Investigation on key molecular targets responsible for antidiabetic properties of Symplocos cochinchinensis (Lour.) S. Moore

Diabetes mellitus is a heterogeneous metabolic disorder characterized by hyperglycemia with disturbances in carbohydrate, protein and lipid metabolism resulting from defects in insulin secretion, insulin action or both. Currently there are 387 million people with diabetes worldwide and is expected to affect 592 million people by 2035. Insulin resistance in peripheral tissues and pancreatic beta cell dysfunction are the major challenges in the pathophysiology of diabetes. Diabetic secondary complications (like liver cirrhosis, retinopathy, microvascular and macrovascular complications) arise from persistent hyperglycemia and dyslipidemia can be disabling or even life threatening. Current medications are effective for control and management of hyperglycemia but undesirable effects, inefficiency against secondary complications and high cost are still serious issues in the present prognosis of this disorder. Hence the search for more effective and safer therapeutic agents of natural origin has been found to be highly demanding and attract attention in the present drug discovery research. The data available from Ayurveda on various medicinal plants for treatment of diabetes can efficiently yield potential new lead as antidiabetic agents. For wider acceptability and popularity of herbal remedies available in Ayurveda scientific validation by the elucidation of mechanism of action is very much essential. Modern biological techniques are available now to elucidate the biochemical basis of the effectiveness of these medicinal plants. Keeping this idea the research programme under this thesis has been planned to evaluate the molecular mechanism responsible for the antidiabetic property of Symplocos cochinchinensis, the main ingredient of Nishakathakadi Kashayam, a wellknown Ayurvedic antidiabetic preparation. A general introduction of diabetes, its pathophysiology, secondary complications and current treatment options, innovative solutions based on phytomedicine etc has been described in Chapter 1. The effect of Symplocos cochinchinensis (SC), on various in vitro biochemical targets relevant to diabetes is depicted in Chapter 2 including the preparation of plant extract. Since diabetes is a multifactorial disease, ethanolic extract of the bark of SC (SCE) and its fractions (hexane, dichloromethane, ethyl acetate and 90 % ethanol) were evaluated by in vitro methods against multiple targets such as control of postprandial hyperglycemia, insulin resistance, oxidative stress, pancreatic beta cell proliferation, inhibition of protein glycation, protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) and dipeptidyl peptidase-IV (DPPxxi IV). Among the extracts, SCE exhibited comparatively better activity like alpha glucosidase inhibition, insulin dependent glucose uptake (3 fold increase) in L6 myotubes, pancreatic beta cell regeneration in RIN-m5F and reduced triglyceride accumulation in 3T3-L1 cells, protection from hyperglycemia induced generation of reactive oxygen species in HepG2 cells with moderate antiglycation and PTP-1B inhibition. Chemical characterization by HPLC revealed the superiority of SCE over other extracts due to presence of bioactives (beta-sitosterol, phloretin 2’glucoside, oleanolic acid) in addition to minerals like magnesium, calcium, potassium, sodium, zinc and manganese. So SCE has been subjected to oral sucrose tolerance test (OGTT) to evaluate its antihyperglycemic property in mild diabetic and diabetic animal models. SCE showed significant antihyperglycemic activity in in vivo diabetic models. Chapter 3 highlights the beneficial effects of hydroethanol extract of Symplocos cochinchinensis (SCE) against hyperglycemia associated secondary complications in streptozotocin (60 mg/kg body weight) induced diabetic rat model. Proper sanction had been obtained for all the animal experiments from CSIR-CDRI institutional animal ethics committee. The experimental groups consist of normal control (NC), N + SCE 500 mg/kg bwd, diabetic control (DC), D + metformin 100 mg/kg bwd, D + SCE 250 and D + SCE 500. SCEs and metformin were administered daily for 21 days and sacrificed on day 22. Oral glucose tolerance test, plasma insulin, % HbA1c, urea, creatinine, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), albumin, total protein etc. were analysed. Aldose reductase (AR) activity in the eye lens was also checked. On day 21, DC rats showed significantly abnormal glucose response, HOMA-IR, % HbA1c, decreased activity of antioxidant enzymes and GSH, elevated AR activity, hepatic and renal oxidative stress markers compared to NC. DC rats also exhibited increased level of plasma urea and creatinine. Treatment with SCE protected from the deleterious alterations of biochemical parameters in a dose dependent manner including histopathological alterations in pancreas. SCE 500 exhibited significant glucose lowering effect and decreased HOMA-IR, % HbA1c, lens AR activity, and hepatic, renal oxidative stress and function markers compared to DC group. Considerable amount of liver and muscle glycogen was replenished by SCE treatment in diabetic animals. Although metformin showed better effect, the activity of SCE was very much comparable with this drug. xxii The possible molecular mechanism behind the protective property of S. cochinchinensis against the insulin resistance in peripheral tissue as well as dyslipidemia in in vivo high fructose saturated fat diet model is described in Chapter 4. Initially animal were fed a high fructose saturated fat (HFS) diet for a period of 8 weeks to develop insulin resistance and dyslipidemia. The normal diet control (ND), ND + SCE 500 mg/kg bwd, high fructose saturated fat diet control (HFS), HFS + metformin 100 mg/kg bwd, HFS + SCE 250 and HFS + SCE 500 were the experimental groups. SCEs and metformin were administered daily for the next 3 weeks and sacrificed at the end of 11th week. At the end of week 11, HFS rats showed significantly abnormal glucose and insulin tolerance, HOMA-IR, % HbA1c, adiponectin, lipid profile, liver glycolytic and gluconeogenic enzyme activities, liver and muscle triglyceride accumulation compared to ND. HFS rats also exhibited increased level of plasma inflammatory cytokines, upregulated mRNA level of gluconeogenic and lipogenic genes in liver. HFS exhibited the increased expression of GLUT-2 in liver and decreased expression of GLUT-4 in muscle and adipose. SCE treatment also preserved the architecture of pancreas, liver, and kidney tissues. Treatment with SCE reversed the alterations of biochemical parameters, improved insulin sensitivity by modifying gene expression in liver, muscle and adipose tissues. Overall results suggest that SC mediates the antidiabetic activity mainly via alpha glucosidase inhibition, improved insulin sensitivity, with antiglycation and antioxidant activities.

