most of the interviewees had strong experiences of faith and began to view the Bible as an absolute and divine source of dogma. The period of theological studies meant a change in their relationship with the Bible and particularly, revelation of the human aspects of the Bible. These changes were associated with a deepening of belief in the Bible and also a painful crisis in questions related to the trustworthiness of the Bible. For many of the interviewees, their relationship with the Bible changed also when they started their work as pastors. When faced with a call to work as a pastor, the interviewees created a synthesis of the secure faith that they had experienced in their childhood and the more critical views with which they had become acquainted during their theological education. Pastorhood meant the beginning of public teaching of the Bible. The interviewees felt that, in this new role, they discovered again - but now in a deeper sense - the trustworthiness in the bible that they had experienced during their childhood. Based on the interviewees experiences during the periods mentioned above, five different interpretations were formed regarding how the interviewed pastors viewed their past relationship with the Bible. These interpretations were detachment from literal interpretation of the Bible (1), changes in their relationship with the Bible arising from experiences of faith (2), a slow process during which their relationship with the Bible became more human (3), overcoming hardships (4), and no change in their relationship with the Bible (5). In interpretations 1-3, the past was described as a linear development and journey towards a more coherent relationship with the Bible. Interpretations 4-5, in turn, reflected a desire to detach oneself from the perspectives of linear development and change and, instead, emphasize the immutable and process-like nature of one s relationship with the Bible. Concerning the Bible as a source in matters of faith, a conspicuous aspect of the interviews was that all pastors wanted to disconnect themselves from a fundamentalistic view of the Bible, regarding this as an intellectually dishonest relationship with the Bible. On the other hand, none of the interviewees supported a totally relativist view of the Bible. Instead, all interviewees regarded the Bible as a vital source for both them and the Evangelical Lutheran Church. Between the two poles of extremely fundamental and extremely relativistic views, four different categories of viewing the Bible emerged from the interviews: absolute truth (a), a book about the message of salvation (b), a book about holiness and generous love (c), and a source of inspiration (d). The views in categories (a) and (b) emphasized the divine nature of the Bible. According to the pastors who expressed these views, the Bible contains a clear and trustworthy message of God. The views in categories (c) and (d), in turn, emphasized the human aspects of the Bible. The pastors who expressed these views regarded the Bible as a collection of books that was born in a specific historical and cultural context and includes material characteristic to this time. Due to the time-bound nature of the Bible, each generation has to update its view of the Bible. The views in categories (c) and (d) arose from human reality. Comparisons of the views in the different categories indicated that despite their obvious differences, they also shared some common features. The views in categories (a) and (d) shared the common feature of absoluteness, which was seen in category (a) as an emphasis on dogmatism and in category (d) as an emphasis on rationalism. The views in categories (b) and (c), in turn, shared the common feature of a flexible and dynamic relationship with the Bible. The key experiences that appeared to characterize pastors relationship with the authority of the Bible were a joy that arises from self-evidence, awakening to confusion, fear of openness, falling back upon paradoxes, and new confidence. These experiences reveal the circular nature of the process that was common to all interviewees interpretation of their relationship with the Bible. That is, the interviewees experiences of their relationship with the Bible seem to go through a circular process that is activated again and again in new life events. It is like a journey from self-evidence towards critical questions and again back to new confidence. The interview material showed, hence, that relationship with the Bible are characterized by a process that involves experiences of trust, questioning and new trust. The present study brings out the multifaceted reality of pastors relationship with the Bible. The study breaks down contradictions between conservative and liberal views of the Bible by showing how representatives of these opposing poles share commonalities in their attitudes. The study points to a close association between an individual s life history and his or her relationship with the Bible, and lays the groundwork for future studies to investigate the relation between personality and view of the Bible.

Min-preposition kääntäminen Septuagintan Pentateukissa

Tässä tutkimuksessa tarkastellaan preposition min kääntämistä Septuagintan Pentateukissa. Työssä selvitetään, millaisia käännösvastineita Pentateukin kirjojen kääntäjät käyttävät ja millaista kreikkaa lopputulos on. Lisäksi tutkitaan, poikkeavatko Pentateukin kirjojen käännökset toisistaan. Työ on Septuagintan käännöstekniikan tutkimusta. Tämä tarkoittaa pyrkimystä ymmärtää, millaisia kriteerejä kääntäjillä on ollut ja miksi tietynlaiseen käännökseen on päädytty. Metodisesti työ liittyy Helsingin yliopistossa aiemmin tehtyyn Septuagintan käännöstekniikan tutkimukseen. Tässä työssä tutkimuskohteeksi on valittu yksi heprean syntaksin osaalue, min-prepositio. Valittu osa-alue voidaan nähdä yhtenä näkökulmana tai "mittarina" Septua-gintan käännöstekniikan tutkimukseen. Tutkimus on siten osa kokonaiskuvaa, joka saadaan, kun otetaan huomioon Septuagintan käännöstekniikkaa mahdollisimman monesta eri osa-alueesta. Tutkimuksessa on analysoitu min-preposition esiintymät Pentateukissa. Työn ulkopuolelle on rajattu min-prepositiot, jotka esiintyvät yhdistetyn preposition tai puolipreposition osana sekä min-prepositiot, jotka esiintyvät infinitiivin tai komparatiivisen ilmauksen kanssa. Analysointia varten aineisto on luokiteltu erityyppisten tapausten mukaan: 1) lokaaliset tapaukset; 2) kuvainnollisesti lokaaliset tapaukset; 3) partitiiviset tapaukset; 4) temporaaliset tapaukset; 5) kausaaliset ja instrumentaaliset tapaukset sekä agentti; 6) rektiotapaukset ja 7) erikoistapaukset. Tutkimuksessa on käynyt ilmi, että yleisimmät käännösvastineet ovat ??? (48 %) ja ?? (33 %), joita käytetään lähes aina kun se on mahdollista. Näiden kahden yleisimmän käännöksen lisäksi kääntäjät ovat monissa yksittäistapauksissa käyttäneet monia erilaisia käännöksiä. Kokonaisuutena Pentateukin kirjat näyttävät melko yhtenäiseltä. Selvimmin Pentateukista erottuu Exodus muita vapaampana käännöksenä. Kreikan kielen kannalta käännökset ovat hyvin suureksi osaksi sujuvia. Muutamat piirteet käännöksissä ovat hepraistisia. Kyse on yleensä siitä, että jokin ilmiö esiintyy Septuagintassa useammin kuin kreikkalaisessa aineistossa yleensä. Min-preposition käännöksissä Septuagintan kielessä on havaittavissa kaksi kreikan kielelle ominaista ajan ilmiötä: sijamuotojen korvautuminen prepositioilla sekä preposition ?? sulautuminen prepositioon ???.

