Proteasome inhibitors increase missense mutated dysferlin in patients with muscular dystrophy

No treatment is available for patients affected by the recessively inherited, progressive muscular dystrophies caused by a deficiency in the muscle membrane repair protein dysferlin. A marked reduction in dysferlin in patients harboring missense mutations in at least one of the two pathogenic DYSF alleles encoding dysferlin implies that dysferlin is degraded by the cell's quality control machinery. In vitro evidence suggests that missense mutated dysferlin might be functional if salvaged from degradation by the proteasome. We treated three patients with muscular dystrophy due to a homozygous Arg555Trp mutation in dysferlin with the proteasome inhibitor bortezomib and monitored dysferlin expression in monocytes and in skeletal muscle by repeated percutaneous muscle biopsy. Expression of missense mutated dysferlin in the skeletal muscle and monocytes of the three patients increased markedly, and dysferlin was correctly localized to the sarcolemma of muscle fibers on histological sections. Salvaged missense mutated dysferlin was functional in a membrane resealing assay in patient-derived muscle cells treated with three different proteasome inhibitors. We conclude that interference with the proteasomal system increases expression of missense mutated dysferlin, suggesting that this therapeutic strategy may benefit patients with dysferlinopathies and possibly other genetic diseases.

[Klinik und Diagnose von Hypogonadismus und Andropause]

Diagnosis and therapy of male hypogonadism is still a challenge because of the unspecific clinical signs and symptoms. The clinical presentation of a androgen deficiency is age-related. In the adult men, one can often observe fatigue, decrease in physical capacity, loss of libido and erectile dysfunction. At the physical examination, genitalia have always to be assessed in search of a testes/penis atrophy. Two fasting measurements of total testosterone concentrations by a reliable assay are needed to confirm the diagnosis. By assessing gonadotropines the origin of hypogonadism can be determined (central/secondary or peripheral/primary). Exogenous administration of androgens should be considered in young, sportive, healthy and muscular males. Patients with metabolic syndrome should only be screened for hypogonadism in the presence of suggestive symptoms. Prostate disease, hematocrit higher than 50 %, uncontrolled heart failure and severe obstructive sleep apnea are contraindications of a testosterone replacement therapy. Patients with metabolic-syndrome-associated low testosterone levels should firstly benefit from a lifestyle intervention that can normalize clinical and biochemical hypogonadism. So far, there is no clear evidence for a possible benefit of testosterone therapy in patients with the metabolic syndrome. Similarly, in patients with PADAM (partial androgen deficiency of the aging male) testosterone therapy is not established or recommended.

Randomized Trial to Evaluate Tandosporine in Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration: the GATE Study.

PURPOSE To determine the safety and efficacy of AL-8309B (tandospirone) in the management of patients with geographic atrophy (GA) secondary to age-related macular degeneration (AMD) and obtain standardized data on GA lesion growth progression. DESIGN Prospective, controlled, double-masked, randomized, multicenter phase 3 clinical trial. METHODS Setting: 48 clinical sites. PATIENTS Patients with GA associated with AMD were enrolled. All patients were followed for a minimum of 30 months, and up to 36 months. Intervention Procedures: Patients were randomized (1:1:1) to receive AL-8309B ophthalmic solution 1.0%, 1.75%, or vehicle, administered as a twice-daily topical ocular drop. MAIN OUTCOME MEASURES The primary efficacy endpoint was mean annualized lesion enlargement from baseline as assessed with fundus autofluorescence (FAF) imaging. RESULTS A total of 768 eyes of 768 patients were enrolled and treated with AL-8309B 1.0% (N=250), AL-8309B 1.75% (N=258), or vehicle (N= 260). An increase in mean lesion size was observed in both the AL-8309B and vehicle treatment groups, and growth rates were similar in all treatment groups. Annualized lesion growth rates were 1.73, 1.76 and 1.71 mm(2) for AL-8309B 1.0%, AL-8309B 1.75%, and vehicle, respectively. CONCLUSIONS AL-8309B 1.0% and 1.75% did not affect lesion growth in eyes with GA secondary to AMD. There were no clinically relevant safety issues identified for AL-8309B. The large natural history dataset from this study is a valuable repository for future comparisons.

