"Car ils ne savent pas ce qu'ils font" : au coeur du pardon et de sa dynamique spirituelle

Cette thèse est une recherche pluridisciplinaire sur le concept du pardon interpersonnel. Elle cherche à circonscrire la portée et la dynamique du pardon, entre autres en répondant à la question Pourquoi pardonner ? Jusqu’à récemment on trouvait peu d’écrits sur le pardon. Mais les deux dernières décennies ont vu un foisonnement de travaux de recherche sur le sujet de la part de psychologues éveillés à ses bienfaits thérapeutiques. Parallèlement, des philosophes et des théologiens se sont aussi intéressés à la question et ont commencé à publier leurs réflexions. Deux hypothèses marquent le parcours de notre recherche. La première porte sur la signification de la deuxième partie de l’énoncé biblique en Luc 23, 34 « Père, pardonne-leur car ils ne savent pas ce qu’ils font ». Elle avance que le « motif de l’ignorance » que cette parole affirme a une portée universelle et soutient que l’offenseur est en état d’ignorance inconsciente lorsqu’il fait le mal. Le pardon des offenses serait donc le pardon de cette ignorance inconsciente. La seconde hypothèse conjecture que le pardon interpersonnel s’inscrit dans une dynamique spirituelle même s’il a quitté ses amarres religieuses. Nous avançons que la relation pardon-spiritualité est significative et que sa compréhension peut aider à mieux saisir l’essence d’un pardon devenu séculier et à en permettre l’éclosion. Pour établir la valeur de cette hypothèse, nous devons étudier la dynamique d’une démarche de pardon de même qu’à déterminer le statut actuel de la spiritualité. La thèse se divise en trois parties. La première partie expose la pensée d’auteurs significatifs dans chacune des principales disciplines concernées par le pardon : philosophie, théologie, psychologie et spiritualité. Il y est question d’offense pardonnable ou impardonnable, de pardon conditionnel ou inconditionnel, de corrélats du pardon comme l’oubli, la colère, la culpabilité, le repentir et des résultats d’études empiriques psychothérapeutiques sur le pardon. Cette première partie se termine par une réflexion sur la spiritualité de façon à voir dans quelle mesure le pardon devient une dynamique spirituelle. La deuxième partie est consacrée à l’examen de l’hypothèse concernant le sens et la portée du « car ils ne savent pas ce qu’ils font ». Dans un premier temps on fait appel à l’expertise exégétique pour situer l’authenticité et la portée de ce passage. Nous explorons ensuite la pensée philosophique à travers l’histoire pour comprendre le véritable sens du libre-arbitre et son impact sur la conception de la faute. La remise en cause philosophique du libre-arbitre nous ramènera à la thèse socratique selon laquelle « Nul n’est méchant volontairement ». La théorie mimétique de René Girard vient démontrer que les persécuteurs sont fondamentalement inconscients de ce qu’ils font et la théologienne Lytta Basset identifie le fantasme de la connaissance du bien et du mal comme accroissant cette ignorance qui s’ignore. La troisième partie de la thèse intègre les réflexions et découvertes des deux premières parties, et les situent dans un parcours qui va de l’impardonnable à la guérison, tout en les conceptualisant avec une matrice de verticalité et d’horizontalité qui schématise leurs interactions. Nous découvrons que si « car ils ne savent pas ce qu’ils font » fournit la réponse logique à la question Pourquoi pardonner ?, il existe aussi une deuxième voie qui conduit au pardon, l’amour. L’amour est la clé du pardon basé sur le message évangélique, alors que l’empathie est celle de l’approche psychothérapeutique. Enfin, la comparaison entre le « pardon psychothérapeutique » et le « pardon évangélique » nous fait conclure qu’il y a deux modes d’accès majeurs au pardon : la raison et l’amour.

Pour une esthétique du cinéma transludique : figures du jeu vidéo et de l'animation dans le cinéma d'effets visuels du tournant du XXIe siècle