Geenipankkitutkimuksen eettiset kysymykset ja Ulrich Beckin riskiyhteiskuntateoria

Geenipankki on yleistä lääketieteellistä tutkimusta varten kerätty kokoelma geenitietoa sisältäviä näytteitä sekä muita potilasta koskevia tietoja. Geenipankkeja voidaan käyttää esimerkiksi populaatiogeneettiseen tutkimukseen, tietylle taudille altistavien geenien löytämiseen, kliiniseen tutkimukseen ja farmako­geneettiseen tutkimukseen, jossa tutkitaan geneettisten tekijöiden merkitystä lääkkeen vaikutuksissa. Monet sairaudet johtuvat perimän (geenien), elämäntapojen ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksesta. Kun samassa tietokannassa olisi tiedot sekä henkilön perimästä (DNA-näyte), potilastiedoista sekä elämäntavoista, voitaisiin tietoja yhdistelemällä eri tekijöiden osuutta sairauksien ilmentymisessä. Geenipankeissa on kyse ihmisillä tehtävästä lääketieteellisestä tutkimuksesta, jota koskevat eettiset lähtökohdat ovat 1) ihmisarvon kunnioittaminen, 2) yhdenvertaisuus, 3) henkilökohtainen koskemattomuus, 4) yksilön edun ensisijaisuus tieteeseen tai yhteiskuntaan nähden, 5) itsemääräämisoikeus, 6) suojeluperiaate, 7) vapaaehtoisuus, 8) yksityiselämän suoja, 9) tieteellisen tutkimuksen vapaus ja 10) elämän suojelun periaate. Tärkeitä käsitteellisiä erotteluja ovat tutkimus- ja hoitosuhteen ero sekä hoidollisen ja ei-hoidollisen tutkimuksen ero. Lähtökohdista seuraavia tärkeitä periaatteita ovat tutkittavan ensisijaisuus ja vapaaehtoinen tietoon perustuva suostumus. Geenipankkitutkimuksessa nämä periaatteet ovat ongelmallisia. Kun geenipankkeihin näytteitä kerätään yleiseen lääketieteelliseen tutkimukseen, luovuttajille ei voida antaa tarkkoja tietoja näytteiden käytöstä, kuten tutkimuksen tavoitteista, odotettavista hyödyistä, tulosten käyttötavoista, rahoituksesta, eturistiriidoista tai muista sellaisista asioista, jotka saattaisivat vaikuttaa päätökseen näytteen antamisesta. Valta päättää siitä, millaisiin tutkimuksiin ja tarkoituksiin näytteitä saadaan käyttää, saatetaan näytteen ottamisen jälkeen antaa eettiselle komitealle tai muulle asiantuntijaelimelle. Yksiselitteistä ratkaisua siihen, mitä tietoja, kenelle ja miten geenipankista voidaan luovuttaa, ei ole löydetty. Nämä vaikeudet geenipankkitutkimuksessa johtuvat osittain geenitiedon erityisluonteesta muuhun lääketieteelliseen tietoon verrattuna. Geenitieto asettaa lääketieteellisen etiikan periaatteet keskenään ristiriitaan tavalla, johon ei ole yksiselitteistä ratkaisua. Esitetyissä ratkaisumalleissa keskeistä tuntuu olevan pikemminkin periaatteiden kiertäminen kuin tasapainon löytäminen niiden välillä. Tästä huolimatta geenipankkitutkimusta ei ole kyseenalaistettu. Havainto sopii yhteen sosiologi Ulrich Beckin riskiyhteiskuntateorian kanssa. Beckin mukaan länsimaiset yhteiskunnat ovat muuttumassa riskiyhteiskunniksi. Tämä prosessi johtuu siirtymisestä yksinkertaisesta modernisaatiosta refleksiiviseen modernisaatioon. Tässä siirtymässä tieteen ja teknologian kehitys ovat keskeisiä. Geenipankit ovat Beckin käsitteiden mukaan yksinkertaisen modernisaation ilmiö. Geenipankkitutkimuksessa asiantuntijat käyttävät merkittävää valtaa ja tutkimuksen poliittinen säätely on epätäydellistä. Ongelmista huolimatta tutkimusta on silti yritettävä tehdä ja skeptikot nähdään irrationaalisina edistyksen vastustajina tai atavististen pelkojen vaalijoina. Geenipankkien puolesta käytetyt perustelut sopivat yhteen Beckin teorian edistysuskon kanssa.

