Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety

Background and purpose: The major drug-metabolizing enzymes for the oxidation of oxycodone are CYP2D6 and CYP3A. A high interindividual variability in the activity of these enzymes because of genetic polymorphisms and/or drug-drug interactions is well established. The possible role of an active metabolite in the pharmacodynamics of oxycodone has been questioned and the importance of CYP3A-mediated effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone has been poorly explored. Experimental approach: We conducted a randomized crossover (five arms) double-blind placebo-controlled study in 10 healthy volunteers genotyped for CYP2D6. Oral oxycodone (0.2 mg·kg−1) was given alone or after inhibition of CYP2D6 (with quinidine) and/or of CYP3A (with ketoconazole). Experimental pain (cold pressor test, electrical stimulation, thermode), pupil size, psychomotor effects and toxicity were assessed. Key results: CYP2D6 activity was correlated with oxycodone experimental pain assessment. CYP2D6 ultra-rapid metabolizers experienced increased pharmacodynamic effects, whereas cold pressor test and pupil size were unchanged in CYP2D6 poor metabolizers, relative to extensive metabolizers. CYP2D6 blockade reduced subjective pain threshold (SPT) for oxycodone by 30% and the response was similar to placebo. CYP3A4 blockade had a major effect on all pharmacodynamic assessments and SPT increased by 15%. Oxymorphone Cmax was correlated with SPT assessment (ρS= 0.7) and the only independent positive predictor of SPT. Side-effects were observed after CYP3A4 blockade and/or in CYP2D6 ultra-rapid metabolizers. Conclusions and implications: The modulation of CYP2D6 and CYP3A activities had clear effects on oxycodone pharmacodynamics and these effects were dependent on CYP2D6 genetic polymorphism.

Vitamin E content in fish oil emulsion does not prevent lipoperoxidative effects on human colorectal tumors.

OBJECTIVE: The anticancer action exerted by polyunsaturated fatty acid peroxidation may not be reproduced by commercially available lipid emulsions rich in vitamin E. Therefore, we evaluated the effects of fish oil (FO) emulsion containing α-tocopherol 0.19 g/L on human colorectal adenocarcinoma cells and tumors. METHODS: HT-29 cell growth, survival, apoptosis, and lipid peroxidation were analyzed after a 24-h incubation with FO 18 to 80 mg/L. Soybean oil (SO) emulsion was used as an isocaloric and isolipidic control. In vivo, nude mice bearing HT-29 tumors were sacrificed 7 d after an 11-d treatment with intravenous injections of FO or SO 0.2 g ∙ kg(-1) ∙ d(-1) FO or SO to evaluate tumor growth, necrosis, and lipid peroxidation. RESULTS: The FO inhibited cell viability and clonogenicity in a dose-dependent manner, whereas SO showed no significant effect compared with untreated controls. Lipid peroxidation and cell apoptosis after treatment with FO 45 mg/L were increased 2.0-fold (P < 0.01) and 1.6-fold (P = 0.04), respectively. In vivo, FO treatment did not significantly affect tumor growth. However, immunohistochemical analyses of tumor tissue sections showed a decrease of 0.6-fold (P < 0.01) in the cell proliferation marker Ki-67 and an increase of 2.3-fold (P = 0.03) in the necrotic area, whereas malondialdehyde and total peroxides were increased by 1.9-fold (P = 0.09) and 7.0-fold (P < 0.01), respectively, in tumors of FO-treated compared with untreated mice. CONCLUSION: These results suggest that FO but not SO has an antitumor effect that can be correlated with lipid peroxidation, despite its vitamin E content.

Fragments d'un Coran.

Al-Qur'ān

Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety.

BACKGROUND AND PURPOSE: The major drug-metabolizing enzymes for the oxidation of oxycodone are CYP2D6 and CYP3A. A high interindividual variability in the activity of these enzymes because of genetic polymorphisms and/or drug-drug interactions is well established. The possible role of an active metabolite in the pharmacodynamics of oxycodone has been questioned and the importance of CYP3A-mediated effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone has been poorly explored. EXPERIMENTAL APPROACH: We conducted a randomized crossover (five arms) double-blind placebo-controlled study in 10 healthy volunteers genotyped for CYP2D6. Oral oxycodone (0.2 mg x kg(-1)) was given alone or after inhibition of CYP2D6 (with quinidine) and/or of CYP3A (with ketoconazole). Experimental pain (cold pressor test, electrical stimulation, thermode), pupil size, psychomotor effects and toxicity were assessed. KEY RESULTS: CYP2D6 activity was correlated with oxycodone experimental pain assessment. CYP2D6 ultra-rapid metabolizers experienced increased pharmacodynamic effects, whereas cold pressor test and pupil size were unchanged in CYP2D6 poor metabolizers, relative to extensive metabolizers. CYP2D6 blockade reduced subjective pain threshold (SPT) for oxycodone by 30% and the response was similar to placebo. CYP3A4 blockade had a major effect on all pharmacodynamic assessments and SPT increased by 15%. Oxymorphone C(max) was correlated with SPT assessment (rho(S)= 0.7) and the only independent positive predictor of SPT. Side-effects were observed after CYP3A4 blockade and/or in CYP2D6 ultra-rapid metabolizers. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: The modulation of CYP2D6 and CYP3A activities had clear effects on oxycodone pharmacodynamics and these effects were dependent on CYP2D6 genetic polymorphism.