Cette thèse propose une analyse croisée du cinéma et du jeu vidéo sous un angle interdisciplinaire afin de montrer la réappropriation et le remédiatisation des structures narratives et formelles du jeu vidéo dans le cinéma d’effets visuels du tournant du XXIe siècle. Plus spécifiquement, la thèse porte sur l’analyse de trois figures majeures du jeu vidéo et de l’animation dans la trilogie Matrix (Larry et Andy Wachowski, 1999-2003), dans Avalon (Mamoru Oshii, 2001) et dans Kung-Fu Hustle (Stephen Chow, 2004). La première section de la thèse consiste en une mise en place théorique par la présentation de certains paramètres esthétiques du cinéma d’effets visuels et du jeu vidéo. Quelques réflexions préliminaires sur l’esthétique du cinéma d’effets visuels sont d’abord esquissées avant de présenter les principales relations transmédiales entre le cinéma et le jeu vidéo. Ensuite, c’est le cinéma transludique qui est défini alors que le terme découle de la synergie singulière entre le cinéma et le jeu vidéo. Puisque le cinéma transludique concerne spécifiquement la récupération de l’esthétique du jeu vidéo dans le cinéma contemporain, les prémisses d’une esthétique du jeu vidéo sont alors établies. Dans la deuxième section, ce sont les figures et sous-figures au cœur de cette réflexion qui sont développées, pour ensuite les appliquer aux films du corpus. La première figure à l’étude est celle de l’exploration, alors que l’analyse de la signification de cette figure dans la conception de jeu vidéo et dans les récits cinématographiques de science-fiction montre l’importance de la navigation comme expérience spatio-temporelle dans les univers virtuels. Ensuite, c’est l’utilisation récurrente de la figure vidéoludique du niveau (level) dans le cinéma hybride contemporain qui est soulignée, figure qui structure autant le récit que la forme représentationnelle des films transludiques. Enfin, la figure de la métamorphose, indissociable du cinéma d’animation, est étudiée afin de souligner l’importance de cette figure dans la création numérique et d’expliquer la transformation de l’image qui affecte le cinéma transludique, image qualifiée d’image-frontière.

Découverte et application de nouveaux motifs d'association propres à l'hexaphénylbenzène et à ses dérivés

Les propriétés des matériaux moléculaires proviennent à la fois de la structure des composantes individuelles et de la façon dont elles s’associent. Ce dernier aspect reste difficile à contrôler, malgré de grandes avancées en science des matériaux. Pour mieux comprendre la relation structure-propriétés, nous avons entrepris une étude systématique de l'hexaphénylbenzène et de ses dérivés, qui offrent une charpente symétrique et rigide. En premier lieu, nous avons attaché six groupements diaminotriazinyles sur l’hexaphénylbenzène afin de produire des réseaux tridimensionnels hautement poreux maintenus par des ponts hydrogène. En modifiant systématiquement le coeur moléculaire, nous avons excisé près du tiers de la molécule-mère, générant des réseaux supramoléculaires dont la porosité s’est élevée graduellement jusqu’à 75%, équivalant ainsi le record pour ce type de matériaux. Ensuite, nous avons étudié le comportement de l’hexakis(4-nitrophényl)benzène. Dans les structures cristallines obtenues, des interactions non-covalentes entre groupements nitro démontrent leur potentiel en chimie supramoléculaire. Le coeur moléculaire ne joue qu’un rôle secondaire dans l’empilement des molécules : seules quelques interactions C-H•••π impliquant le cycle aromatique central de l’hexaphénylbenzène sont évidentes. Cette dernière observation nous a poussés à étudier le comportement à l’état cristallin de l’hexaphénylbenzène et ses dérivés. En scrutant attentivement neuf structures cristallines de ces composés, nous avons décerné la présence récurrente d’interactions C-H•••π impliquant le cycle aromatique central. Cette association caractéristique a été exploitée pour créer des réseaux supramoléculaires maintenus par des interactions C-H•••π sélectives entre un groupement éthynyle et le cycle aromatique central de l’hexaphénylbenzène. Finalement, nous avons joint le côté sombre de l’ingénierie cristalline en utilisant nos connaissances dans le but d’empêcher la formation d’interactions directionnelles. En protégeant le cycle aromatique central de l’hexaphénylbenzène à l’aide de groupements alkyles, les interactions C-H•••π ont été pratiquement éliminées. Ces résultats offrent la possibilité de créer de nouveaux matériaux amorphes. Dans ces études, focalisées sur le système hexaphénylbenzène, nous avons mis en relief des phénomènes qui sont obscurcis dans d'autres familles de molécules. De plus, ce système a grandement facilité l’utilisation d’une approche méthodique pour explorer la relation structure-propriétés. Nos travaux nous ont amenés à des conclusions de valeur universelle en science des matériaux moléculaires.