Die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls L1 in der Tumorprogression

Das neuronale Adhäsionsmolekül L1 wird neben den Zellen des Nervensystems auf vielen humanen Tumoren exprimiert und ist dort mit einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten assoziiert. Zusätzlich zu seiner Funktion als Oberflächenmolekül kann L1 durch membranproximale Spaltung in eine lösliche Form überführt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von L1 auf die Motilität von Tumorzellen untersucht. Lösliches L1 aus Asziten führte zu einer Integrin-vermittelten Zellmigration auf EZM-Substraten. Derselbe Effekt wurde durch Überexpression von L1 in Tumorlinien beobachtet. Weiterhin führt die L1-Expression zu einer erhöhten Invasion, einem verstärkten Tumorwachstum in NOD/SCID Mäusen und zur konstitutiven Aktivierung der MAPK ERK1/2. Eine Mutation in der zytoplasmatischen Domäne von hL1 (Thr1247Ala/Ser1248Ala)(hL1mut) führte hingegen zu einer Blockade dieser Funktionen. Dies weist daraufhin, dass nicht nur lösliches L1, sondern auch die zytoplasmatische Domäne von L1 funktionell aktiv ist. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Mechanismus, der L1-vermittelten Signaltransduktion untersucht. Die zytoplasmatische Domäne von L1 gelangt nach sequenzieller Proteolyse durch ADAM und Presenilin-abhängiger γ-Sekretase Spaltung in den Zellkern. Diese Translokation im Zusammenspiel mit der Aktivierung der MAPK ERK1/2 durch L1-Expression führt zu einer L1-abhängigen Genregulation. Die zytoplasmatische Domäne von hL1mut konnte ebenfalls im Zellkern detektiert werden, vermittelte jedoch keine Genregulation und unterdrückte die ERK1/2 Phosphorylierung. Die L1-abhängige Induktion von ERK1/2-abhängigen Genen wie Cathepsin B, β3 Integrin und IER 3 war in Zellen der L1-Mutante unterdrückt. Die Expression des Retinsäure-bindenden Proteins CRABP-II, welches in hL1 Zellen supprimiert wird, wurde in der L1-Mutante nicht verändert. Weitere biochemische Untersuchungen zeigen, dass die zytoplasmatische Domäne von L1 Komplexe mit Transkriptionsfaktoren bilden kann, die an Promoterregionen binden können. Die dargestellten Ergebnisse belegen, dass L1-Expression in Tumoren an drei Funktionen beteiligt ist; (i) L1 erhöht Zellmotilität, (ii) fördert Tumorprogression durch Hochregulation von pro-invasiven und proliferationsfördernden Genen nach Translokation in den Nukleus und (iii) schützt die Zellen mittels Regulation pro- bzw. anti-apoptotischer Gene vor Apoptose. Die mutierte Phosphorylierungsstelle im L1-Molekül ist essentiell für diese Prozesse. Die Anwendung neuer Therapien für Patienten mit L1-positiven Karzinomen kann mit Hinblick auf die guten Erfolge der Antikörper-basierenden Therapie mit dem mAk L1-11A diskutiert werden.

