Expression of human DEC-205 (CD205) multilectin receptor on leukocytes

DEC-205 (CD205) belongs to the macrophage mannose receptor family of C-type lectin endocytic receptors and behaves as an antigen uptake/processing receptor for dendritic cells (DC). To investigate DEC-205 tissue distribution in human leukocytes, we generated a series of anti-human DEC-205 monoclonal antibodies (MMRI-5, 6 and 7), which recognized epitopes within the C-type lectin-like domains 1 and 2, and the MMRI-7 immunoprecipitated a single similar to 200 kDa band, identified as DEC-205 by mass spectrometry. MMRI-7 and another DEC-205 mAb (MG38), which recognized the epitope within the DEC-205 cysteine-rich and fibronectin type II domain, were used to examine DEC-205 expression by human leukocytes. Unlike mouse DEC-205, which is reported to have predominant expression on DC, human DEC-205 was detected by flow cytometry at relatively high levels on myeloid blood DC and monocytes, at moderate levels on B lymphocytes and at low levels on NK cells, plasmacytoid blood DC and T lymphocytes. MMRI-7 F(ab')(2) also labeled monocytes, B lymphocytes and NK cells similarly excluding reactivity due to non-specific binding of the mAb to Fc gamma R. Tonsil mononuclear cells showed a similar distribution of DEC-205 staining on the leukocytes. DEC-205-specific semiquantitative immunoprecipitation/western blot and quantitative reverse transcriptase-PCR analysis established that these leukocyte populations expressed DEC-205 protein and the cognate mRNA. Thus, human DEC-205 is expressed on more leukocyte populations than that were previously assumed based on mouse DEC-205 tissue localization studies. The broader DEC-205 tissue expression in man is relevant to clinical DC targeting strategies and DEC-205 functional studies.

IL10 and IL12B polymorphisms each influence IL-12p70 secretion by dendritic cells in response to LPS

Dendritic cells (DC) are the main producers of the cytokine IL-12p70, through which they play a direct role in the development of IFN-gamma-secreting Th1 cells, costimulation of CTL differentiation and NK-cell activation. In contrast, IL-10, which is also produced by DC, negatively regulates IL-12 production. IL-12p70 production varies widely between individuals, and several polymorphisms in the gene encoding IL-12p40 (IL12B) have been identified that influence susceptibility and severity of infectious, autoimmune and neoplastic disease. Here we show that polymorphisms not only of IL12B, but also in the IL10 promoter, influence IL-12p70 secretion by monocyte-derived DC in response to LPS. Although IL12B promoter homozygotes were prone to making more IL-12p70, presence of the IL10 high genotype restricted IL-12p70 production in these individuals. These observations provide a further genetic control of IL-12p70 regulation and emphasize the complexity of production of this cytokine. They also suggest genotypes that might influence the outcome of DC immunotherapy.

Evidence for microsatellite instability in bilateral breast carcinomas

The molecular pathogenesis of various categories of breast cancer (BC) has been well described, but surprisingly few reports have appeared on analysis of somatic mutations in bilateral BC. We have performed a polymerase chain reaction (PCR)-driven investigation of chromosomal regions showing common loss of heterozygosity (LOH) in 23 cases (46 rumors) from patients diagnosed with bilateral BC, LOH was observed in 15/46 (33%) informative tumors for chromosome 1p, 5/32 (16%) for 5q, 12/44 (27%) for 11q, 15/40 (38%) for 13q and 4/24 (17%) for 17p. These values are within the range of interlaboratory variations reported fur unilateral BC, There was no strong evidence for concordance of LOH within the same patient for any of the chromosomal loci tested. Atypical for breast carcinomas, 7/46 (15%) turners accumulated a high frequency (ranging from 11 to 29%) of shortened dinucleotide CA repeats, implying microsatellite instability (MI). Further analysis with the highly informative BAT-26 marker allowed for the classification of two of these tumors as having a replication error positive (RER+/MSI-H) phenotype, whereas the remaining five carcinomas harbored so-called borderline MI. Thus an involvement of both RER+ and borderline MI appears to be a distinct feature of bilateral breast carcinomas compared to unilateral lesions. (C) 2000 Elsevier Science Ireland Ltd. All rights reserved.