La coordination scientifique dans les investigations criminelles: Proposition d'organisation, aspects éthiques ou de la nécessité d'un nouveau métier.

La criminalistique prend une place de plus en plus grande dans l'enquête judiciaire. Les enjeux scientifiques depuis la scène d'investigation jusqu'au procès pénal sont multiples. De nombreux intervenants sont amenés à se côtoyer : techniciens, scientifiques, médecins légistes, enquêteurs et magistrats. Des tensions sont perceptibles entre ceux-ci mais également quant à la place de la science dans le processus pénal. La raison principale de cette situation est que la prise en compte de l'indice matériel, dans l'enquête judiciaire et le procès pénal, n'est pas clairement établie. La formation des juristes et des enquêteurs ne leur permet pas de superviser les enquêtes scientifiques. Le rôle et la place des scientifiques dans l'enquête criminelle doivent être réexaminés. Par ailleurs, les méthodes de raisonnement en matière d'investigations scientifiques dans une affaire judiciaires sont complexes. Leur mauvaise appréhension participe aux tensions qui sont relevées. Ces méthodes doivent être approfondies. Le raisonnement médical constitue un modèle possible. Il s'enrichit de travaux menés en sémiotique. La résolution des tensions passe par la mise en place d'un nouveau personnage, le coordinateur criminalistique. Cela constitue un changement paradigmatique et une nouvelle activité scientifique complexe. Ce scientifique s'associe à l'enquêteur et au magistrat tout au long du processus judiciaire, depuis la scène d'investigation jusqu'au procès pénal. Ce paradigme s'impose quel que soit le modèle judiciaire, accusatoire ou inquisitoire et les structures institutionnelles. Cette thèse propose que ce coordinateur criminalistique soit un scientifique de haut niveau qui bénéficie d'une solide formation théorique et pratique. Cette approche est fondamentalement éthique car elle se focalise sur un témoin matériel, garantit la préservation des droits humains et définit un processus transparent et équilibré dans l'élaboration de la preuve.

Effets du stress sur l'évolution des représentations parentales au cours des 12 premiers mois de vie d'un enfant né avec une fente faciale = Stress influence on parental representations' development during the first year of a child born with a facial cleft

La venue au monde d'un enfant avec une fente faciale constitue un événement stressant, voire traumatique, pour les parents. Que ce soit à travers le risque de symptômes associés, la logistique d'alimentation ou par simples raisons d'esthétisme, de nombreuses personnes vivent l'annonce de la présence d'une fente faciale comme une intrusion brutale dans le vécu de la grossesse et une interruption momentanée de l'investissement représentationnel du foetus. À travers notre recherche, nous montrons qu'un haut stress n'influe pas forcément négativement sur le développement de la relation entre le parent et l'enfant et que, au contraire, dans le cas des pères, il peut contribuer à l'implication émotionnelle envers le bébé. Le moment de l'annonce de la malformation a aussi une importance dans les représentations à propos de l'enfant puisque si elle est faite durant la période prénatale, elle permet aux parents un réarrangement des représentations afin de mieux accueillir le bébé le jour de sa naissance. The birth of a child with a facial cleft is often seen as a very stressing event for both parents. Risks of comorbidity, difficulty in nutrition or just aesthetical reasons are frequently invoked while describing this moment. The announcement of the deformation is felt like a brutal intrusion in representations associated to pregnancy. Then, we can observe a kind of disinvestment of the coming baby. Through our study, we find that high stress has not always a bad issue on relationship between parents and infants. In contrary, this kind of chronic stress can preserve the well-being of the relationship, especially for fatherhood. The time of facial deformation announcement also plays its part in representations about the baby. Before birth, it opens room for reordering and modifying representations, then the baby will be accepted as it should be on his birthday.