Parisuhdetyössä toimivien vapaaehtoisten motivaatio ja sitoutuminen : Tutkimus HNMKY:n parisuhderyhmien ryhmänjohtajista

Tutkimuksen tarkoituksena on tarkastella kristillisessä parisuhdetyössä toimivien, HNMKY:n vapaaehtoisten ryhmänjohtajien motivaatiota ja sitoutumista sekä näiden välistä yhteyttä. Tutkimuksessa selvitettiin, keitä HNMKY:n avioliittoleirin vapaaehtoiset ryhmänjohtajat ovat, mitkä ovat heidän motivaatiot ryhmänvetäjinä sekä, mihin he ovat sitoutuneet ja, mikä heitä sitouttaa. Tutkimuksessa tarkasteltiin erityisesti arvoihin ja organisaatioon sitoutumista. Tutkimuksen empiirinen aineisto koostui Paremman avioliiton perheleirien 2007 ja 2008 vapaaehtoisien parisuhderyhmien ryhmänjohtajina toimineilta kerätystä kyselyaineistosta (N=163). Tutkimusote oli kvantitatiivinen. Teoreettinen viitekehys muodostui motiivien osalta Claryn ja kumppaneiden kehittelemästä The Volunteer Functions Inventory -mallista (VFI), joka on kehitetty vapaaehtoisten motiivien mittaamiseen sekä muusta aiemmasta motiivitutkimuksesta. Sitoutumisen osalta teoreettinen viitekehys muodostui vapaaehtoisten sitoutumiseen liittyvästä teoriasta sekä aiemmasta sitoutumisen tutkimuksesta. Parisuhdetyön ryhmänvetäjiltä löydettiin faktorianalyyseilla aiemmasta tutkimuksesta osittain poiketen neljä erilaista motivaatiota: 1) Oman parisuhteen hoito, 2) Auttamisen arvot, 3) Itselle saaminen sekä 4) Toimiminen yhdessä. Merkittävin vapaaehtoisuuteen motivoiva tekijä oli Oman parisuhteen hoito, joka sisälsi oman parisuhteen hoidon lisäksi omien vaikeuksien käsittelyä sekä vertaistukeen liittyviä motivaatioita. Auttamisen arvot sisälsivät toisten auttamisen tärkeyden sekä kristilliset arvot. Itselle saaminen piti sisällä oppimismotiiveja sekä omat vaikeudet motiiveja. Toimiminen yhdessä käsittää itsetuntomotiiveja ja sosiaalisia motiiveja. Näistä Itselle saaminen ja Toimiminen yhdessä liittyivät merkittävästi toisiinsa. Ryhmänvetäjiltä löydettiin faktorianalyyseilla neljä erilaista sitotuttavaa tekijää: 1) Saatu tuki, 2) Osa identiteettiä, 3) Palkitsevuus sekä 4) Onnistuminen auttamisessa. Merkittävin syy vapaaehtoisuuteen sitoutumiseen on Saatu tuki, joka sisältää sekä HNMKY:ltä että myös muilta ryhmänjohtajilta saadun tuen. Osa identiteettiä sisältää sen, että ryhmänjohtamisesta on tullut osa minua, ja että toiminta on vahvistanut itsetuntoa sekä sopii elämäntilanteeseen. Tähän sisältyi myös toisten auttamisen tärkeys. Sitouttavista tekijöistä vahvimmin toisiinsa liittyvät Saatu tuki ja Osa identiteettiä. Motivaatio ja sitoutuminen liittyvät monella tavoin toisiinsa. Merkittävimmin toisiinsa liittyvät motivaatiossa Auttamisen arvot ja sitoutumisessa Osa identiteettiä. Näille ihmisille auttamisen arvoissa tärkeää ovat kristillisten arvojen edistäminen parisuhdetyössä sekä merkittävien asioiden tekeminen itselle tärkeässä tehtävässä. Heitä motivoi toisten auttaminen ja sama asia sitouttaa heitä myös vapaaehtoiseen parisuhdetyöhön. Niitä ryhmänjohtajia, joita motivoi vapaaehtoistoimintaan oma parisuhteen hoito, sitouttaa tähän työhön sen palkitsevuus. Niitä, joita motivoivat Auttamisen arvot tai Itselle saaminen, sitouttaa Saatu tuki, Osa identiteettiä ja Palkitsevuus. Kun motivoivana tekijänä on Toiminen yhdessä, silloin sitouttaa Saatu tuki ja Osa identiteettiä. Ryhmänjohtajat ovat erittäin sitoutuneita HNMKY:n arvoihin ja opetukseen. Vastaajille on erittäin merkittävää kristillisten arvojen edistäminen parisuhdetyössä. Kristillisyyden ja sen arvojen merkityksellisyys, auttamisen sekä oman parisuhteen ja perheen tärkeys liittyvät toisiinsa. Avainsanat – Nyckelord Vapaaehtoistyö, motiivit, sitoutuminen, parisuhde Säilytyspaikka – Förvaringställe Teologisen tiedekunnan kirjasto

