Le rôle de la signalisation Wnt dans le phénotype anormal des ostéoblastes ostéoarthrosiques

L’ostéoarthrose (OA) est une pathologie de forte incidence affectant les articulations. Elle est caractérisée principalement par une dégradation du cartilage articulaire, un déséquilibre au niveau du remodelage osseux et une sclérose de l’os sous-chondral. L’étiologie de cette pathologie reste encore méconnue, cependant il semble de plus en plus que tous les tissus composant l’articulation soient affectés dans cette pathologie. L’importance du rôle de l’os dans le développement de l’OA est incontestable et représente donc une cible thérapeuthique intéressante. Des études effectuées par tomodensitométrie ont démontré une structure et une organisation anormales du tissu osseux des patients OA. Parallèlement, les cultures primaires d’ostéoblastes (Ob) humains OA issus de l’os sous-chondral démontrent un phénotype altéré et une faible minéralisation in vitro. La signalisation Wnt, essentielle dans l’embryogenèse, a montré avoir un rôle clé dans la régulation de l’ostéogenèse en régulant notamment la différenciation terminale des Ob. Le facteur de croissance transformant-β1 (TGF-β1), un facteur agissant notamment sur la prolifération et sur le début de la différenciation des Ob, est surexprimé par les Ob OA et pourrait moduler cette signalisation. Aussi, deux populations de patients OA peuvent être différenciées in vitro par la production de prostaglandines E2 (PGE2) par leurs Ob et les PGE2, dans une étude sur le cancer colorectal, ont montré moduler la signalisation Wnt. Notre hypothèse de travail est que l’activation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine est diminuée dans les Ob OA. Cette diminution est responsable de la sous-minéralisation et de l’altération du phénotype des Ob humains OA. Par ailleurs, DKK2, dont l’expression est contrôlée par TGF-β1, est responsable de la diminution de l’activité Wnt/β-caténine et les PGE2 peuvent en partie corriger cette situation. L’objectif général de cette étude est d’une part, de démontrer le rôle de TGF-β1, DKK2 et de PGE2 sur l’altération de la signalisation Wnt/β-caténine et d’autre part, de démontrer le lien entre TGF-β1 et DKK2 et l’effet de ces derniers sur le phénotype des Ob. Dans cette étude on a montré que la signalisation canonique Wnt est altérée dans les Ob OA et que cela était responsable de l’altération du phénotype des Ob OA. On a montré, parmi les acteurs de la signalisation Wnt, que l’expression de l’antagoniste Dickkopf-1 (DKK1) était relativement similaire entre les Ob OA et normaux contrairement à celle de l’antagoniste DKK2 qui était augmentée et à celle de l’agoniste Wnt7B qui était diminuée dans les Ob OA. On a également montré que les PGE2 pouvaient potentialiser l’activité de la signalisation Wnt dans les Ob OA. L’inhibition de DKK2 a permis d’augmenter l’activité de la signalisation Wnt et de corriger le phénotype anormal ainsi que d’augmenter la minéralisation des Ob OA. L’inhibition de TGF-β1, un facteur aussi surexprimé dans les Ob OA, a également permis la correction du phénotype et l’augmentation de la minéralisation dans les Ob OA. L’inhibition de TGF-β1 a aussi menée à l’inhibition de DKK2. Le contraire ne fût pas observé démontrant ainsi la régulation de DKK2 par TGF-β1. En conclusion, la signalisation canonique Wnt est diminuée dans les Ob OA et cela est dû au niveau élevé de DKK2 dans ces Ob. TGF-β1 régule positivement DKK2 et donc la surexpression de TGF-β1 entraîne celle de DKK2 ce qui a pour conséquences d’altérer le phénotype des Ob. Les PGE2 ont aussi montré pouvoir potentialiser l’activité de la signalisation Wnt et auraient donc un rôle positif. Ensemble, ces données suggèrent que ces altérations au niveau des Ob OA pourraient être responsables de la structure osseuse anormale observée chez les patients OA.