La eficacidad de los cursos de ELE : la percepción de los usuarios de L1/L2

Cette recherche vise à étudier l'efficacité des cours d'espagnol comme langue étrangère, à partir de la perception des étudiants d’espagnol comme langue d’origine. Pour atteindre les résultats et les conclusions obtenus, cette étude qualitative compte sur la participation des répondants hispaniques qui ont appris l'espagnol à la maison, à l'école primaire, au secondaire, au cégep et/ou au collège. Les participants ont répondu à un questionnaire qui leur a permis d'exprimer leur perception à l'égard des cours d’espagnol comme langue étrangère qu'ils ont pris au cours de leur étude primaire, secondaire ou supérieure. Les résultats de cette recherche indiquent que les élèves hispaniques ne sont pas intégrés dans les classes ELE, ce qui motive les participants à poursuivre l’étude de la langue espagnole. Comme expliqué par Gardner (1985) dans sa théorie du modèle socio-éducationnel, l’acquisition des langages intervient dans un contexte culturel spécifique et elle est influencée par la croyance populaire et les différences individuelles. Ces dernières sont intégrées dans le concept du motif d'intégration, qui est composé du sens de l'intégration, de l'attitude envers la situation d'apprentissage et de la motivation. Les réponses données par les participants dans cette étude peuvent être utiles à la conception et au développement de cours et de méthodes d’apprentissage de l’espagnol pour les hispanophones d’origine. En tenant compte de leurs points de vue, les étudiantes auraient un sens plus élevé de l’intégration, ce qui influence directement leur motivation et par le fait même leur processus d’apprentissage.

L’un contre l’autre : la dialectique de l’auteur et de la lectrice chez Serge Doubrovsky

Depuis qu’en 1977, en quatrième de couverture de Fils, Serge Doubrovsky employa le mot « autofiction » pour décrire son roman, les études doubrovskiennes ont eu tendance à se focaliser sur les questions génériques que sous-tendait ce néologisme. Ainsi on a écarté un autre aspect, tout aussi important, de l’œuvre de l’auteur : celui du lien avec le lecteur qui, en plus d’être mis en scène dans chacune des autofictions doubrovskiennes, est associé dès Fils au rapport complexe, inextricable et conflictuel entre les sexes. « J’écris mâle, me lis femelle », dit le narrateur-écrivain ‘Serge Doubrovsky’ – lui qui vivra sous nos yeux une série d’histoires passionnelles avec des compagnes qui sont également ses lectrices. Repris d’épisode en épisode, le rapport entre le héros doubrovskien et sa compagne du moment rappelle les hypothèses de Doubrovsky dans Corneille ou la dialectique du héros (1963), inspirées de la dialectique hégélienne du Maître et de l’Esclave. Cette thèse s’attache donc à analyser la relation dialectique auteur-lectrice telle que mise en scène et approfondie dans l’ensemble de l’édifice autofictionnel. Après présentation et étude des mécanismes dont se sert l’auteur pour construire son Lecteur Modèle (Première partie), les trois autres sections principales de la thèse sont consacrées à l’analyse de Fils et Un amour de soi (1977 et 1982 ; Deuxième partie) ; du Livre brisé et de l’Après-vivre (1989 et 1994 ; Troisième partie) ; et enfin de Laissé pour conte (1999 ; Quatrième partie). Il s’agira enfin de montrer la portée non seulement littéraire, mais également sociale (la réflexion s’élargit à chaque épisode pour aborder les questions de la réception contemporaine de l’œuvre littéraire) et historique (le motif Maître-Esclave s’inscrit dans l’Histoire de l’Europe du XXe siècle, plus précisément la Seconde Guerre mondiale et la Shoah) du thème dialectique doubrovskien.

Conception de miARN artificiels basée sur la caractérisation de la boucle de régulation miR-20/E2F