Investigation into the mechanisms responsible for muscle atrophy in cancer cachexia

Cachexia inducing tumours are known to produce a glycoprotein called proteolysis inducing factor (PIF), which induces skeletal muscle atrophy via increased protein degradation and decreased protein synthesis. The objective of this study was to investigate the signalling pathway by which PIF reduces protein synthesis in skeletal muscle and to determine the link, if any, to the ability to induce protein degradation. In murine myotubes PIF induced an increase in expression of the active form of the dsNRA dependent protein kinase (PKR), as well as the phosphorylated form of the translation initiator elF2a, possibly through the release of calcium, at the same concentration as that inhibiting protein synthesis. Inhibition of PKR reversed the inhibition of protein synthesis by PIF and also the induction of protein degradation through the ubiquitin-proteasome pathway by a reduction in the nuclear migration of NK-?B. The expression of phosphorylated forms of PKR and elF2a was also increased in the muscle of cancer patients experiencing weight loss, and in gastrocnemius muscle of mice bearing the cachexia inducing MAC16 tumour, as well as in the tumour itself. Treatment of mice bearing the MAC16 tumour with a PKR inhibitor attenuated muscle atrophy and inhibited tumour growth, through the inactivation of PKR and the consequent reduction of nuclear accumulation of NF-?B. A decreased translational efficiency of the elF-4F complex of initiation factors through dephosphorylation of 4E-BP1 and an increase eEF2 phosphorylation was seen in response to PIF in vitro. The same pattern of events also occurred in gastrocnemius muscle of mice bearing the MAC16 tumour demonstrating weight loss, where a depression of mTOR and p70S6K activation was also observed as weight loss increased.

NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells

Cellular senescence is a stress response mechanism that limits tumorigenesis and tissue damage. Induction of cellular senescence commonly coincides with an immunogenic phenotype that promotes self-elimination by components of the immune system, thereby facilitating tumor suppression and limiting excess fibrosis during wound repair. The mechanisms by which senescent cells regulate their immune surveillance are not completely understood. Here we show that ligands of an activating Natural Killer (NK) cell receptor (NKG2D), MICA and ULBP2 are consistently up-regulated following induction of replicative senescence, oncogene-induced senescence and DNA damage - induced senescence. MICA and ULBP2 proteins are necessary for efficient NK-mediated cytotoxicity towards senescent fibroblasts. The mechanisms regulating the initial expression of NKG2D ligands in senescent cells are dependent on a DNA damage response, whilst continuous expression of these ligands is regulated by the ERK signaling pathway. In liver fibrosis, the accumulation of senescent activated stellate cells is increased in mice lacking NKG2D receptor leading to increased fibrosis. Overall, our results provide new insights into the mechanisms regulating the expression of immune ligands in senescent cells and reveal the importance of NKG2D receptor-ligand interaction in protecting against liver fibrosis.

A gazdasági válság és az EU közteherviselési gyakorlatának változása

A gazdasági világválság nem hagyta érintetlenül az Európai Unió tagállamait sem. A gazdasági teljesítmények jelentősen visszaestek, tömegesen szűntek meg vállalkozások, csökkent a foglalkoztatási ráta, felerősödtek a szociális feszültségek, s a nemzetállamok többségében megugrott a költségvetési hiány. A közösség meghatározó tagállamai viszonylag gyorsan reagáltak a világgazdasági válság kihívásaira, s az intézkedések között egyidejűleg találhatók gazdaságélénkítő, illetve költségvetési kiadásokat csökkentő elemek. Szerzőnk – a BCE tudományos kutatója, az APEH volt elnöke – azt vizsgálja, hogy az EU-27 országok válságkezelő tevékenységében milyen szerepet kaptak a közvetett szabályozási eszközként működő adó- és járulékpolitikai intézkedések, illetve az életbe léptetett intézkedések miként érintik a közösség által korábban meghirdetett harmonizációs programokat.