Luterilaisen maailmanliiton käsitys pappeudesta 1983-2007

Tämän tutkimuksen tehtävänä oli selvittää, miten Luterilaisen maailmanliiton (LML) käsitys pappeudesta voidaan ymmärtää LML:n vuosien 1983, 1992, 2002 ja 2007 julkilausumien perusteella. Tutkimuksessa kiinnitettiin erityisesti huomiota siihen muutokseen, jota LML:n papinvirkaa koskevissa käsityksissä on vuosien 1983 ja 2007 välillä tapahtunut. Tutkimuksen lähtökohtana oli oletus, että julkilausumissa painopiste on siirtynyt vuosien 1983 ja 2007 välillä yleisen pappeuden korostamisesta kohti vihityn pappeuden ja erityisesti kaitsentaviran korostamista. Tutkimuksen metodina oli systemaattinen analyysi. Myös historiallisiin seikkoihin kiinnitettiin huomiota. Tämän tutkimuksen lähteinä käytettiin LML:n kirkollista virkaa käsitteleviä julkilausumia: The Lutheran Understanding of Ministry (1983), The Lutheran Understanding of Episcopal Office (1983), Women in the Ministries of the Church (1983), MINISTRY -Women -Bishops (1992), The Episcopal Ministry within the Apostolicity of the Church (2002) ja Episcopal Ministry within the Apostolicity of the Church (2007). Tutkimuksen taustaluvussa (2.) esitellään kirkollisen virkakäsityksen kehittymistä Saksan, Pohjoismaiden sekä Pohjois-Amerikan luterilaisissa kirkoissa reformaation ajalta vuoteen 1983 saakka. Taustaluvun jälkeen alkaa tutkimuksen pääluvut (3, 4, 5), joissa tutkitaan julkilausumia aikajärjestyksessä (luku 3: 1983, luku 4: 1992, luku 5: 2002 ja 2007). Viimeiseksi esitellään tutkimustulokset sekä tutkimuksessa käytetyt lähteet ja kirjallisuus (luvut 6 ja 7). Tämä tutkimus paljasti, että LML:n käsitys pappeudesta muuttui vuosien 1983–2007 välillä näkemyksestä, jonka mukaan yleinen pappeus on vihityn pappeuden ensisijainen muoto, näkemykseksi, jonka mukaan yleinen ja vihitty pappeus ovat erillisiä pappeuden muotoja. Tutkimus paljasti myös, että kaitsentaviran arvostus kasvoi vuosien 1983 ja 2007 välillä. Tämä kasvu ei kuitenkaan ollut tasaisen lineaarista nousua, vaan huippuarvostuksen vuosista (1992 ja 2002) oli vuonna 2007 laskeuduttu hieman maltillisemmalle tasolle. Samalla kuitenkin vihityn pappeuden arvostus kasvoi. Tutkimus paljasti myös, että LML on suhtautunut jo vuodesta 1983 lähtien sekä naisten vihittyyn pappeuteen että kaitsentavirassa toimiviin naisiin hyvin positiivisesti. Naisten vihityn pappeuden perustelut olivat kuitenkin muuttuneet 25 vuoden aikana. Käytännön hyötyjä tai muita kirkon käytäntöihin liittyviä perusteluja ei tuotu enää vuoden 1983 jälkeen ilmestyneissä lähteissä esille. Vuoden 1983 julkilausumassa ja vuoden 1992 raportissa naisten vihkimistä perusteltiin yleisen pappeuden kautta. Tätäkään ei esiintynyt enää 2000-luvun julkilausumissa, joissa keskityttiin ainoastaan raamatullisiin perusteluihin. Tutkimus paljasti myös, että kaikissa lähteenä käytetyissä LML:n julkilausumissa apostolinen seuraanto nähtiin BEM-asiakirjan mukaisesti laajassa mielessä. Konsekraation seuraantoa ei nähty missään vaiheessa kirkon apostolisen seuraannon kannalta ehdottoman välttämättömänä. Konsekraation seuraannon arvostus oli matalimmalla vuonna 1983, korkeimmalla vuosina 1992 ja 2002 sekä maltillisemmalla tasolla vuonna 2007. Vihityn pappeuden seuraannon merkitystä korostettiin erityisesti vuoden 2007 julkilausumassa. Tutkimus paljasti myös, että luterilaisten kirkkojen hallinnolliset rakenteet olivat tässä tutkimuksessa käytettyjen lähteiden ajalla (1983–2007) LML:n näkemyksen mukaan asteittain yhdenmukaistuneet luterilaisissa kirkoissa. Vuonna 1983 luterilaisissa kirkoissa vallitsi lähes lukematon määrä erilaisia hallinnollisia malleja. Vuoden 1992 julkilausuman mukaan piispa-nimike oli yleistynyt, samoin synodaalisten rakenteiden ja henkilöityneen kaitsentaviran yhdistelmästä koostuva kirkkohallinnon malli. Vuoden 2002 julkilausuman mukaan tällainen hallinnollinen järjestelmä oli jo lähes kaikissa LML:n jäsenkirkoissa ja vuoden 2007 Julkilausuman mukaan kaitsentaviran ja synodaalisten rakenteiden yhdistelmä oli ainoa luterilaisissa kirkoissa käytetty kirkkohallinnon malli. Tämä kehitys koettiin LML:ssa positiivisena.

Metabolic fate of menthofuran in rats. Novel oxidative pathways

Metabolic fate of menthofuran (II) in rats was investigated. Menthofuran (II) was administered orally (200 mg/kg of the body weight/day) to rats for 3 days. The following metabolites were isolated from the urine of these animals: p-cresol (VI), 5-methyl-2-cyclohexen-1- one (VII), 3-methylcyclohexanone (VIII), 3-methylcyclohexanol (IX), 4- hydroxy-4-methyl-2-cyclohexen-1-one (V), geranic acid (XI), neronic acid (XII), benzoic acid (XIII), and 2-[2'-keto-4'- methylcyclohexyl]propionic acid (X). Incubation of menthofuran (II) with phenobarbital-induced rat liver microsomes in the presence of NADPH and oxygen resulted in the formation of a metabolite tentatively identified as 2-Z-(2'-keto-4'-methylcyclohexylidene)propanal (III; alpha,beta-unsaturated-gamma-keto-aldehyde). The structure assigned was further supported by trapping this metabolite (III) as a cinnoline derivative. Phenobarbital-induced rat liver microsomes also converted 4- methyl-2-cyclohexenone (IV) to 4-hydroxy-4-methyl-2-cyclohexenone (V) and p-cresol (VI) in the presence of NADPH and oxygen. On the basis of both in vivo and in vitro studies, a possible mechanism for the formation of p-cresol from menthofuran has been proposed.