La biologie moléculaire et, plus spécifiquement, la régulation de l’expression génique ont été révolutionnées par la découverte des microARN (miARN). Ces petits ARN d’une vingtaine de nucléotides sont impliqués dans la majorité des processus cellulaires et leur expression est dérégulée dans plusieurs maladies, comme le cancer. Un miARN reconnaît ses cibles principalement par son noyau, ce qui lui permet de réguler simultanément la traduction de centaines d’ARN messagers. Nos travaux ont montré l’existence d’une boucle de rétro-activation négative, entre deux miARN du polycistron miR-17-92 et trois facteurs de transcription de la famille E2F. E2F1, 2 et 3 induisent la transcription de miR-20 et miR-17 qui par la suite inhibent leur traduction. Nos résultats suggèrent l’implication de cette boucle dans la résistance à l’apoptose induite par E2F1 dans les cellules du cancer de la prostate, ce qui expliquerait en partie le potentiel oncogénique du polycistron miR-17-92. L’étude de ce motif de régulation nous a donc permis de réaliser le potentiel incroyable qu’ont les miARN à inhiber la traduction de plusieurs gènes. Basé sur les règles de reconnaissance des miARN, nous avons développé et validé MultiTar. Cet outil bioinformatique permet de trouver la séquence d’un miARN artificiel ayant le potentiel d’inhiber la traduction de gènes d’intérêts choisis par l’utilisateur. Afin de valider MultiTar, nous avons généré des multitargets pouvant inhiber l’expression des trois E2F, ce qui nous a permis de comparer leur efficacité à celle de miR-20. Nos miARN artificiels ont la capacité d’inhiber la traduction des E2F et de neutraliser leur fonction redondante de la progression du cycle cellulaire de façon similaire ou supérieur à miR-20. La fonctionnalité de notre programme, ouvre la voie à une stratégie flexible pouvant cibler le caractère multigénique de différents processus cellulaires ou maladies complexes, tel que le cancer. L’utilisation de miARN artificiels pourrait donc représenter une alternative intéressante aux stratégies déjà existantes, qui sont limitées à inhiber des cibles uniques. En plus d’élucider un réseau de régulation complexe impliquant les miARN, nous avons pu tirer profit de leur potentiel d’inhibition par la conception de miARN artificiels.

Caractérisation de la MAP kinase atypique Erk4 : activation et fonction physiologique

Les MAP kinases sont des enzymes essentielles impliquées dans 7 voies de signalisation distinctes qui permettent à la cellule de répondre de manière adéquate aux stimuli extra-cellulaires. Chez les mammifères, les MAP kinases les mieux caractérisées sont Erk1/2, Jnk, p38 et Erk5. Ces enzymes jouent un rôle important dans l’embryogenèse, la prolifération et la différenciation cellulaire ainsi que dans la réponse au stress. Erk4 est un membre atypique de la famille MAP kinase. D’une part, la boucle d’activation de Erk4 possède un motif SEG au lieu du motif TXY, très conservé chez les MAP kinases. D’autre part, Erk4 possède une extension en C-terminal du domaine kinase qui n’est pas présente chez les MAP kinases classiques. Jusqu’à présent aucune fonction n’a été attribuée à Erk4. De plus, la voie de signalisation ainsi que le mode de régulation conduisant à l’activation de Erk4 ne sont pas connus. Le seul substrat de Erk4 identifié jusqu’à maintenant est la MAPKAP kinase MK5. L’impact fonctionnel de cette interaction n’est également pas connu. Afin d’en apprendre davantage sur la MAP kinase atypique Erk4, nous avons étudié le mécanisme d’activation de cette kinase ainsi que sa fonction physiologique par une approche de délétion génique chez la souris. En ce qui concerne l’activation de Erk4, nous avons montré que la boucle d’activation de Erk4 (S186EG) est constitutivement phosphorylée in vivo et que cette phosphorylation n’est pas modulée par les stimuli classiques des MAP kinases dont le sérum et le sorbitol. Cependant, nous avons observé que la phosphorylation de la S186 augmente en présence de MK5 et que cette augmentation est indépendante de l’activité kinase de l’une ou l’autre de ces kinases. De plus, nous avons établi que la phosphorylation de la boucle d’activation de Erk4 est requise pour l’interaction stable entre Erk4 et MK5 ainsi que pour l’activation, et la relocalisation cytoplasmique de MK5. Ainsi, notre étude a permis de révéler que Erk4 est régulée de manière différente des MAP kinases classiques et que la phosphorylation de la boucle d’activation de Erk4 joue un rôle essentiel dans la régulation de l’activité de MK5. Parallèlement, nos résultats mettent en évidence l’existence d’une “Erk4 kinase”, dont le recrutement et/ou l’activation semble être facilité par MK5. Afin identifier la fonction physiologique de Erk4, nous avons généré des souris Erk4-déficientes. L’inactivation génique de Erk4 est viable et les souris ne présentent aucune anomalie apparente. Dans le but d’expliquer l’absence de phénotype, nous avons regardé si l’expression de Erk3, le paralogue de Erk4, pouvait compenser la perte de Erk4. Notre analyse a révélé que l’expression de Erk3 dans les souris Erk4-/- n’augmente pas au cours du développement embryonnaire ou dans les tissus adultes afin de compenser pour la perte de Erk4. Par la suite, nous avons adressé la question de redondance entre Erk4 et Erk3. Dans notre laboratoire, les souris Erk3-déficientes ont également été générées et le phénotype de ces souris a récemment été analysé. Cette étude a révélé que l’inactivation génique de Erk3 entraîne un retard de croissance intra-utérin, un défaut de maturation pulmonaire et la mort néo-natale des souriceaux. Nous avons donc regardé la contribution de Erk4 dans ces phénotypes. L’analyse des souris Erk4-/- a révélé que l’inactivation de Erk4 n’entraîne pas de retard de croissance ou de maturation du poumon. De plus, nous avons montré que l’inactivation additionnelle de Erk4 dans les souris Erk3-/- n’accentue pas le phénotype des souris Erk3-déficientes. Ainsi, notre étude a révélé que contrairement à Erk3, Erk4 n’est pas essentielle au développement murin dans des conditions physiologiques. Parallèlement, nous avons montré que Erk4 et Erk3 possèdent des fonctions non-redondantes in vivo.