Gazdasági kórkép alulnézetből I. rész (Syndrome of Hungarian Economy from Bottom-view – I. part)

A rendszerváltás utáni időszak gazdasági teljesítményei a beteljesült remények és a megvalósulatlan várakozások egymást követő hullámzásait takarják. A mögöttünk hagyott két évtized első felét a gazdasági szerkezetváltás, a piaci kapcsolatok módosulása, valamint új – többségében külföldi – befektetői csoportok megjelenése jellemezte, amelyek együttes hozadéka volt a gazdaság stabilizálódása, majd az új növekedési pályára állás. Az ezredfordulót követő évtized első felére azonban a külföldi befektetésekre alapozott gazdaságfejlesztési stratégia erejét vesztette, s a helyettesítésre szánt hazai kkv-szektor – a kiemelt támogatások és a kedvezmények ellenére – nem tudott a növekedés motorjává válni. Szerzőnk – a BCE tudományos kutatója és az APEH korábbi elnöke – a versenyszektor 2000–2008. évi pénzügyi beszámolói alapján a hazai vállalkozások demográfiai, teljesítményi és eredményességi jellemzőit vizsgálja, s két részből álló tanulmányában arra keresi a választ, hogy a várakozásoktól elmaradó működési eredményekben milyen szerepe lehet a gazdaságfejlesztési stratégia hiányának, a vállalkozási teljesítmények elégtelenségének, a tőkehiánynak, illetve a pénzügyi rendszer torzulásainak. Szerkesztőségünk a tanulmányt olyan vitaindítónak tekinti, ami széles érdeklődésre tarthat számot, s szívesen vállalkozunk arra, hogy közreadunk minden jobbító szándékú gondolatot. _______ The economic performance during the transition period was characterized by the alternations of fulfilled hopes and unrealized expectations. The economic restructuring and changes in market relations took place during the first decade, while new – mostly foreign – investment groups entered on the new market. As a result the economy was stabilized and was put to a new growth path. But after the millennium the foreign investment based economy development strategy was no more adequate. The new engine for the growth should have been the domestic small and medium enterprise sector (SME), but despite the subsidies this sector was not strengthened to take this role. The author – the researcher of BCE, and the ex-president of APEH – analyses the characteristics of the domestic business demography, performance and effectiveness, based on the 2000–2008 annual financial statements of the business sector. The two-part study seeks the reason for the disappointing operation results. What role take in this phenomena the absence of economic strategy, the deficiency of business performance, the lack of capital and the financial distortions of the system. Our editorial intend this study as a debate for the public, and we would publish the ideas which improves this relevant topic.

Kereslet-előrejelzés sporadikus keresletű termékekre: Egy gyógyszer-nagykereskedelmi vállalat esettanulmánya (Forecasting of Sporadic Products - A Case Study of a Pharmaceutical Wholesaler Company)

A vállalatok jelentős része szembesül azzal, hogy termékei jelentős része iránt viszonylag kevés alkalommal jelentkezik kereslet. Ebből következik, hogy az ilyen termékekre a klasszikus előrejelzési módszerek, mint pl. a mozgó átlag számítása, vagy az exponenciális simítás nem alkalmazható. Azon termékeket, amelyek iránt viszonylag ritkán jelenik meg kereslet, sporadikus keresletű termékeknek nevezzük. A megkülönböztetés a sporadikus és nem sporadikus termékek között sokszor csak hüvelykujj szabály alapján állapítható meg, de erre vonatkozóan a szakirodalomban találunk iránymutatást. A nemzetközi szakirodalomban már megjelentek olyan új kereslet-előrejelzési módszerek, melyeket kimondottan az ilyen, sporadikus kereslettel rendelkező termékek estében javasoltak. Cikkünk célja, hogy ezeket a szakirodalmi ajánlásokat egy konkrét hazai vállalat valós adatain esettanulmány jelleggel tesztelje. A nemzetközi szakirodalomban is ritkán publikálnak tudományos dolgozatokat, amelyek ezt a témakört valós alkalmazási környezetben tárgyalják; ismereteink szerint magyar nyelven erről tudományos dolgozat pedig még nem született. Elméleti bevezetőnk után egy gyógyszer-nagykereskedelmi vállalatnál valós adatait használva vizsgáljuk a kérdéskört. Sor kerül a vállalat termékportfóliójának a kereslet-előrejelzés szempontjából történő tipizálására, majd sporadikus keresletű termékek keresletének előrejelzésére és ennek során a szakirodalomban az alkalmazandó módszerekre vonatkozó ajánlások vizsgálatára. _____ Significant numbers of companies have the problem that demand for their products are sporadic in nature. Demand of such products is not continual in time; its demand is diffused, is random with large proportion of zero values in the analyzed time series. The sporadic character of a demand pattern actually means that available information on the demand of previous selling periods is leaky resulting in lower quality of data available. In these cases traditional forecasting techniques do not result in reliable forecast. Special forecasting algorithms have been developed during the last decade dealing with this problem. The paper introduces these techniques and offers suggestions for application. It also presents the case study of a Hungarian pharmaceutical wholesaler company. Based on real data we develop a topology of the company's product portfolio, carry out forecasts using different techniques including those developed for products with sporadic demand and also analyze the quality of these forecasts.