Conducta suicida y consumo de alcohol y marihuana

En la actualidad tanto el consumo de alcohol y marihuana, como las conductas suicidas (ideación e intención suicida) en adultos jóvenes, constituyen un problema de salud pública cuyo impacto a nivel social y emocional, irrumpe el estilo de vida no sólo de quien es consumidor y lleva a cabo conductas suicidas sino al núcleo familiar y social circundante. Hay una especial preocupación por el temprano consumo de estas sustancias, oscilando entre los 15 años en el caso de los hombres y en las mujeres a los 18 años. El objetivo de esta revisión teórica es revisar la evidencia teórica y empírica sobre la conducta suicida (ideación e intención) y el consumo de alcohol y marihuana en adolescentes y adultos jóvenes. Entre otros, los resultados muestran que el consumo de alcohol y la conducta suicida están relacionados y que no hay evidencia empírica sobre la relación entre el consumo de marihuana y esta conducta.

Ideación suicida y algunos factores biopsicosociales asociados con estas en pacientes adultos con leucemia, linfomas, cáncer gástrico o cáncer colorrectal Informe de investigación

El cáncer es una de las enfermedades con mayor impacto en la población mundial, debido a que genera alteraciones en las áreas de ajuste de los individuos, su núcleo familiar y social circundante. El presente estudio tiene como objetivo establecer la prevalencia de ideación suicida en pacientes con cáncer de tejidos blandos (leucemias y linfomas) y cáncer gástrico (colorectal). Fue un estudio exploratorio descriptivo, de la línea de investigación en Psicooncología y Cuidado Paliativo a la cual pertenece el proyecto: “Conducta suicida (ideación suicida, intención suicida y suicidio frustrado) y factores biopsicosociales asociadas a esta en pacientes con cáncer”. La población que participó en este estudio fueron pacientes adultos del Centro de Investigaciones oncológicas de la clínica San Diego CIOSAD. De esta investigación se puede concluir que la prevalencia de ideación suicida en pacientes con estos tipos de cáncer es de 4.9% (N=10). Los factores asociados a la ideación suicida fueron: número de hijos, dolor y ansiedad en la última semana y estrato socioeconómico

Prevalencia de ideación suicida y factores de riesgo para el suicidio en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer.

determinar la prevalencia de ideación suicida y factores asociados en una muestra voluntaria de 114 pacientes oncológicos adultos. Método: Se entrevistaron los pacientes y se evaluó la presencia de ideación suicida (Escala de ideación suicida), depresión (Inventario de Depresión de Beck) y desesperanza (Escala de desesperanza de Beck). Resultados: La prevalencia de ideación suicida fue de 23,7%, se observaron altos niveles de depresión y desesperanza; así como asociación estadísticamente significativa entre ideación suicida y depresión. Conclusión: Se identificó la importancia de la intervención psicológica en los pacientes oncológicos.

Análisis descriptivo del costo de la atención y prevención del intento suicida en adolescentes 2010

Introducción: El suicidio es un problema de salud pública mundial. En Colombia los jóvenes son la población más vulnerable. Son evidentes las importantes pérdidas desde el punto de vista moral, pero también son considerables los gastos de dinero que éste genera. No hay evidencia disponible del costo de la atención, ni de la prevención del intento de suicidio en el país. Es pertinente hacer cuantificaciones del costo de la atención y prevención del intento de suicidio, para lograr una mejor administración de recursos. El objetivo de este estudio es cuantificar los costos directos promedio derivados de la atención médica del intento de suicidio en una clínica infantil y compararlos con los costos de una estrategia de prevención primaria (programa TeenScreen) implementada en un colegio durante el 2010 en Bogotá, en menores de 18 años. Métodos: Estudio descriptivo, transversal, que cuantifica y promedia costos médicos directos de la atención y del programa de prevención; con base en costos tarifarios. Resultados: El costo promedio para la atención de pacientes con diagnóstico de intento de suicidio y para el programa de prevención fue de $1,745,612 pesos Colombianos (n=41) y de $68,536 (n= 171) respectivamente. Casi la mitad del costo para internación fue invertido en pacientes que requirieron hospitalización en Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico (UCIP) el costo promedio para atención de estos pacientes fue de $12,518,888. Discusión: La prevención del intento de suicidio resulta menos costosa que su atención hospitalaria, especialmente si se requiere UCIP.