Synthèse de motifs biarylés : fonctionnalisation directe catalysée par des métaux de transition d’espèces aromatiques non activées

Dans ce mémoire sont décrites deux méthodologies impliquant la synthèse de biaryles via l’arylation directe d’espèces aromatiques non activées, catalysée par différents éléments de transition. La première partie présente les résultats obtenus dans le cadre du développement d’une méthode simple d’arylation directe du benzène catalysée au palladium. Cette méthodologie a l’avantage de procéder sans l’ajout de ligand phosphine généralement utilisé dans les systèmes catalytiques avec le palladium et par conséquent cette réaction peut évoluer à l’air libre sans nul besoin d’une atmosphère inerte. Il est proposé que le mécanisme de formation de ces motifs biarylés pourrait passer par la mise en place d’un palladium d’espèce cationique. Ces composés pourraient éventuellement s’avérer intéressants dans la synthèse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphényle de ce type. La deuxième partie est consacrée à une méthodologie très attrayante utilisée pour la synthèse des biphényles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs à base de rhodium, palladium et ruthénium ont démontré leur grande efficacité dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette méthodologie consiste en la première méthode efficace d’utilisation d’un catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures d’aryles et iodures d’hétéroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des coûts moindres et des impacts environnementaux bénins. Les conditions réactionnelles sont douces, la réaction peut tolérer la présence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernière peut même se produire à température ambiante. La transformation s’effectue généralement avec de très bons rendements et des études mécanistiques ont démontré que le processus réactionnel était radicalaire.

Du littéraire sans littérature : la logique de la parole dans l’œuvre de Pierre Perrault

Ce mémoire prend comme point de départ le paradoxe central qui marque l’écriture de Pierre Perrault : le fait qu’en dehors de son travail cinématographique, il écrit des textes littéraires alors qu’il refuse à la fois le statut d’écrivain et la catégorie même de « littérature ». L’analyse du discours des poèmes du recueil Gélivures et des essais du recueil De la parole aux actes permet de montrer que Perrault arrive, grâce à tout un imaginaire de la parole, à écrire en se dégageant symboliquement de la littérature, dont il critique la volonté de conquête. Ce mémoire fait appel à une critique où la réflexion sur la langue joue un grand rôle, à la croisée de l’histoire et du social. Le premier chapitre traite de ce que signifie la parole chez Perrault et de ce qu’elle implique. Sont abordés en particulier le champ sémantique qui entoure ce motif omniprésent dans son œuvre ainsi que les rapprochements métaphoriques entre parole, mémoire et identités. Le deuxième chapitre porte sur les manifestations plus directes de la parole, soit le don que fait Perrault de la parole à travers son œuvre. Sont étudiés l’intertextualité, la mise en page et le travail de la citation. La volonté de prise de parole de Perrault lui-même est étudiée au dernier chapitre. Son écriture est alors envisagée comme un combat pour la défense d’une parole qui est d’ailleurs étroitement liée à sa quête identitaire, laquelle inspire un style foncièrement polémique et la recherche d’une énonciation qu’on pourrait qualifier de performative.