A magyar vállalati menedzsment útkeresése a második világháború után (1945-82) – az olajipar példáján

A magyar menedzsment történetével, Dr. Dobák Miklós vezetésével foglalkozó OTKA kutatásunk (NK 100592) egyik tanulmányaként a második világháborút követő időszak sajátosságait mutatják be a következő oldalak, különös tekintettel arra, hogy a kor nyugati elméleti gondolkodásának milyen relevanciája érzékelhető a vasfüggöny mögötti Magyarországon. Az összetett módszertannal készülő munka jelen tanulmányban a vállalati menedzsment gyakorlatába enged betekintést egy olajipari esettanulmány segítségével. Módszertanilag a magyar olajipar egykori vezetőivel készített interjúk és vállalati dokumentációk képezik az elemzés kiindulópontját, az elemzés szempontjait pedig a nemzetközi menedzsment szakirodalom korabeli hangsúlyai adják. Az elkészült interjúkból vett számos idézet segítségével próbáltuk minél élőbbé, gazdagabbá tenni a munkát, hogy az egykori vezetők szavaival közvetlenül is érzékelhető legyen, milyen problémákkal milyen módon próbáltak szembenézni. A munka készítésekor nem lehetett figyelmen kívül hagyni azt a társadalmi-gazdasági kontextust, amelyben a magyar olajipari menedzsment dolgozott ebben az időben. Ennek a háttérnek az analitikus, összegző bemutatása nyitja a tanulmányt.

Marketing-tudás menedzsment a magyar nagyvállalatoknál. Kutatási összefoglaló vállalati szakemberek számára

A Budapesti Corvinus Egyetem Marketing Tanszéke hazánk egyik leghosszabb múltra visszatekintő marketing tanszéke. Az oktatott tantárgyak kínálata, az oktatók tudományos színvonala és létszáma, valamint a kutatási témák több területet átfogó jellege miatt ma is vezető szerepet tölt be. Tanszékünkön 2003 óta folynak marketing-tudás menedzsment témakörben kutatások, amelyeket a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János Kutatási Ösztöndíjprogramja az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok is támogatnak. A kutatásaink során több nemzetközi kutatócsoporttal, így a holland Groningen Egyetem, az amerikai University of Minnesota és a német Karlsruhe Institute of Technology kutatóival dolgozunk együtt. A témakörben végzett kutatási eredményeinket több rangos külföldi és hazai szakfolyóiratban és tudományos fórumon, például az Európai Marketing Akadémia konferenciáin publikáltuk. Összefoglalónkkal fel szeretnénk villantani azokat a legújabb tudományos eredményeinket, amelyek megítélésünk szerint a vállalatok számára a legfontosabbak lehetnek. Bízunk abban, hogy Önök is érdekesnek, gondolatébresztőnek és innovatívnak fogják tartani ezeket az eredményeket.

A banki hitelfelvevők rejtett gazdaságból származó jövedelme: Marketing megközelítés és empirikus kísérlet a kockázatkezelés szolgálatában