Factors that impact the sustainability of wait time management strategies for total joint replacement surgeries in canadian provinces

Pour répondre aux exigences du gouvernement fédéral quant aux temps d’attente pour les chirurgies de remplacement du genou et de la hanche, les établissements canadiens ont adopté des stratégies de gestion des listes d’attentes avec des niveaux de succès variables. Notre question de recherche visait à comprendre Quels facteurs ont permis de maintenir dans le temps un temps d’attente répondant aux exigences du gouvernement fédéral pendant au moins 6-12 mois? Nous avons développé un modèle possédant quatre facteurs, inspiré du modèle de Parsons (1977), afin d’analyser les facteurs comprenant la gouvernance, la culture, les ressources, et les outils. Trois études de cas ont été menées. En somme, le 1er cas a été capable d’obtenir les exigences pendant six mois mais incapable de les maintenir, le 2e cas a été capable de maintenir les exigences > 18 mois et le 3e cas a été incapable d’atteindre les objectifs. Des documents furent recueillis et des entrevues furent réalisées auprès des personnes impliquées dans la stratégie. Les résultats indiquent que l’hôpital qui a été en mesure de maintenir le temps d’attente possède certaines caractéristiques: réalisation exclusive de chirurgie de remplacement de la hanche et du genou, présence d’un personnel motivé, non distrait par d’autres préoccupations et un esprit d’équipe fort. Les deux autres cas ont eu à faire face à une culture médicale moins homogène et moins axés sur l’atteinte des cibles; des ressources dispersées et une politique intra-établissement imprécise. Le modèle d’hôpital factory est intéressant dans le cadre d’une chirurgie surspécialisée. Toutefois, les patients sont sélectionnés pour des chirurgies simples et dont le risque de complication est faible. Il ne peut donc pas être retenu comme le modèle durable par excellence.

Rôle de la voie PGD2/L-PGDS dans la physiopathologie de l’arthrose

L’arthrose (OA) est la maladie articulaire la plus répandue dans le monde faisant l’objet de nombreux travaux de recherche en raison de son lourd impact socioéconomique. Plusieurs travaux dans ce domaine ont pour objectif de déterminer les mécanismes moléculaires impliqués dans sa physiopathologie. Plusieurs travaux ont appuyés l’implication de la prostaglandine (E2) PGE2 dans sa physiopathologie, contrairement à la prostaglandine (D2) (PGD2) dont le rôle reste à déterminer. C’est pourquoi, nous nous sommes penchés dans cette thèse à l’étude de cette dernière molécule. Dans la première partie de nos travaux, nous avons montré que la PGD2 diminue au niveau du cartilage articulaire et au niveau niveau des explants de cartilage humains, la production des métalloprotéases-1(MMP-1) et MMP-13 induites par (Interleukine-1β) l’IL-1β. Cette diminution de la production protéique est accompagnée d’une diminution de l’expression au niveau de l’ARNm, et d’une diminution de l’activité du promoteur de MMP-1 et MMP-13. Cet effet est exercé via le récepteur D prostanoïde (DP1), bien que le Chemoattractant receptor expressed on Th2 cells (CRTH2) soit également exprimé chez les chondrocytes humains, mais ne semble pas être impliqué dans l’effet observé. Cette action inhibitrice se fait via la voie DP1/AMPc/protéine kinase A (AMPc/PKA). Dans la suite de nos travaux, nous avons montré pour la première fois l’expression des prostaglandines D-synthases responsables de la biosynthèse de la PGD2 au niveau des chondrocytes humains par immunohistochimie, avec des niveaux d’expression de l’ARNm plus élevés de la L-PGDS au niveau du cartilage OA comparativement au cartilage normal. L’IL-1β pourrait être responsable de cette augmentation via l’activation de la voie JNK et p38 MAPK, ainsi que par la voie NF-κB. L’ensemble de ces données indiquent que la modulation des niveaux de la PGD2 au niveau de l’articulation pourrait être pourvue d’un important potentiel thérapeutique. La L-PGDS pour sa part semble avoir un rôle important dans la physiopathologie de l’OA.

Potential use of a recombinant replication-defective adenovirus vector carrying the C-terminal portion of the P97 adhesin protein as a vaccine against Mycoplasma hyopneumoniae in swine.