Elevated circulating sclerostin concentrations in individuals with high bone mass, with and without LRP5 mutations

CONTEXT: The role and importance of circulating sclerostin is poorly understood. High bone mass (HBM) caused by activating LRP5 mutations has been reported to be associated with increased plasma sclerostin concentrations; whether the same applies to HBM due to other causes is unknown. OBJECTIVE: Our objective was to determine circulating sclerostin concentrations in HBM. DESIGN AND PARTICIPANTS: In this case-control study, 406 HBM index cases were identified by screening dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) databases from 4 United Kingdom centers (n = 219 088), excluding significant osteoarthritis/artifact. Controls comprised unaffected relatives and spouses. MAIN MEASURES: Plasma sclerostin; lumbar spine L1, total hip, and total body DXA; and radial and tibial peripheral quantitative computed tomography (subgroup only) were evaluated. RESULTS: Sclerostin concentrations were significantly higher in both LRP5 HBM and non-LRP5 HBM cases compared with controls: mean (SD) 130.1 (61.7) and 88.0 (39.3) vs 66.4 (32.3) pmol/L (both P < .001, which persisted after adjustment for a priori confounders). In combined adjusted analyses of cases and controls, sclerostin concentrations were positively related to all bone parameters found to be increased in HBM cases (ie, L1, total hip, and total body DXA bone mineral density and radial/tibial cortical area, cortical bone mineral density, and trabecular density). Although these relationships were broadly equivalent in HBM cases and controls, there was some evidence that associations between sclerostin and trabecular phenotypes were stronger in HBM cases, particularly for radial trabecular density (interaction P < .01). CONCLUSIONS: Circulating plasma sclerostin concentrations are increased in both LRP5 and non-LRP5 HBM compared with controls. In addition to the general positive relationship between sclerostin and DXA/peripheral quantitative computed tomography parameters, genetic factors predisposing to HBM may contribute to increased sclerostin levels.

Multistage genome-wide association meta-analyses identified two new loci for bone mineral density

Aiming to identify novel genetic variants and to confirm previously identified genetic variants associated with bone mineral density (BMD), we conducted a three-stage genome-wide association (GWA) meta-analysis in 27 061 study subjects. Stage 1 meta-analyzed seven GWA samples and 11 140 subjects for BMDs at the lumbar spine, hip and femoral neck, followed by a Stage 2 in silico replication of 33 SNPs in 9258 subjects, and by a Stage 3 de novo validation of three SNPs in 6663 subjects. Combining evidence from all the stages, we have identified two novel loci that have not been reported previously at the genome-wide significance (GWS; 5.0 × 10-8) level: 14q24.2 (rs227425, P-value 3.98 × 10-13, SMOC1) in the combined sample of males and females and 21q22.13 (rs170183, P-value 4.15 × 10-9, CLDN14) in the female-specific sample. The two newly identified SNPs were also significant in the GEnetic Factors for OSteoporosis consortium (GEFOS, n 5 32 960) summary results. We have also independently confirmed 13 previously reported loci at the GWS level: 1p36.12 (ZBTB40), 1p31.3 (GPR177), 4p16.3 (FGFRL1), 4q22.1 (MEPE), 5q14.3 (MEF2C), 6q25.1 (C6orf97, ESR1), 7q21.3 (FLJ42280, SHFM1), 7q31.31 (FAM3C, WNT16), 8q24.12 (TNFRSF11B), 11p15.3 (SOX6), 11q13.4 (LRP5), 13q14.11 (AKAP11) and 16q24 (FOXL1). Gene expression analysis in osteogenic cells implied potential functional association of the two candidate genes (SMOC1 and CLDN14) in bone metabolism. Our findings independently confirm previously identified biological pathways underlying bone metabolism and contribute to the discovery of novel pathways, thus providing valuable insights into the intervention and treatment of osteoporosis. © The Author 2013. Published by Oxford University Press.

How many inpatients in our hospitals have foot complications? The foot disease in inpatients study

Background Foot complications have been found to affect large proportions of hospital in patients with diabetes. However, no studies have investigated the proportion of foot complications affecting all people in general inpatient populations. The aims of this cross-sectional study were to investigate the point-prevalence of different foot complications in general inpatient populations, analyse differences in diabetes and non-diabetes sub-groups, and examine characteristics of people primarily admitted for a foot complication. Methods Eligible participants were all adults admitted overnight, for any reason, into five diverse hospitals on one day; excluding maternity, mental health and cognitively impaired patients. All participants underwent a physical foot examination, by trained podiatrists using validated measures, to clinically diagnose different foot complications; including foot wounds, infections, deformity, peripheral arterial disease (PAD) and peripheral neuropathy (PN). Data were also collected on participants' primary reason for admission and a range of demographic, social determinant, medical history, foot complication history, self-care and footwear risk factors. Results Overall, 733 participants consented (83% of eligible participants); mean(±SD) age 62(±19) years, 480 (55.8%) male and 172 (23.5%) had diabetes. Foot complication prevalence included: wounds 9.0% (95% CI) (5.1-8.7), infections 3.3% (2.2-4.9), deformity 22.4% (19.5-26.7), PAD 21.0% (18.2-24.1) and PN 22.0% (19.1-25.1). Diabetes populations had significantly more foot complications than non-diabetes (p < 0.01); wounds (15.7% vs 7.0%), infections (7.1% vs 2.2%), deformity (30.5% vs 19.9%), PAD (35.1% vs 16.7%) and PN (43.3% vs 15.4%). Foot complications were the primary reason for admission in 7.4% (95% CI) (5.7-9.5) of all participants. In a backwards stepwise multivariate analysis having a foot complication as the primary reason for admission was independently associated (OR (95% CI) with foot wounds (18.9 (7.3-48.7)), foot infections (6.0 (1.6-22.4)), history of amputation (4.7 (1.3-17.0) and PAD (2.9 (1.3-6.6)). Conclusions Findings of this study indicate one in every ten hospital inpatients had an active foot wound or infection. In patients with diabetes had significantly higher proportions of foot complications than non-diabetes inpatients. Remarkably one in every thirteen inpatients in this study were primarily hospitalised for a foot complication. Further research and policy is required to tackle this seemingly large inpatient foot complication burden.