« Autour de la musique narrative » ; « Les musiques de concert, de ballet et de film»

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

Couplage du récepteur à sept domaines transmembranaires GABA-B1 aux voies intracellulaires de signalisation en absence de GABA-B2

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC et est impliqué dans le développement du cerveau, la plasticité synaptique et la pathogénèse de maladies telles que l’épilepsie, les troubles de l’anxiété et la douleur chronique. Le modèle actuel de fonctionnement du récepteur GABA-B implique l’hétérodimérisation GABA-B1/B2, laquelle est requise au ciblage à la surface membranaire et au couplage des effecteurs. Il y est cependant des régions du cerveau, des types cellulaires et des périodes du développement cérébral où la sous-unité GABA-B1 est exprimée en plus grande quantité que GABA-B2, ce qui suggère qu’elle puisse être fonctionnelle seule ou en association avec des partenaires inconnus, à la surface cellulaire ou sur la membrane réticulaire. Dans le cadre de cette thèse, nous montrons la capacité des récepteurs GABA-B1 endogènes à activer la voie MAPK-ERK1/2 dans la lignée dérivée de la glie DI-TNC1, qui n’exprime pas GABA-B2. Les mécanismes qui sous-tendent ce couplage demeurent mal définis mais dépendent de Gi/o et PKC. L’immunohistochimie de récepteurs endogènes montre par ailleurs que des anticorps GABA-B1 dirigés contre la partie N-terminale reconnaissent des protéines localisées au RE tandis des anticorps C-terminaux (CT) marquent une protéine intranucléaire. Ces données suggèrent que le domaine CT de GABA-B1 pourrait être relâché par protéolyse. L’intensité des fragments potentiels est affectée par le traitement agoniste tant en immunohistochimie qu’en immunobuvardage de type western. Nous avons ensuite examiné la régulation du clivage par le protéasome en traitant les cellules avec l’inhibiteur epoxomicine pendant 12 h. Cela a résulté en l’augmentation du marquage intranucléaire de GABA-B1-CT et d’un interacteur connu, le facteur de transcription pro-survie ATF-4. Dans des cellules surexprimant GABA-B1-CT, l’induction et la translocation nucléaire d’ATF-4, qui suit le traitement epoxomicine, a complètement été abolie. Cette observation est associée à une forte diminution du décompte cellulaire. Étant donné que les trois derniers résidus de GABA-B1-CT (LYK) codent un ligand pseudo-PDZ et que les protéines à domaines PDZ sont impliquées dans la régulation du ciblage nucléaire et de la stabilité de protéines, en complément de leur rôle d’échaffaud à la surface cellulaire, nous avons muté les trois derniers résidus de GABA-B1-CT en alanines. Cette mutation a complètement annulé les effets de GABA-B1-CT sur l’induction d’ATF-4 et le décompte cellulaire. Cette deuxième série d’expériences suggère l’existence possible de fragments GABA-B1 intranucléaires régulés par le traitement agoniste et le protéasome dans les cellules DI-TNC1. Cette régulation d’ATF-4 dépend des résidus LYK de GABA-B1-CT, qui modulent la stabilité de GABA-B1-CT et favorisent peut-être la formation d’un complexe multiprotéique incluant GABA-B1-CT, ATF-4, de même qu’une protéine d’échaffaudage inconnue. En somme, nous démontrons que les sous-unités GABA-B1 localisées au RE, lorsque non-hétérodimérisées avec GABA-B2, demeurent capables de moduler les voies de signalisation de la prolifération, la différentiation et de la survie cellulaire, via le couplage de protéines G et possiblement la protéolyse régulée. Les mécanismes de signalisation proposés pourraient servir de nouvelle plate-forme dans la compréhension des actions retardées résultant de l’activation des récepteurs 7-TMs.

Réactions d’ouverture d’aziridines Troc-protégées

Ce mémoire a comme sujet principal les réactions d’ouvertures d’aziridines et leur application synthétique. Notre groupe de recherche a récemment mis au point une méthode d’aziridination énantiosélective catalysée au cuivre à partir de N-tosyloxycarbamates qui permet d’obtenir une grande variété d’arylaziridines protégées avec un groupement carbamate. Or, même si le motif aziridine se retrouve dans certains produits naturels, l’intérêt de sa synthèse provient en partie de l’accès facile à différents composés contenant une fonction amine protégée qui peuvent être obtenus suite à l’ouverture d’aziridines par différents nucléophiles. L’ouverture nucléophile des aziridines fut largement explorée pour une variété de nucléophiles et d’aziridines. Toutefois, puisque les arylaziridines protégées par un groupement carbamate n’étaient auparavant pas disponibles, leur régio- et stéréosélectivité est encore méconnue. Nous présentons ici dans un premier temps, les résultats obtenus lors de l’ouverture de la p-nitrophénylaziridine protégée par un groupement Troc avec différents nucléophiles. Puis, suite à l’obtention de bonnes diastéréosélectivités lors de la synthèse d’aziridines avec le dérivé chiral PhTrocNHOTs, des réactions d’ouvertures ont été tentées avec la p-nitrophénylaziridine protégée avec un groupement PhTroc. Les conditions optimisées d’ouverture impliquent l’acide de Lewis BF3∙OEt2 (10 mol%) à 23 °C avec une variété de nucléophiles. Ces conditions ont été appliquées à l’ouverture d’une gamme d’aziridines protégées par le groupement PhTroc dont les résultats sont décrits dans cet ouvrage. Finalement, le dernier chapitre de ce mémoire rapporte l’utilisation de ces conditions dans la synthèse du (R)-Nifenalol, un agent beta-bloquant qui a démontré une activité en tant qu’antiangineux et antiarythmique.