A Nonsense Variant in COL6A1 in Landseer Dogs with Muscular Dystrophy.

A novel canine muscular dystrophy in Landseer dogs was observed. We had access to five affected dogs from two litters. The clinical signs started at a few weeks of age and the severe progressive muscle weakness led to euthanasia between 5 and 15 months of age. The pedigrees of the affected dogs suggested a monogenic autosomal recessive inheritance of the trait. Linkage and homozygosity mapping indicated two potential genome segments for the causative variant on chromosomes 10 and 31 harboring a total of 4.8 Mb of DNA or 0.2% of the canine genome. Using the illumina sequencing technology we obtained a whole genome sequence from one affected Landseer. Variants were called with respect to the dog reference genome and compared to the genetic variants of 170 control dogs from other breeds. The affected Landseer dog was homozygous for a single private non-synonymous variant in the critical intervals, a nonsense variant in the COL6A1 gene (Chr31:39,303,964G>T; COL6A1:c.289G>T; p.E97*). Genotypes at this variant showed perfect concordance with the muscular dystrophy phenotype in all five cases and more than one thousand control dogs. Variants in the human COL6A1 gene cause Bethlem myopathy or Ullrich congenital muscular dystrophy. We therefore conclude that the identified canine COL6A1 variant is most likely causative for the observed muscular dystrophy in Landseer dogs. Based on the nature of the genetic variant in Landseer dogs and their severe clinical phenotype these dogs represent a model for human Ullrich congenital muscular dystrophy.

The TREAT-NMD DMD Global Database: analysis of more than 7,000 Duchenne muscular dystrophy mutations.

Analyzing the type and frequency of patient-specific mutations that give rise to Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an invaluable tool for diagnostics, basic scientific research, trial planning, and improved clinical care. Locus-specific databases allow for the collection, organization, storage, and analysis of genetic variants of disease. Here, we describe the development and analysis of the TREAT-NMD DMD Global database (http://umd.be/TREAT_DMD/). We analyzed genetic data for 7,149 DMD mutations held within the database. A total of 5,682 large mutations were observed (80% of total mutations), of which 4,894 (86%) were deletions (1 exon or larger) and 784 (14%) were duplications (1 exon or larger). There were 1,445 small mutations (smaller than 1 exon, 20% of all mutations), of which 358 (25%) were small deletions and 132 (9%) small insertions and 199 (14%) affected the splice sites. Point mutations totalled 756 (52% of small mutations) with 726 (50%) nonsense mutations and 30 (2%) missense mutations. Finally, 22 (0.3%) mid-intronic mutations were observed. In addition, mutations were identified within the database that would potentially benefit from novel genetic therapies for DMD including stop codon read-through therapies (10% of total mutations) and exon skipping therapy (80% of deletions and 55% of total mutations).

Natural History of Geographic Atrophy Progression Secondary to Age-Related Macular Degeneration (Geographic Atrophy Progression Study).

PURPOSE The Geographic Atrophy Progression (GAP) study was designed to assess the rate of geographic atrophy (GA) progression and to identify prognostic factors by measuring the enlargement of the atrophic lesions using fundus autofluorescence (FAF) and color fundus photography (CFP). DESIGN Prospective, multicenter, noninterventional natural history study. PARTICIPANTS A total of 603 participants were enrolled in the study; 413 of those had gradable lesion data from FAF or CFP, and 321 had gradable lesion data from both FAF and CFP. METHODS Atrophic lesion areas were measured by FAF and CFP to assess lesion progression over time. Lesion size assessments and best-corrected visual acuity (BCVA) were conducted at screening/baseline (day 0) and at 3 follow-up visits: month 6, month 12, and month 18 (or early exit). MAIN OUTCOME MEASURES The GA lesion progression rate in disease subgroups and mean change from baseline visual acuity. RESULTS Mean (standard error) lesion size changes from baseline, determined by FAF and CFP, respectively, were 0.88 (0.1) and 0.78 (0.1) mm(2) at 6 months, 1.85 (0.1) and 1.57 (0.1) mm(2) at 12 months, and 3.14 (0.4) and 3.17 (0.5) mm(2) at 18 months. The mean change in lesion size from baseline to month 12 was significantly greater in participants who had eyes with multifocal atrophic spots compared with those with unifocal spots (P < 0.001) and those with extrafoveal lesions compared with those with foveal lesions (P = 0.001). The mean (standard deviation) decrease in visual acuity was 6.2 ± 15.6 letters for patients with image data available. Atrophic lesions with a diffuse (mean 0.95 mm(2)) or banded (mean 1.01 mm(2)) FAF pattern grew more rapidly by month 6 compared with those with the "none" (mean, 0.13 mm(2)) and focal (mean, 0.36 mm(2)) FAF patterns. CONCLUSIONS Although differences were observed in mean lesion size measurements using FAF imaging compared with CFP, the measurements were highly correlated with one another. Significant differences were found in lesion progression rates in participants stratified by hyperfluorescence pattern subtype. This large GA natural history study provides a strong foundation for future clinical trials.