A rejtett gazdaság kiemelkedő makrogazdasági problémának tekinthető a kelet-közép európai társadalmakban, a széles terjedelemben ingadozó kutatási eredmények Magyarországon a GDP 20- 25%-ára becsülik az informális szektor méretét. A nem megfigyelt gazdaságból származó jövedelmek ugyanakkor potenciális üzleti lehetőségként is értelmezhetők a visszafogott hitelkihelyezési magatartással jellemezhető pénzintézetek számára. Tanulmányunkban a banki kockázatmenedzsment gyakorlati működését – a hitelképesség becslésének nem konvencionális, fogyasztói magatartás alapú megközelítésével – szándékoztuk támogatni. 1) Proxy változókat azonosítottunk, amelyek valószínűsítik a banki ügyfelek rejtett gazdasági érintettségét 2) Felállítottunk egy „a priori” fontossági sorrendet e változók között, 3) Megbecsültük az ügyfelek informális kifizetéseinek mértékét. Célkitűzéseink realizálásához interdiszciplináris szakirodalmi forrásfeldolgozást, valamint primer szakértői mélyinterjúkat és személyes megkérdezést alkalmaztunk. Pilot study-nk tapasztalatai szerint a rejtett gazdasági érintettséget valószínűsítő változók közül kiemelkednek a rendszeres kifizetési kötelezettséget jelentő tételek aránya a háztartás rendelkezésére álló jövedelemben, továbbá az informális kifizetések mintegy 20-33%-al növelhetik meg az ügyfelek hitelképességi limitét.

Immunocytes of the Atlantic bottlenose dolphin (Tursiops truncatus) and West Indian manatee (Trichechus manatus latirostris): Morphologic characterizations and correlations between healthy and disease states under free-ranging and captive conditions

Interest in the health of marine mammals has increased due, in part, to the attention given to human impact on the marine environment. Recent mass strandings of the Atlantic bottlenose dolphin (Tursiops truncatus) and rising mortalities of the endangered Florida manatee (Trichechus manatus latirostris) have raised questions on the extent to which pollution, infectious disease, "stress," and captivity influence the immune system of these animals. This study has provided the first in-depth characterization of immunocytes in the peripheral blood of dolphins (n = 190) and manatees (n = 56). Immunocyte morphology and baseline values were determined in clinically normal animals under free-ranging, stranded and captive living conditions as well as by age and sex. Additionally, immunocyte population dynamics were characterized in sick animals. This was accomplished with traditional cytochemical techniques and new lymphocyte phenotyping methodology which was validated in this study. Traditional cytochemical techniques demonstrated that blood immunocyte morphology and cell numbers are similar to terrestrial mammals with some notable exceptions. The manatee heterophilic granulocyte is a morphologically unique cell and probably functions similarly to the typical mammalian neutrophil. Eosinophils were rarely found in manatees but were uncommonly high in healthy and sick dolphins. Basophils were not identified. Manatees had higher total lymphocyte numbers compared to dolphins and most terrestrial mammals. Lymphocyte subsets identified in healthy animals included T$\rm\sb{h}$, T$\rm\sb{c/s}$, B and NK cells. Dolphin and manatee T and B cell values were higher than those reported in man and most terrestrial mammals. The manatee has extraordinarily high absolute numbers of circulating T$\rm\sb{h}$ cells which suggests an enhanced immunological response capability. With few exceptions, immunocyte types and absolute numbers were not significantly different between free-ranging, stranded and captive categories or between sex and age categories. The evaluation of immunocyte dynamics in various disease states demonstrated a wide variation in cellular responses which provided new insights into innate, humoral and cell-mediated immunity in these species. Additionally, this study demonstrated that lymphocyte phenotyping has diagnostic significance and could be developed into a potential indicator of immunocompetence in both free-ranging and captive dolphin and manatee populations.

Immunocytes of the Atlantic bottlenose dolphin (Tursiops truncatus) and West Indian manatee (Trichechus manatus latirostris) : morphologic characterizations and correlations between healthy and disease states under free-ranging and captive conditions