Type II beta-turn conformation of pivaloyl-L-prolyl-a-aminoiso-butyryl-N-methylamide: Theoretical, spectroscopic and X-ray studies

Pivaloyl-L-Pro-Aib-N-methylamihdaes been shown to possess one intramolecular hydrogen bond in (CD&SO solution, by 'H-nmr methods, suggesting the existence of p-turns, with Pro-Aib as the corner residues. Theoretical conformational analysis suggests that Type II P-turn conformations are about 2 kcal mol-' more stable than Type 111 structures. A crystallographic study has established the Type I1 /%turn in the solid state. The molecule crystallizes in the space group P21 with a = 5.865 8, b = 11.421 A, c = 12.966 A, /3 = 97.55", and 2 = 2. The structure has been refined to a final R value of 0.061. The Type I1 p-turn conformation is stabilized by an intramolecular 4 - 1 hydrogen bond between the methylamide NH and the pivaloyl CO group. The conformational angles are @pro= -57.8", $pro = 139.3', @Aib = 61.4', and $Ajb = 25.1'. The Type 11 /%turn conformation for Pro-Aib in this peptide is compared with the Type I11 structures observed for the same segment in larger peptides.

Cardiac function before and after treatment for various types of loading conditions and in myocardial restriction : A prospective study on pediatric patients with two- and three-dimensional echocardiography and measurement of serum natriuretic peptides

Background: The incidence of all forms of congenital heart defects is 0.75%. For patients with congenital heart defects, life-expectancy has improved with new treatment modalities. Structural heart defects may require surgical or catheter treatment which may be corrective or palliative. Even those with corrective therapy need regular follow-up due to residual lesions, late sequelae, and possible complications after interventions. Aims: The aim of this thesis was to evaluate cardiac function before and after treatment for volume overload of the right ventricle (RV) caused by atrial septal defect (ASD), volume overload of the left ventricle (LV) caused by patent ductus arteriosus (PDA), and pressure overload of the LV caused by coarctation of the aorta (CoA), and to evaluate cardiac function in patients with Mulibrey nanism. Methods: In Study I, of the 24 children with ASD, 7 underwent surgical correction and 17 percutaneous occlusion of ASD. Study II had 33 patients with PDA undergoing percutaneous occlusion. In Study III, 28 patients with CoA underwent either surgical correction or percutaneous balloon dilatation of CoA. Study IV comprised 26 children with Mulibrey nanism. A total of 76 healthy voluntary children were examined as a control group. In each study, controls were matched to patients. All patients and controls underwent clinical cardiovascular examinations, two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) echocardiographic examinations, and blood sampling for measurement of natriuretic peptides prior to the intervention and twice or three times thereafter. Control children were examined once by 2D and 3D echocardiography. M-mode echocardiography was performed from the parasternal long axis view directed by 2D echocardiography. The left atrium-to-aorta (LA/Ao) ratio was calculated as an index of LA size. The end-diastolic and end-systolic dimensions of LV as well as the end-diastolic thicknesses of the interventricular septum and LV posterior wall were measured. LV volumes, and the fractional shortening (FS) and ejection fraction (EF) as indices of contractility were then calculated, and the z scores of LV dimensions determined. Diastolic function of LV was estimated from the mitral inflow signal obtained by Doppler echocardiography. In three-dimensional echocardiography, time-volume curves were used to determine end-diastolic and end-systolic volumes, stroke volume, and EF. Diastolic and systolic function of LV was estimated from the calculated first derivatives of these curves. Results: (I): In all children with ASD, during the one-year follow-up, the z score of the RV end-diastolic diameter decreased and that of LV increased. However, dilatation of RV did not resolve entirely during the follow-up in either treatment group. In addition, the size of LV increased more slowly in the surgical subgroup but reached control levels in both groups. Concentrations of natriuretic peptides in patients treated percutaneously increased during the first month after ASD closure and normalized thereafter, but in patients treated surgically, they remained higher than in controls. (II): In the PDA group, at baseline, the end-diastolic diameter of LV measured over 2SD in 5 of 33 patients. The median N-terminal pro-brain natriuretic peptide (proBNP) concentration before closure measured 72 ng/l in the control group and 141 ng/l in the PDA group (P = 0.001) and 6 months after closure measured 78.5 ng/l (P = NS). Patients differed from control subjects in indices of LV diastolic and systolic function at baseline, but by the end of follow-up, all these differences had disappeared. Even in the subgroup of patients with normal-sized LV at baseline, the LV end-diastolic volume decreased significantly during follow-up. (III): Before repair, the size and wall thickness of LV were higher in patients with CoA than in controls. Systolic blood pressure measured a median 123 mm Hg in patients before repair (P < 0.001) and 103 mm Hg one year thereafter, and 101 mm Hg in controls. The diameter of the coarctation segment measured a median 3.0 mm at baseline, and 7.9 at the 12-month (P = 0.006) follow-up. Thicknesses of the interventricular septum and posterior wall of the LV decreased after repair but increased to the initial level one year thereafter. The velocity time integrals of mitral inflow increased, but no changes were evident in LV dimensions or contractility. During follow-up, serum levels of natriuretic peptides decreased correlating with diastolic and systolic indices of LV function in 2D and 3D echocardiography. (IV): In 2D echocardiography, the interventricular septum and LV posterior wall were thicker, and velocity time integrals of mitral inflow shorter in patients with Mulibrey nanism than in controls. In 3D echocardiography, LV end-diastolic volume measured a median 51.9 (range 33.3 to 73.4) ml/m² in patients and 59.7 (range 37.6 to 87.6) ml/m² in controls (P = 0.040), and serum levels of ANPN and proBNP a median 0.54 (range 0.04 to 4.7) nmol/l and 289 (range 18 to 9170) ng/l, in patients and 0.28 (range 0.09 to 0.72) nmol/l (P < 0.001) and 54 (range 26 to 139) ng/l (P < 0.001) in controls. They correlated with several indices of diastolic LV function. Conclusions (I): During the one-year follow-up after the ASD closure, RV size decreased but did not normalize in all patients. The size of the LV normalized after ASD closure but the increase in LV size was slower in patients treated surgically than in those treated with the percutaneous technique. Serum levels of ANPN and proBNP were elevated prior to ASD closure but decreased thereafter to control levels in patients treated with the percutaneous technique but not in those treated surgically. (II): Changes in LV volume and function caused by PDA disappeared by 6 months after percutaneous closure. Even the children with normal-sized LV benefited from the procedure. (III): After repair of CoA, the RV size and the velocity time integrals of mitral inflow increased, and serum levels of natriuretic peptides decreased. Patients need close follow-up, despite cessation of LV pressure overload, since LV hypertrophy persisted even in normotensive patients with normal growth of the coarctation segment. (IV): In children with Mulibrey nanism, the LV wall was hypertrophied, with myocardial restriction and impairment of LV function. Significant correlations appeared between indices of LV function, size of the left atrium, and levels of natriuretic peptides, indicating that measurement of serum levels of natriuretic peptides can be used in the clinical follow-up of this patient group despite its dependence on loading conditions.