Mycoplasma hyopneumoniae causes severe economic losses to the swine industry worldwide and the prevention of its related disease, enzootic porcine pneumonia, remains a challenge. The P97 adhesin protein of M. hyopneumoniae should be a good candidate for the development of a subunit vaccine because antibodies produced against P97 could prevent the adhesion of the pathogen to the respiratory epithelial cells in vitro. In the present study, a P97 recombinant replication-defective adenovirus (rAdP97c) subunit vaccine efficiency was evaluated in pigs. The rAdP97c vaccine was found to induce both strong P97 specific humoral and cellular immune responses. The rAdP97c vaccinated pigs developed a lower amount of macroscopic lung lesions (18.5 ± 9.6%) compared to the unvaccinated and challenged animals (45.8 ± 11.5%). rAdP97c vaccine reduced significantly the severity of inflammatory response and the amount of M. hyopneumoniae in the respiratory tract. Furthermore, the average daily weight gain was slightly improved in the rAdP97c vaccinated pigs (0.672 ± 0.068 kg/day) compared to the unvaccinated and challenged animals (0.568 ± 0.104 kg/day). A bacterin-based commercial vaccine (Suvaxyn® MH-one) was more efficient to induce a protective immune response than rAdP97c even if it did not evoke a P97 specific immune response. These results suggest that immunodominant antigens other than P97 adhesin are also important in the induction of a protective immune response and should be taken into account in the future development of M. hyopneumoniae subunit vaccines.

An efficient scheme for the evaluation of coding performance of high speed links incorporating joint error behaviour based on Monte Carlo Method

While channel coding is a standard method of improving a system’s energy efficiency in digital communications, its practice does not extend to high-speed links. Increasing demands in network speeds are placing a large burden on the energy efficiency of high-speed links and render the benefit of channel coding for these systems a timely subject. The low error rates of interest and the presence of residual intersymbol interference (ISI) caused by hardware constraints impede the analysis and simulation of coded high-speed links. Focusing on the residual ISI and combined noise as the dominant error mechanisms, this paper analyses error correlation through concepts of error region, channel signature, and correlation distance. This framework provides a deeper insight into joint error behaviours in high-speed links, extends the range of statistical simulation for coded high-speed links, and provides a case against the use of biased Monte Carlo methods in this setting

Design and Development of a Remotely Operated Underwater Multi-Robot Manipulator Controller

For the scientific and commercial utilization of Ocean resources, the role of intelligent underwater robotic systems are of great importance. Scientific activities like Marine Bio-technology, Hydrographic mapping, and commercial applications like Marine mining, Ocean energy, fishing, aquaculture, cable laying and pipe lining are a few utilization of ocean resources. As most of the deep undersea exploration are beyond the reachability of divers and also as the use of operator controlled and teleoperated Remotely Operated Vehicles (ROVs) and Diver Transport Vehicles (DTVs) turn out to be highly inefficient, it is essential to have a fully automated system capable providing stable control and communication links for the unstructured undersea environment.

Some Aspects of Domain Specific Conceptual Modeling for Simulation of Logistic Terminal Operations

When simulation modeling is used for performance improvement studies of complex systems such as transport terminals, domain specific conceptual modeling constructs could be used by modelers to create structured models. A two stage procedure which includes identification of the problem characteristics/cluster - ‘knowledge acquisition’ and identification of standard models for the problem cluster – ‘model abstraction’ was found to be effective in creating structured models when applied to certain logistic terminal systems. In this paper we discuss some methods and examples related the knowledge acquisition and model abstraction stages for the development of three different types of model categories of terminal systems

Generic Finite Element Model for Mechanically Consistent Scaling of Composite Beam-to-column Joint with Welded Connection

To study the behaviour of beam-to-column composite connection more sophisticated finite element models is required, since component model has some severe limitations. In this research a generic finite element model for composite beam-to-column joint with welded connections is developed using current state of the art local modelling. Applying mechanically consistent scaling method, it can provide the constitutive relationship for a plane rectangular macro element with beam-type boundaries. Then, this defined macro element, which preserves local behaviour and allows for the transfer of five independent states between local and global models, can be implemented in high-accuracy frame analysis with the possibility of limit state checks. In order that macro element for scaling method can be used in practical manner, a generic geometry program as a new idea proposed in this study is also developed for this finite element model. With generic programming a set of global geometric variables can be input to generate a specific instance of the connection without much effort. The proposed finite element model generated by this generic programming is validated against testing results from University of Kaiserslautern. Finally, two illustrative examples for applying this macro element approach are presented. In the first example how to obtain the constitutive relationships of macro element is demonstrated. With certain assumptions for typical composite frame the constitutive relationships can be represented by bilinear laws for the macro bending and shear states that are then coupled by a two-dimensional surface law with yield and failure surfaces. In second example a scaling concept that combines sophisticated local models with a frame analysis using a macro element approach is presented as a practical application of this numerical model.