Interest in the health of marine mammals has increased due, in part, to the attention given to human impact on the marine environment. Recent mass strandings of the Atlantic bottlenose dolphin (Tursiops truncatus) and rising mortalities of the endangered Florida manatee (Trichechus manatus latirostris) have raised questions on the extent to which pollution, infectious disease, "stress," and captivity influence the immune system of these animals. This study has provided the first in-depth characterization of immunocytes in the peripheral blood of dolphins (n=180) and manatees (n=56). Immunocyte morphology and baseline values were determined in clinically normal animals under free-ranging, stranded and captive living conditions as well as by age and sex. Additionally, immuocyte population dynamics were characterized in sick animals. This was accomplished with traditional cytochemical techniques and new lymphocyte phenotyping methodology which was validated in this study. Traditional cytochemical techniques demonstrated that blood immunocyte morphology and cell numbers are similar to terrestrial mammals with some notable exceptions. The manatee heterophilic granulocyte is a morphologically unique cell and probably functions similarly to the typical mammalian neutrophil. Eosinophils were rarely found in manatees but were uncommonly high in healthy and sick dolphins. Basophils were not identified. Manatees had higher total lymphocyte numbers compared to dolphins and most terrestrial mammals. Lymphocyte subsets identified in healthy animals included Th, Tes, B and NK cells. Dolphin and manatee T and B cell values were higher than those reported in man and most terrestrial mammals. The manatee has extraordinarily high absolute numbers of circulating Th cells which suggests an enhanced immunological response capability. With few exceptions, immunocyte types and absolute numbers were not significantly different between free-ranging, stranded and captive categories or between sex and age categories. The evaluation of immunocyte dynamics in various disease states demonstrated a wide variation in cellular responses which provided new insights into innate, humoral and cell-mediated immunity in these species. Additionally, this study demonstrated that lymphocyte phenotyping has diagnostic significance and could be developed into a potential indicator of immunocompetence in both free-ranging and captive dolphin and manatee populations.

Impacto de la haploinsuficiencia de CD3 en la expresión y función del complejo TCR/CD3 en humanos y ratones

TCR/CD3 (αβTCRand γδTCR) complexes are members of a family of modular biosensors that are responsible for driving T-cell development, activation, and effector functions. They inform essential checkpoint decisions by relaying key information from their ligand-binding modules (TCR chains) to their signaling modules (CD3γε, CD3δε and CD3ζζ) and onto the intracellular signaling apparatus. Their actions shape the T-cell repertoire, as well as T-cell-mediated immunity; yet, the mechanisms that underlie their activity are still to be precisely determined. As with any molecular machine, understanding how they function depends critically on dissecting how their parts fit and work together. T-cell receptor immunodeficiencies (TCRID) are low-prevalence autosomal recessive diseases characterized by impaired surface TCR expression, frequently associated with peripheral blood T lymphocytopenia, severe combined ID (SCID) and (or) autoimmune symptoms, but not associated with B or natural killer (NK) lymphocytopenia. Several CD3, CD247, and TCR deficiencies have been described which can be classified as complete or partial according to the absence or presence of residual levels of the affected protein. Although rare and sometimes based on single cases, TCRID offer rich information about the underpinnings of human TCR structure and function, which in turn impact our understanding of T-cell development and function... NOTA 520 8 Las inmunodeficiencias humanas del receptor de antígeno de los linfocitos T (TCR) son enfermedades autosómicas recesivas con baja prevalencia, caracterizadas por un defecto de expresión del TCR asociado a una linfopenia T selectiva. La ausencia congénita de componentes del TCR tiene un impacto diferencial en el desarrollo y función de los linfocitos T, que depende de la cadena del TCR afectada y de la especie, siendo en algunos casos diferente en los pacientes humanos en comparación con los modelos en ratones. Las inmunodeficiencias del TCR han sido ampliamente estudiadas, en particular las de las sub-unidades CD3 del complejo receptor. En contraste, hasta ahora es muy poca la atención que se le ha prestado a los potenciales efectos de la haploinsuficiencia de componentes del TCR en el desarrollo, fenotipo y función de los linfocitos T. Esto es debido en gran parte al hecho de que los individuos haploinsuficientes (portadores de mutaciones nulas en heterocigosis) no presentan alteraciones obvias de la inmunidad mediada por células T o signos de enfermedad. En este trabajo se analiza por primera vez, en humanos y modelos de ratones, el impacto de la haploinsuficiencia de CD3 y CD3 en la expresión y funcionalidad del TCR, y su potencial relevancia en el desarrollo y función de los linfocitos T. Los resultados indican que la haploinsuficiencia de CD3 y, en menor medida, la de CD3causa una disminución en la expresión del TCR en la superficie de las células T y T, y provoca alteraciones claras en el desarrollo y función de los linfocitos T en ambas especies...

Rôle des tachykinines et de leurs récepteurs dans la régulation centrale de la fonction cardiovasculaire chez le rat normotendu et hypertendu

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.