Factores de riesgo de suicidio en mujeres con cáncer de mama

El cáncer de mama es uno de los diagnósticos oncológicos más frecuentes y con altas tasas de mortalidad en mujeres a nivel mundial, en específico con mayor incidencia en países del este de Europa, Asia y Latinoamérica. Su impacto trasciende el aspecto físico y afectando igualmente el área social y psicológica de estas mujeres, generando estados afectivos disfuncionales (depresión, ansiedad, estrés postraumático, conductas suicidas) que afectan su calidad de vida. La literatura reporta que el suicidio en pacientes con cáncer es 2 veces mayor que en la población general, reconociendo dentro de los grupos vulnerables a los pacientes con cáncer de mama. Objetivo: realizar una revisión de la literatura científica producida entre 2002 – 2012, sobre los factores de riesgo de suicidio en mujeres con cáncer de mama. Método: se revisaron 121 artículos científicos obtenidos en bases de datos especializadas. Resultados: En efecto, estas mujeres tienen factores de riesgo para el suicidio (raza, comorbilidad médica y psiquiátrica, miedo a la recidiva, estadios avanzados de la enfermedad, alteraciones en la imagen corporal, cambios en el rol social y efectos secundarios de los tratamientos oncológicos). Conclusiones: durante el curso de la enfermedad se presentan diversos factores biopsicosociales que pueden conducir a la ideación o a la intención suicida. Por lo anterior, es necesario incorporar en la atención psicológica de las mujeres con cáncer de mama la evaluación y la intervención de la conducta suicida y continuar profundizando en el estudio de este fenómeno cuyos efectos son deletéreos para el bienestar del paciente oncológico.

Diseño de un modelo de intervención del suicidio en niños y adolescentes

Resumen El objetivo de este estudio fue el de diseñar un modelo de intervención para la prevención del suicidio en la población escolar de niños y adolescentes, con 72 participantes de un colegio público y un colegio privado de la ciudad de Bogotá. Se caracterizó el suicidio en la ciudad de Bogotá en los últimos nueve años, los aspectos legales, se analizaron algunos modelos de prevención, se identificaron los principales factores de riesgo y factores protectores y se propusieron estrategias para su prevención. Este modelo está basado en la administración social del riesgo y los factores protectores y de riesgo, susceptibles de modificación. Se realizó una prueba de tamizaje y fueron utilizados: el Inventario de depresión infantil (CDI de Kovacs), la escala de desesperanza de Beck y la escala de ansiedad para niños y adolescentes de Spence, validadas a nivel internacional. Se observó una correlación positiva (0.490) mediante el coeficiente de rangos de Spearman, con una significación de 0,01 (bilateral) para los tres factores de riesgo. Se hace entrega de un manual de instrucción para la intervención temprana del suicidio en esta población y un folleto informativo dirigido a padres de familia sobre los factores de riesgo y factores protectores. A partir de esto se plantean implicaciones futuras.

Current status of knowledge about suicide in people with cancer

Aim: To review the current knowledge about suicide in cancer patients. Method: We searchedspecialized databases using keywords for articles published in the last two decades (1990-2010),and compiled and reviewed them in order to: indicate the prevalence of suicide in cancer patientsworldwide and in Colombia, differentiating the data by sex and age; establish the types of cancerthat are associated with suicide, identify risk factors for committing or considering suicide andpresent the strategies of professional and psychological intervention directed at cancer patientswith suicidal ideation and suicide attempts. The present article is a review of the information on thesubject. Results: We found that: in cancer patients, the suicide rate is two times higher thanin the general population; depression, suicidal ideation and location of cancer are some of therisk factors for suicide, and there is a lack of published guidelines for professional managementof the suicidal patient with cancer. Conclusion: The need to carry out research on the topic ofsuicide in cancer patients was established.

The Agendas of The Stream

The new tech has introduced the traits of the hypermedia, interactivity and convergence in the journalism field. Moreover, it has involved the emergence of new media and changes in the informative contents. In 2006 Al Jazeera in English was created for covering the underreported regions, inasmuch as new media arise, new contents do so, thus, the research examines the agendas of The Stream, the TV show from Al Jazeera that relies heavily on social networks.

Modelo de gestión del conocimiento para una empresa del sector de insumos químicos para la industria farmacéutica, cosmética y de alimentos: caso Disaromas S.A.