Designing a Robust Pitch Angle Controller for a 2‐Motor‐Pitch‐System in a Large Wind Turbine

Für große Windenergieanlagen werden neue Pitchregler wie Einzelblattregler oder Turmdämpfungsregler entwickelt. Während diese neuen Pitchregler die Elemente der Windenergieanlagen entlasten, wird das Pitchantriebssystem stärker belastet. Die Pitchantriebe müssen weitaus häufiger bei höherer Amplitude arbeiten. Um die neuen Pitchregler nutzen zu können, muss zunächst das Problem der Materialermüdung der Pitchantriebssysteme gelöst werden. Das Getriebespiel in Getrieben und zwischen Ritzeln und dem Zahnkranz erhöht die Materialermüdung in den Pitchantriebssystemen. In dieser Studie werden als Lösung zwei Pitchantriebe pro Blatt vorgeschlagen. Die beiden Pitchantriebe erzeugen eine Spannung auf dem Pitchantriebssystem und kompensieren das Getriebespiel. Drehmomentspitzen, die eine Materialermüdung verursachen, treten bei diesem System mit zwei Pitchmotoren nicht mehr auf. Ein Reglerausgang wird via Drehmomentverteiler auf die beiden Pitchantriebe übertragen. Es werden mehrere Methoden verglichen und der leistungsfähigste Drehmomentverteiler ausgewählt. Während die Pitchantriebe in Bewegung sind, ändert sich die Spannung auf den Getrieben. Die neuen Pitchregler verstellen den Pitchwinkel in einer sinusförmigen Welle. Der Profilgenerator, der derzeit als Pitchwinkelregler verwendet wird, kann eine Phasenverzögerung im sinusförmigen Pitchwinkel verursachen. Zusätzlich erzeugen große Windenergieanlagen eine hohe Last, die sich störend auf die Pitchbewegung auswirkt. Änderungen der viskosen Reibung und Nichtlinearität der Gleitreibung bzw. Coulombsche Reibung des Pitchregelsystems erschweren zudem die Entwicklung eines Pitchwinkelreglers. Es werden zwei robuste Regler (H∞ und μ–synthesis ) vorgestellt und mit zwei herkömmlichen Reglern (PD und Kaskadenregler) verglichen. Zur Erprobung des Pitchantriebssystems und des Pitchwinkelreglers wird eine Prüfanordnung verwendet. Da der Kranz nicht mit einem Positionssensor ausgestattet ist, wird ein Überwachungselement entwickelt, das die Kranzposition meldet. Neben den beiden Pitchantrieben sind zwei Lastmotoren mit dem Kranz verbunden. Über die beiden Lastmotoren wird das Drehmoment um die Pitchachse einer Windenergieanlage simuliert. Das Drehmoment um die Pitchachse setzt sich zusammen aus Schwerkraft, aerodynamischer Kraft, zentrifugaler Belastung, Reibung aufgrund des Kippmoments und der Beschleunigung bzw. Verzögerung des Rotorblatts. Das Blatt wird als Zweimassenschwinger modelliert. Große Windenergieanlagen und neue Pitchregler für die Anlagen erfordern ein neues Pitchantriebssystem. Als Hardware-Lösung bieten sich zwei Pitchantriebe an mit einem robusten Regler als Software.

The PHD: A Planar, Harmonic Drive Robot for Joint Torque Control

This thesis details the development of a model of a seven degree of freedom manipulator for position control. Then, it goes on to discuss the design and construction of a the PHD, a robot built to serve two purposes: first, to perform research on joint torque control schemes, and second, to determine the important dynamic characteristics of the Harmonic Drive. The PHD, is a planar, three degree of freedom arm with torque sensors integral to each joint. Preliminary testing has shown that a simple linear spring model of the Harmonic Drive's flexibility is suitable in many situations.

Site Controller: A System for Computer-Aided Civil Engineering and Construction

A revolution\0\0\0 in earthmoving, a $100 billion industry, can be achieved with three components: the GPS location system, sensors and computers in bulldozers, and SITE CONTROLLER, a central computer system that maintains design data and directs operations. The first two components are widely available; I built SITE CONTROLLER to complete the triangle and describe it here. SITE CONTROLLER assists civil engineers in the design, estimation, and construction of earthworks, including hazardous waste site remediation. The core of SITE CONTROLLER is a site modelling system that represents existing and prospective terrain shapes, roads, hydrology, etc. Around this core are analysis, simulation, and vehicle control tools. Integrating these modules into one program enables civil engineers and contractors to use a single interface and database throughout the life of a project.