Thrombophilia and direct thrombin inhibitor lepirudin clinical and monitoring aspects

Thrombophilia (TF) predisposes both to venous and arterial thrombosis at a young age. TF may also impact the thrombosis or stenosis of hemodialysis (HD) vascular access in patients with end-stage renal disease (ESRD). When involved in severe thrombosis TF may associate with inappropriate response to anticoagulation. Lepirudin, a potent direct thrombin inhibitor (DTI), indicated for heparin-induced thrombocytopenia-related thrombosis, could offer a treatment alternative in TF. Monitoring of narrow-ranged lepirudin demands new insights also in laboratory. The above issues constitute the targets in this thesis. We evaluated the prevalence of TF in patients with ESRD and its impact upon thrombosis- or stenosis-free survival of the vascular access. Altogether 237 ESRD patients were prospectively screened for TF and thrombogenic risk factors prior to HD access surgery in 2002-2004 (mean follow-up of 3.6 years). TF was evident in 43 (18%) of the ESRD patients, more often in males (23 vs. 9%, p=0.009). Known gene mutations of FV Leiden and FII G20210A occurred in 4%. Vascular access sufficiently matured in 226 (95%). The 1-year thrombosis- and stenosis-free access survival was 72%. Female gender (hazards ratio, HR, 2.5; 95% CI 1.6-3.9) and TF (HR 1.9, 95% CI 1.1-3.3) were independent risk factors for the shortened thrombosis- and stenosis-free survival. Additionally, TF or thrombogenic background was found in relatively young patients having severe thrombosis either in hepatic veins (Budd-Chiari syndrome, BCS, one patient) or inoperable critical limb ischemia (CLI, six patients). Lepirudin was evaluated in an off-label setting in the severe thrombosis after inefficacious traditional anticoagulation without other treatment options except severe invasive procedures, such as lower extremity amputation. Lepirudin treatments were repeatedly monitored clinically and with laboratory assessments (e.g. activated partial thromboplastin time, APTT). Our preliminary studies with lepirudin in thrombotic calamities appeared safe, and no bleeds occurred. An effective DTI lepirudin calmed thrombosis as all patients gradually recovered. Only one limb amputation was performed 3 years later during the follow-up (mean 4 years). Furthermore, we aimed to overcome the limitations of APTT and confounding effects of warfarin (INR of 1.5-3.9) and lupus anticoagulant (LA). Lepirudin responses were assessed in vitro by five specific laboratory methods. Ecarin chromogenic assay (ECA) or anti-Factor IIa (anti-FIIa) correlated precisely (r=0.99) with each other and with spiked lepirudin in all plasma pools: normal, warfarin, and LA-containing plasma. In contrast, in the presence of warfarin and LA both APTT and prothrombinase-induced clotting time (PiCT®) were limited by non-linear and imprecise dose responses. As a global coagulation test APTT is useful in parallel to the precise chromogenic methods ECA or Anti-FIIa in challenging clinical situations. Lepirudin treatment requires multidisciplinary approach to ensure appropriate patient selection, interpretation of laboratory monitoring, and treatment safety. TF seemed to be associated with complicated thrombotic events, in venous (BCS), arterial (CLI), and vascular access systems. TF screening should be aimed to patients with repeated access complications or prior unprovoked thromboembolic events. Lepirudin inhibits free and clot-bound thrombin which heparin fails to inhibit. Lepirudin seems to offer a potent and safe option for treatment of severe thrombosis. Multi-centered randomized trials are necessary to assess the possible management of complicated thrombotic events with DTIs like lepirudin and seek prevention options against access complications.