Polyoxométallates hybrides : vers des systèmes covalents photoactifs dans le visible

Réalisé en cotutelle, sous la direction du Pr. Bernold Hasenknopf, à l'Institut Parisien de Chimie Moléculaire, Université Pierre et Marie Curie (Paris VI, France) et dans le cadre de l'Ecole Doctorale "Physique et Chimie des Matériaux" - Spécialité Chimie Inorganique (ED397).

Believing in belief : the modernist quest for spiritual meaning (Croyer en croyance : la quête moderniste pour le sens spirituel)

Cette thèse défend l’idée que plusieurs auteurs modernistes ont utilisé des concepts centraux à la croyance religieuse traditionnelle afin de préconiser le changement social. Au lieu de soutenir l'hypothèse de la sécularisation, qui prétend que les modernistes ont rejeté la religion en faveur d'une laïcité non contestée, j'argumente en faveur de ce que j'appelle « la spiritualité moderniste, » qui décrie une continuité intégrale des concepts spirituels dans l'agitation de la période moderniste qui a déstabilisée les institutions qui avait auparavant jeté les bases de la société Occidentale. En me basant sur les écrit de Sigmund Freud, William James et Émile Durkheim concernant les fins poursuivis par la religion, je développe cinq concepts centraux de la croyance religieuse que les modernistes ont cherché à resignifier, à savoir la rédemption, la communauté, la sacralité, le spectre, et la liturgie, et, dans chaque cas, j'ai montré comment ces catégories ont été réinterprétées pour traiter des questions considérées comme essentielles au début du vingtième siècle, à savoir ce que l’on identifie aujourd’hui comme le féminisme, l'écologie, la biopolitique, les crises, et le rôle du poète. Le chapitre I se concentre sur la rédemption par le féminin telle qu’on la trouve dans le recueil de vers de H.D. portant sur la Seconde Guerre mondiale, Trilogy (1944-1946), qui projette un certain espoir grâce à un mélange synchrétique de Christianisme, de mythes anciens, d’astrologie, et de psychologie. Mon deuxième chapitre discute de The Grapes of Wrath (1939) de John Steinbeck, qui élargit le rôle de la communauté en avançant une écologie universelle qui concevoit tous les gens comme étant intimement liés entre eux et avec le monde. Le chapitre III traite de la notion du sacré dans The Light in August (1932) de Willam Faulkner et Nightwood (1936) de Djuna Barnes, qui préconisent une foi privatisée qui accentue l'illégitimité des concepts de sacralité et de pollution en élevant des individus qui sont marginalisés biopolitiquement. Le chapitre IV cherche à comprendre le retour des morts, et je soutiens que le topos a été utilisé par les modernistes comme un symbole de crises sociales; le chapitre enquête d'abord sur “The Jolly Corner” (1908) de Henry James, que j'ai lu comme la séquence rêvée d'un homme faisant face à son propre spectre, Ulysses (1922) de James Joyce, où Stephen Dedalus est hanté de façon répétée par le spectre de sa mère, et Mrs. Dalloway (1925) de Virginia Woolf, qui se concentre sur le motif caché de la Fête des Morts. Ma cinquième section traite de la liturgie, la langue poétique utilisée pour les rites religieux, dans la première poésie de Wallace Stevens, qui conçoit le rôle du poète comme une vocation de l'imagination.