Virtual Model Control of a Biped Walking Robot

The transformation from high level task specification to low level motion control is a fundamental issue in sensorimotor control in animals and robots. This thesis develops a control scheme called virtual model control which addresses this issue. Virtual model control is a motion control language which uses simulations of imagined mechanical components to create forces, which are applied through joint torques, thereby creating the illusion that the components are connected to the robot. Due to the intuitive nature of this technique, designing a virtual model controller requires the same skills as designing the mechanism itself. A high level control system can be cascaded with the low level virtual model controller to modulate the parameters of the virtual mechanisms. Discrete commands from the high level controller would then result in fluid motion. An extension of Gardner's Partitioned Actuator Set Control method is developed. This method allows for the specification of constraints on the generalized forces which each serial path of a parallel mechanism can apply. Virtual model control has been applied to a bipedal walking robot. A simple algorithm utilizing a simple set of virtual components has successfully compelled the robot to walk eight consecutive steps.

Virtual Model Control of a Hexapod Walking Robot

Since robots are typically designed with an individual actuator at each joint, the control of these systems is often difficult and non-intuitive. This thesis explains a more intuitive control scheme called Virtual Model Control. This thesis also demonstrates the simplicity and ease of this control method by using it to control a simulated walking hexapod. Virtual Model Control uses imagined mechanical components to create virtual forces, which are applied through the joint torques of real actuators. This method produces a straightforward means of controlling joint torques to produce a desired robot behavior. Due to the intuitive nature of this control scheme, the design of a virtual model controller is similar to the design of a controller with basic mechanical components. The ease of this control scheme facilitates the use of a high level control system which can be used above the low level virtual model controllers to modulate the parameters of the imaginary mechanical components. In order to apply Virtual Model Control to parallel mechanisms, a solution to the force distribution problem is required. This thesis uses an extension of Gardner`s Partitioned Force Control method which allows for the specification of constrained degrees of freedom. This virtual model control technique was applied to a simulated hexapod robot. Although the hexapod is a highly non-linear, parallel mechanism, the virtual models allowed text-book control solutions to be used while the robot was walking. Using a simple linear control law, the robot walked while simultaneously balancing a pendulum and tracking an object.

Geometric Structure of the Adaptive Controller of the Human Arm

The objects with which the hand interacts with may significantly change the dynamics of the arm. How does the brain adapt control of arm movements to this new dynamic? We show that adaptation is via composition of a model of the task's dynamics. By exploring generalization capabilities of this adaptation we infer some of the properties of the computational elements with which the brain formed this model: the elements have broad receptive fields and encode the learned dynamics as a map structured in an intrinsic coordinate system closely related to the geometry of the skeletomusculature. The low--level nature of these elements suggests that they may represent asset of primitives with which a movement is represented in the CNS.

Trajectory and Force Control of a Direct Drive Arm

Using the MIT Serial Link Direct Drive Arm as the main experimental device, various issues in trajectory and force control of manipulators were studied in this thesis. Since accurate modeling is important for any controller, issues of estimating the dynamic model of a manipulator and its load were addressed first. Practical and effective algorithms were developed fro the Newton-Euler equations to estimate the inertial parameters of manipulator rigid-body loads and links. Load estimation was implemented both on PUMA 600 robot and on the MIT Serial Link Direct Drive Arm. With the link estimation algorithm, the inertial parameters of the direct drive arm were obtained. For both load and link estimation results, the estimated parameters are good models of the actual system for control purposes since torques and forces can be predicted accurately from these estimated parameters. The estimated model of the direct drive arm was them used to evaluate trajectory following performance by feedforward and computed torque control algorithms. The experimental evaluations showed that the dynamic compensation can greatly improve trajectory following accuracy. Various stability issues of force control were studied next. It was determined that there are two types of instability in force control. Dynamic instability, present in all of the previous force control algorithms discussed in this thesis, is caused by the interaction of a manipulator with a stiff environment. Kinematics instability is present only in the hybrid control algorithm of Raibert and Craig, and is caused by the interaction of the inertia matrix with the Jacobian inverse coordinate transformation in the feedback path. Several methods were suggested and demonstrated experimentally to solve these stability problems. The result of the stability analyses were then incorporated in implementing a stable force/position controller on the direct drive arm by the modified resolved acceleration method using both joint torque and wrist force sensor feedbacks.