Brain and Spinal Cavernomas : Helsinki Experience

Cavernomas are rare neurovascular lesions, encountered in up to 10% of patients harboring vascular abnormalities of the CNS. Cavernomas consist of dilated thin-walled sinusoids or caverns covered by a single layer of endothelium. Due to advancements in neuroradiology, the number of cavernoma patients coming to be evaluated in neurosurgical practice is increasing. In the present work, we summarized our results on the treatment of cavernomas. Particular attention was paid to uncommon locations or insufficiently investigated cavernomas, including 1. Intraventricular cavernomas; 2. Multiple cavernomas; 3. Spinal cavernomas; and 4. Temporal lobe cavernomas. After analyzing the patient series with these lesions, we concluded that: 1. IVCs are characterized by a high tendency to cause repetitive hemorrhages in a short period of time after the first event. In most patients, hemorrhages were not life-threatening. Surgery is indicated when re-bleedings are frequent and the mass-effect causes progressive neurological deterioration. Modern microsurgical techniques allow safe removal of the IVC, but surgery on fourth ventricle cavernomas carries increased risk of postoperative cranial nerve deficits. 2. In MC cases, when the cavernoma bleeds or generates drug-resistant epilepsy, microsurgical removal of the symptomatic lesion is beneficial to patients. In our series, surgical removal of the most active cavernoma usually the biggest lesion with signs of recent hemorrhage - was safe and prevented further bleedings. Epilepsy outcome showed the effectiveness of active treatment of MCs. However, due to the remaining cavernomas, epileptogenic activity can persist postoperatively, frequently necessitating long-term use of antiepileptic drugs. 3. Spinal cavernomas can cause severe neurological deterioration due to low tolerance of the spinal cord to mass-effect with progressive myelopathy. When aggravated by extralesional massive hemorrhage, neurological decline is usually acute and requires immediate treatment. Microsurgical removal of a cavernoma is effective and safe, improving neurological deficits. Sensorimotor deficits and pain improved postoperatively at a high rate, whereas bladder dysfunction remained essentially unchanged, causing social discomfort to patients. 4. Microsurgical removal of temporal lobe cavernomas is beneficial for patents suffering from drug-resistant epilepsy. In our series, 69% of patients with this condition became seizure-free postoperatively. Duration of epilepsy did not correlate with seizure prognosis. The most frequent disabling symptom at follow-up was memory disorder, considered to be the result of a complex interplay between chronic epilepsy and possible damage to the temporal lobe during surgery.

Pharmacogenetics of SLCO1B1: Population genetics and effect on statins

Kohonneiden kolesterolipitoisuuksien alentamisessa käytettävien statiinien hyödyt sydän- ja verisuonisairauksien estossa on vahvasti osoitettu ja niiden käyttö on niin Suomessa kuin muuallakin maailmassa kasvanut voimakkaasti – Suomessa statiininkäyttäjiä on noin 600 000. Statiinilääkitys on pitkäaikaisessakin käytössä melko hyvin siedetty, mutta yleisimpinä haittavaikutuksina voi ilmetä lihasheikkoutta, -kipua ja -kramppeja, jotka voivat edetä jopa henkeä uhkaavaksi lihasvaurioksi. Lihashaittariski suurenee suhteessa statiiniannokseen ja plasman statiinipitoisuuksiin. Statiinien plasmapitoisuuksissa, tehossa ja haittavaikutusten ilmenemisessä on suuria potilaskohtaisia eroja. SLCO1B1-geenin koodaama OATP1B1-kuljetusproteiini kuljettaa monia elimistön omia aineita ja lääkeaineita verenkierrosta solukalvon läpi maksasoluun, mm. statiineja, joiden kolesterolia alentava vaikutus ja poistuminen elimistöstä tapahtuvat pääosin maksassa. Erään SLCO1B1-geenin nukleotidimuutoksen (c.521T>C) tiedetään heikentävän OATP1B1:n kuljetustehoa. Tässä väitöskirjatyössä selvitettiin SLCO1B1-geenin perinnöllistä muuntelua suomalaisilla ja eri väestöissä maailmanlaajuisesti. Lisäksi selvitettiin SLCO1B1:n muunnosten vaikutusta eri statiinien pitoisuuksiin (farmakokinetiikka) ja vaikutuksiin (farmakodynamiikka) sekä kolesteroliaineenvaihduntaan. Näihin tutkimuksiin valittiin SLCO1B1-genotyypin perusteella terveitä vapaaehtoisia koehenkilöitä, joille annettiin eri päivinä kerta-annos kutakin tutkittavaa statiinia: fluvastatiinia, pravastatiinia, simvastatiinia, rosuvastatiinia ja atorvastatiinia. Verinäytteistä määritettiin plasman statiinien ja niiden aineenvaihduntatuotteiden sekä kolesterolin ja sen muodostumista ja imeytymistä kuvaavien merkkiaineiden pitoisuuksia. Toiminnallisesti merkittävien SLCO1B1-geenimuunnosten esiintyvyydessä todettiin suuria eroja eri väestöjen välillä. Suomalaisilla SLCO1B1 c.521TC-genotyypin (geenimuunnos toisessa vastinkromosomissa) esiintyvyys oli noin 32 % ja SLCO1B1 c.521CC-genotyypin (geenimuunnos molemmissa vastinkromosomeissa) esiintyvyys noin 4 %. Globaalisti geenimuunnosten esiintyvyys korreloi maapallon leveyspiirien kanssa siten, että matalaan transportteriaktiivisuuteen johtavat muunnokset olivat yleisimpiä pohjoisessa ja korkeaan aktiivisuuteen johtavat päiväntasaajan lähellä asuvilla väestöillä. SLCO1B1-genotyypillä oli merkittävä vaikutus statiinien plasmapitoisuksiin lukuun ottamatta fluvastatiinia. Simvastatiinihapon plasmapitoisuudet olivat keskimäärin 220 %, atorvastatiinin 140 %, pravastatiinin 90 % ja rosuvastatiinin 70 % suuremmat c.521CC-genotyypin omaavilla koehenkilöillä verrattuna normaalin c.521TT-genotyypin omaaviin. Genotyypillä ei ollut merkittävää vaikutusta minkään statiinin tehoon tässä kerta-annostutkimuksessa, mutta geenimuunnoksen kantajilla perustason kolesterolisynteesinopeus oli suurempi. Tulokset osoittavat, että SLCO1B1 c.521T>C geenimuunnos on varsin yleinen suomalaisilla ja muilla ei-afrikkalaisilla väestöillä. Tämä geenimuunnos voi altistaa erityisesti simvastatiinin, mutta myös atorvastatiinin, pravastatiinin ja rosuvastatiinin, aiheuttamille lihashaitoille suurentamalla niiden plasmapitoisuuksia. SLCO1B1:n geenimuunnoksen testaamista voidaan tulevaisuudessa käyttää apuna valittaessa sopivaa statiinilääkitystä ja -annosta potilaalle, ja näin parantaa sekä statiinihoidon turvallisuutta että tehoa.