Toxina botulínica para la secreción descontrolada de saliva : presentación de un caso

La neurotoxina botulínica es producida por la bacteria anaerobia Clostridium botulinum (NTBo). Bloquea la transmisión neuromuscular por lo cual es utilizada para el tratamiento de enfermedades con hiperactividad muscular, bloqueando la liberación de acetilcolina y así la transmisión sináptica en la unión neuromuscular, lo que lleva al debilitamiento y atrofia de los músculos. Este mecanismo de acción motivó el uso de la toxina botulínica en las enfermedades con elevado tono muscular, como la distonía y la espasticidad, por lo cual también ha revolucionado la opción de tratamiento de los trastornos autónomos de hipersecreción. La sialorrea es un síntoma común en diversas enfermedades neurológicas. Las inyecciones de toxina botulínica, guiadas por ultrasonidos en las glándulas salivales, produce una disminución de la salivación excesiva en niños con deficiencias neurológicas como parálisis cerebral. La utilización de la toxina botulínica tipo A ha sido sugerida como tratamiento de la sialorrea en pacientes con parálisis cerebral (PC). Esta recomendación ha sido hecha por el efecto anticolinérgico de esta sustancia, principalmente por su capacidad para bloquear la liberación de acetilcolina a nivel de las membranas pre-sinápticas Aunque la respuesta al tratamrento es distinta en cada niño, en general se ha observado que cuanto más a menudo se utiliza la toxlna botulínica y más alta es la dosis utilizada, los resultados son mejores. Los expertos consideran conveniente el procedimiento porque muchos de estos pacientes están utilizando la toxina botulínica para sus problemas musculares y las distrntas condiciones pueden ser tratadas al mismo tiempo Se reporta la descripción de la aplicación de toxina botulínica en una paciente niña que concurre al Instituto de Rehabilitación Infantil TELETON de la ciudad de Valparaíso, Chile, con un trastorno motor severo y con salivación incontrolada persistente que provoca enfermedades respiratorias a repetición

Efectos fisiológicos sobre la aptitud muscular y aeróbica de un programa de ejercicio en gimnasio

El objetivo del presente trabajo es estudiar los efectos que produce un programa de ejercicio de fuerza resistencia, sobre el VO2MAX., en una población que concurre a un gimnasio de la ciudad de La Plata. La intervención se inicia realizando evaluaciones que permitieran estimar el VO2 máx y el 1MR de algunos ejercicios para valorar de fuerza. Esta investigación es de carácter exploratorio y descriptivo, teniendo en cuenta cumple con las características de una muestra no probabilística, por su forma de selección y su población de estudio. Dentro de las variables estudiadas se cuenta con, una variable dependiente que es el consumo de Oxigeno máximo (VO2 máx), que es la central del estudio, y el plan de entrenamiento que la variable independiente, estas dos variables son de carácter cuantitativo. El desarrollo de esta investigación demuestra que la intervención realizada durante estos dos meses, modifico la variable central analizada, (el VO2máx.), lo cual se comprueba al comparar los resultados del proceso con la primera evaluación, dichos valores fueron mejorados en distintos porcentajes. la intervención se realiza solo en el área de fuerza, y se recomienda a la muestra que continúe con su vida como lo venía haciendo para influir lo menos posible en los resultados