La creación de conocimiento al interior de las organizaciones es visible mediante la dirección adecuada del conocimiento de los individuos, sin embargo, cada individuo debe interactuar de tal manera que forme una red o sistema de conocimiento organizacional que consolide a largo plazo las empresas en el entorno en el que se desenvuelven. Este documento revisa elementos centrales acerca de la gestión de conocimiento visto desde varios autores y perspectivas e identifica puntos clave para diseñar un modelo de gestión de conocimiento para una empresa del sector de insumos químicos para la industria farmacéutica, cosmética y de alimentos de la ciudad de Bogotá.

Análisis bibliométrico de depresión infantil

El objetivo de este estudio fue identificar las tendencias en la investigación de la depresión infantil mediante un análisis bibliométrico de artículos publicados entre enero de 2010 y enero de 2015, en las bases de datos EBSCO, Scopus y Scielo. Se incluyeron 146 artículos, escritos en inglés, español y portugués. En el trabajo se identifican los autores más productivos y las tendencias de los autores con respecto al sexo, profesión y producción; así como los países, instituciones y revistas que más publicaron sobre dicho trastorno. La edad y la ansiedad son las variables que con más frecuencia se asocian al tema; de igual forma, se identificó el Children Depression Inventory (CDI) como el instrumento más común para medir la depresión infantil. En este periodo de tiempo destacan los artículos centrados en investigaciones sobre poblaciones con diferentes estados de salud, diseños correlacionales, de corte transversal y escritos por múltiples autores. Al analizar los resultados obtenidos se observa un creciente interés y preocupación de los investigadores por conocer la frecuencia de los trastornos del estado de ánimo y más específicamente de la depresión en niños, y la asociación e influencia que esta puede tener para su desarrollo.

Doctors´ remuneration schemes and hospital competition in two-sided markets with common network externalities

This paper uses a two-sided market model of hospital competition to study the implications of di§erent remunerations schemes on the physiciansí side. The two-sided market approach is characterized by the concept of common network externality (CNE) introduced by Bardey et al. (2010). This type of externality occurs when occurs when both sides value, possibly with di§erent intensities, the same network externality. We explicitly introduce e§ort exerted by doctors. By increasing the number of medical acts (which involves a costly e§ort) the doctor can increase the quality of service o§ered to patients (over and above the level implied by the CNE). We Örst consider pure salary, capitation or fee-for-service schemes. Then, we study schemes that mix fee-for-service with either salary or capitation payments. We show that salary schemes (either pure or in combination with fee-for-service) are more patient friendly than (pure or mixed) capitations schemes. This comparison is exactly reversed on the providersíside. Quite surprisingly, patients always loose when a fee-for-service scheme is introduced (pure of mixed). This is true even though the fee-for-service is the only way to induce the providers to exert e§ort and it holds whatever the patientsívaluation of this e§ort. In other words, the increase in quality brought about by the fee-for-service is more than compensated by the increase in fees faced by patients.

Apoyo social e ideación suicida en pacientes con cáncer

El diagnóstico de cáncer ha sido asociado con un alto riesgo de presentar ideación suicida en comparación con la población no oncológica, sin embargo se ha considerado al apoyo social como un factor protector para la ocurrencia de esta conducta. La presente investigación tuvo como objetivo identificar la relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida en 90 pacientes oncológicos adultos en Bogotá, bajo la hipótesis de que a mayor apoyo social percibido, menor presencia de ideación suicida. Se midió la variable de apoyo social a través del cuestionario Duke UNC y la ideación suicida a través de cuatro instrumentos: Escala de Ideación Suicida (SSI), Escala de Desesperanza de Beck (BHS), el ítem 9 del Inventario de Depresión de Beck (BDI-IA) y una entrevista semiestructurada. Los resultados mostraron que no existe relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida. Por otro lado se identificó una prevalencia de suicidio entre 5,6% y 22,77%, confirmando que el paciente con cáncer considera el suicidio y es fundamental evaluar esta variable en esta población. Se considera importante continuar con la realización de investigaciones que permitan generalizar los resultados a la población oncológica colombiana.

Does uncertainty cause inertia in decision making? An experimental study of the role of regret aversion and indecisiveness

Previous research has shown that often there is clear inertia in individual decision making---that is, a tendency for decision makers to choose a status quo option. I conduct a laboratory experiment to investigate two potential determinants of inertia in uncertain environments: (i) regret aversion and (ii) ambiguity-driven indecisiveness. I use a between-subjects design with varying conditions to identify the effects of these two mechanisms on choice behavior. In each condition, participants choose between two simple real gambles, one of which is the status quo option. I find that inertia is quite large and that both mechanisms are equally important.