Développement d'un Test Sérologique Contre le Virus de la Chorioméningite Lymphocytaire

Les Arenavirus sont une famille de virus à ARN très diversifiée avec plus de 23 espèces recensées dans le monde, divisées en deux Clades majeures (Emonet et al., 2009). Ils sont classifiés en Arenavirus du Nouveau Monde versus de l'Ancien Monde (Buchmeier, de la Torre, and Peters, 2007) (Fig. 1). Parmi les Arenavirus, sept sont connus pour être les agents causales de fièvres hémorragiques foudroyantes : Les virus Lassa, Junin, Machupo, Guanarito, Sabia, Chapare et Lujo. Les Arenavirus infectent, de façon spécifique, des espèces de rongeurs qui sont le réservoir naturel déterminant ainsi leur distribution géographique (Clegg, 2002). On retrouve le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) à la fois en Europe et aux Amériques. Le rongeur infecté est le vecteur de transmission à l'Homme. Les maladies associées aux infections par les Arenavirus hémorragiques ont un haut taux de mortalité allant de 15 à 30% et sont à haut risque épidémiologique en raison de l'absence de vaccin et de traitement efficace. Pour ces raisons, ces Arenavirus sont classifiés comme pathogènes à haut risque par le centre pour le contrôle des maladies (CDC) (Borio et al., 2002).

Consommation d'alcool, syndrome métabolique et diabète dans une population à consommation moyenne d'alcool élevée

ButsDans la littérature actuelle, peu d'études existent sur la relation entre la consommation d'alcool et le syndrome métabolique. Les quelques données disponibles sont contradictoires et très limitées chez les buveurs à haut risque. Quant au diabète, une association est connue entre la consommation à bas risque d'alcool et une prévalence diminuée de la maladie. Là encore, les données sur la consommation à haut risque sont très limitées. Par conséquent, notre but était d'étudier la relation entre la consommation d'alcool, le syndrome métabolique et le diabète dans la cohorte lausannoise (CoLaus), où la consommation moyenne d'alcool est nettement plus élevée que dans la plupart des études disponibles, notamment celles des États-Unis.MéthodesNous avons analysé les données de 6172 hommes et femmes, âgés de 35 à 75 ans. La consommation d'alcool a été catégorisée en 0,1-6, 7-13, 14-20, 21-27, 28-34 et >35 boissons par semaine ou comme non-buveurs (0), buveurs à bas risque (1-13), à risque moyen à élevé (14-34) et à très haut risque (>35). Nous avons confirmé la consommation d'alcool par la y- glutamyl transferase et la transferrine déficiente en hydrates de carbone (CDT). Après l'analyse des caractéristiques des groupes de consommateurs, nous avons utilisé des régressions multivariées pour évaluer la relation entre la consommation d'alcool, la prévalence du syndrome métabolique et du diabète ainsi que la résistance à l'insuline, déterminée par le modèle d'homéostasie de la résistance à l'insuline (HOMA-IR). Dans le modèle d'ajustement, nous avons inclus l'âge, le genre, le status tabagique, l'activité physique et le niveau de formation. Nous avons aussi comparé la relation du type d'alcool (vin, bière et spiritueux) avec le syndrome métabolique, le diabète et le HOMA-IR en testant l'hypothèse d'égalité de leurs coefficients de régression, après ajustement.RésultatsParmi les participants, 73% buvaient de l'alcool, 16% étant buveurs à risque moyen à élevé et 2% à risque très élevé. En analyse multivariée, la prévalence du syndrome métabolique et du diabète ainsi que le HOMA-IR moyen diminuaient avec la consommation d'alcool à bas risque et augmentaient avec la consommation à très haut risque, montrant une relation en U. La prévalence ajustée du syndrome métabolique était de 24% chez les non-buveurs, 19% chez les buveurs à bas risque (p<0.001 vs. non-buveurs), 20% chez ceux à risque moyen à élevé et 29% chez ceux à très haut risque (p=0.005 vs. bas risque). La prévalence ajustée du diabète était de 6.0% chez les non-buveurs, 3.6% chez les buveurs à bas risque (p<0.001 vs. non-buveurs), 3.8% chez ceux à risque moyen à élevé et 6.7% chez ceux à très haut risque (p=0.046 vs. bas risque). Le HOMA-IR moyen ajusté était de 2.47 chez les non-buveurs, 2.14 chez ceux à bas risque (pcO.OOl vs. non-buveurs), 2.27 chez ceux à risque moyen à élevé et 2.53 chez ceux à très haut risque (p=0.04 vs. bas risque). Ces relations ne différaient pas selon les types de boissons.ConclusionsLa prévalence du syndrome métabolique, du diabète et le HOMA-IR baissent pour les faibles consommations d'alcool, mais augmentent à nouveau avec les plus fortes consommations, sans différence entre les types de boissons.