Efectos de un programa de flexibilidad en el desarrollo de la fuerza muscular en jugadoras de fútbol femenil

Se analizó el impacto de un programa de entrenamiento de flexibilidad sobre el desarrollo de la fuerza muscular en 16 jugadores de futbol con edad de 19.032.7 años. Se entrenó durante 30 días y 5 veces por semanas, donde el grupo "A" realizó entrenamiento de flexibilidad, mientras que "B" el entrenamiento regular. Se midió la flexibilidad, 1RM, salto vertical, peso, talla, circunferencia de pantorrilla y muslo. Los resultados muestran valores para A y B respectivamente, donde el IGF fue de 91.01 18.3 y 111.93 23.5; 78.22 29, y 79.03 29.1. La circunferencia femoral, 48.04 3.6 cms y 49.54 3.4 cms.; 47.56 4.9 y 47.89 5.2. Circunferencia de pantorrilla, 33.83 2.7 cm y 35.21 2.4 cm; 33.83 2 y 33.73 2.8. Fuerza 48.13 7.8 Kg. y 53.38 8.2 Kg.; 52.63 8.6 Kg. y 53.39 9.1 Kg. Potencia anaeróbica, 34.13 2.9 cm. y 36.63 1.7 cm; 38.25 4.7 y 37.06 3.4. Como conclusión se tiene que el uso la flexibilidad impacta de forma positiva en el IGF y por tanto en el desarrollo favorable muscular de jugadoras de fútbol.

Efectos fisiológicos sobre la aptitud muscular y aeróbica de un programa de ejercicio en gimnasio

El objetivo del presente trabajo es estudiar los efectos que produce un programa de ejercicio de fuerza resistencia, sobre el VO2MAX., en una población que concurre a un gimnasio de la ciudad de La Plata. La intervención se inicia realizando evaluaciones que permitieran estimar el VO2 máx y el 1MR de algunos ejercicios para valorar de fuerza. Esta investigación es de carácter exploratorio y descriptivo, teniendo en cuenta cumple con las características de una muestra no probabilística, por su forma de selección y su población de estudio. Dentro de las variables estudiadas se cuenta con, una variable dependiente que es el consumo de Oxigeno máximo (VO2 máx), que es la central del estudio, y el plan de entrenamiento que la variable independiente, estas dos variables son de carácter cuantitativo. El desarrollo de esta investigación demuestra que la intervención realizada durante estos dos meses, modifico la variable central analizada, (el VO2máx.), lo cual se comprueba al comparar los resultados del proceso con la primera evaluación, dichos valores fueron mejorados en distintos porcentajes. la intervención se realiza solo en el área de fuerza, y se recomienda a la muestra que continúe con su vida como lo venía haciendo para influir lo menos posible en los resultados

Efectos de un programa de flexibilidad en el desarrollo de la fuerza muscular en jugadoras de fútbol femenil

Se analizó el impacto de un programa de entrenamiento de flexibilidad sobre el desarrollo de la fuerza muscular en 16 jugadores de futbol con edad de 19.032.7 años. Se entrenó durante 30 días y 5 veces por semanas, donde el grupo "A" realizó entrenamiento de flexibilidad, mientras que "B" el entrenamiento regular. Se midió la flexibilidad, 1RM, salto vertical, peso, talla, circunferencia de pantorrilla y muslo. Los resultados muestran valores para A y B respectivamente, donde el IGF fue de 91.01 18.3 y 111.93 23.5; 78.22 29, y 79.03 29.1. La circunferencia femoral, 48.04 3.6 cms y 49.54 3.4 cms.; 47.56 4.9 y 47.89 5.2. Circunferencia de pantorrilla, 33.83 2.7 cm y 35.21 2.4 cm; 33.83 2 y 33.73 2.8. Fuerza 48.13 7.8 Kg. y 53.38 8.2 Kg.; 52.63 8.6 Kg. y 53.39 9.1 Kg. Potencia anaeróbica, 34.13 2.9 cm. y 36.63 1.7 cm; 38.25 4.7 y 37.06 3.4. Como conclusión se tiene que el uso la flexibilidad impacta de forma positiva en el IGF y por tanto en el desarrollo favorable muscular de jugadoras de fútbol.