Contrôle de l'expression de la protéine PHEX et rôle de PHEX et FGF23 dans la minéralisation par les cellules MC3T3

PHEX est une protéine importante dans le processus de minéralisation osseuse. Des mutations ou la délétion d’une partie de ce gène causent l’hypophosphatémie liée au chromosome X (XLH). Cette maladie est caractérisée par une hypophosphatémie, accompagnée de défauts de minéralisation, de rachitisme et de lésions ostéomalaciques. Avec l’hypophosphatémie, les taux circulants de vitamine D devraient être augmentés, ce qui n’est pas le cas d’où une régulation anormale de la production de vitamine D a lieu. Cependant, malgré le fait que cette protéine soit une peptidase, aucun substrat physiologique n’a encore été répertorié pour PHEX. PHEX est une protéine membranaire de type II de la famille M13 des métalloendopeptidases à zinc possédant un court domaine N-terminal cytosolique, un segment transmembrannaire d’environ 20 acides aminés et une large portion C-terminale extracellulaire où se trouve le site actif de l’enzyme. PHEX est exprimée de façon majoritaire dans les os et dans les dents et elle apparaît à l’initiation de la minéralisation. Les patients souffrant de XLH et la souris Hyp, qui est un modèle animal de la maladie humaine, montrent des quantités importantes de la protéine FGF23. De plus, FGF23 est impliqué dans une autre maladie reliée au métabolisme du phosphate, l’hypophosphatémie rachitique autosomale dominante (ADHR) où des mutations de FGF23 causent sensiblement les mêmes symptômes que XLH. FGF23 est produit principalement par les ostéoblastes et les ostéocytes. FGF23 cause une hypophosphatémie par la diminution de l’expression du cotransporteur NaPi de type II, responsable de la réabsorption du phosphate rénal. L’hypothèse proposée dans la littérature serait que PHEX activerait ou inactiverait des peptides importants pour la minéralisation osseuse. Plus spécifiquement, l’activation ou l’inactivation de ces peptides aurait pour rôle de réguler les quantités de FGF23. Selon l’hypothèse mentionnée précédemment, la régulation de PHEX pourrait donc avoir un effet sur la minéralisation. Une quantité croissante de données sur la régulation de PHEX sont maintenant disponibles. Par exemple, la vitamine D diminue l’expression de PHEX tandis que les glucocorticoïdes et l’hormone de croissance augmentent son expression. Dans une première étude, nous avons voulu déterminer si un peptide relié à la minéralisation osseuse, le PTHrP1-34, pouvait réguler l’expression de PHEX. Nous avons déterminé que le PTHrP1-34 peut réguler de façon négative l’expression de PHEX dans les cellules UMR-106, une lignée cellulaire ostéoblastique. Cette régulation passe par la voie de l’AMPc/protéine kinase A. De plus, cette diminution d’expression est également observée au jour 7 dans des cultures primaires d’ostéoblastes de rat en minéralisation. Par la suite, nous avons étudié un mutant de PHEX, le mutant E4Q retrouvé chez un patient souffrant de XLH, où la mutation se retrouve dans le domaine cytosolique de PHEX. Cette mutation n’interfère pas avec le site catalytique de l’enzyme puisque ce mutant de PHEX peut tout aussi bien cliver un substrat synthétique que la protéine sauvage. Il a été déterminé que cette mutation annule un motif di-acide. Nous avons démontré que ce motif di-acide est responsable de la liaison de PHEX à COPII, responsable de la formation de vésicules de sécrétion. De plus, il semblerait que ce motif soit important, probablement par son interaction avec COPII, à l’incorporation de PHEX dans des vésicules de calcification, lesdites vésicules étant importantes dans le processus de minéralisation. Finalement, des essais de compétitions ont démontré que la minéralisation pouvait être perturbée lorsque l’on surexprimait la queue cytosolique sauvage de PHEX, contrairement à la queue mutée. Ceci suggère possiblement que l’interaction avec COPII menant à l’incorporation de PHEX dans les vésicules de calcification ou d’autres protéines comprenant de tels motifs pourrait être importante pour la minéralisation. Finalement, la dernière étude porte sur la protéine FGF23. Nous avons démontré, par la surexpression de FGF23 dans la lignée MC3T3 d’ostéoblastes de souris, que cette surexpression a un effet sur la sénescence de ces cellules. En effet, des essais de sénescence ont montré l’augmentation de celle-ci lorsque FGF23 est surexprimé. Par contre, la prolifération n’est pas altérée. De plus, il semblerait que la différenciation soit plus rapide, tel qu’observé par une minéralisation survenant plus tôt, mais n’étant pas plus importante. Bref, la surexpression de FGF23 semblerait faire en sorte que les ostéoblastes se différencient plus rapidement et passent donc à un état de sénescence prématuré comparativement aux cellules sauvages. Ceci est en accord avec la littérature où KLOTHO, un cofacteur de FGF23 permettant sa liaison avec une plus grande affinité sur son récepteur, lorsqu’inactivé démontre un phénotype similaire au vieillissement incluant un phénotype de sénescence.